CZ2015253A3 - Nové formy Ixazomib citrátu - Google Patents
Nové formy Ixazomib citrátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015253A3 CZ2015253A3 CZ2015-253A CZ2015253A CZ2015253A3 CZ 2015253 A3 CZ2015253 A3 CZ 2015253A3 CZ 2015253 A CZ2015253 A CZ 2015253A CZ 2015253 A3 CZ2015253 A3 CZ 2015253A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ixazomib citrate
- common
- solvate
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
Předložené řešení se týká polymorfních forem krystalického C.sub.2.n.- C.sub.4.n.alkoholového solvátu Ixazomib citrátu isomerní formy 1 vzorce I a způsobu jejich přípravy. Zejména se týká krystalové struktury dvou nových forem ethanolového a isopropanolového solvátu Ixazomib citrátu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových polymorfních forem Ixazomib citrátu vzorce I, chemického názvu (R)-2,2-(2-(1 -(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)-
5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4,4-diyl)dioctová kyselina:
I (forma 1) jako i amorfní formy Ixazomib citrátu a způsob přípravy těchto nových forem.
Dosavadní stav techniky
Ixazomib je novým členem skupiny proteozomálních inhibitorů se strukturou patřící do skupiny peptidických boronových kyselin. Známým a již komerčně dostupným členem této skupiny je bortezomib vzorce A.
Bortezomib je používán pro léčbu mnohočetných myelomů.
S Ixazomib citrátem se počítá pro léčbu stejné choroby, avšak díky stabilizaci boronové kyseliny ve formě smíšeného ester-anhydridu s kyselinou citrónovou látku bude možno podávat i v orální formě.
Boronové kyseliny je někdy obtížné připravit v čisté formě. Boronové kyseliny tvoří v podmínkách příznivých pro dehydrataci cyklické anhydridy a jsou často citlivé na světlo. Proto se boronové kyseliny s výhodou stabilizují komplexačním činidlem např. anebo β-hydroxy kyselinou (W02009/154737) případně přípravou prekurzorů s azandiylbisalkoholy (WO 2012/177835, WO 2011/087822A1), což zvýší jejich stabilitu a umožní připravit lékovou formu vhodnou k orálnímu podání.
Mezi tyto stabilizované sloučeniny, patří také Ixazomib citrát, jehož nové formy a postup jejich přípravy jsou předmětem tohoto vynálezu.
Ixazomib citrát i způsob jeho přípravy byl prvně popsán v patentové přihlášce WO
2009/154737.
Postup přípravy citrátu formy 1 nebo 2 vzorce I nebo II z boroxinu vzorce III je popsán v patentové přihlášce WO 2009/154737 a je znázorněn ve Schématu 1.
Schéma 1
AcOEt, 74 °C, nekontrolované chlazení
Ηοοσ
COOH s/^COOH
OH
l (forma 1)
AcOEt, pomalé kontrolované chlazení
II (forma 2)
Boroxin vzorce III, případně jeho volná boronová kyselina je reagována s kyselinou citrónovou v rozpouštědle za zvýšené teploty, po ochlazení se vykrystalizovaný produkt isoluje filtrací.
Když se po reakci boroxinu vzorce III s kyselinou citrónovou v ethylacetátu při teplotě 74 °C provede nekontrolované chlazení reakční směsi může tak dojít ke vzniku 5-ti členné isomerní formy 1 (bod tání 198,8 °C), zatímco kontrolované chlazení reakční směsi na laboratorní teplotu případně na teplotu 40 °C vede ke vzniku více stabilní isomerní formy formy 2 (bod tání 219,9 °C). Formu 2 je možné připravit také reakcí vzorce III s kyselinou citrónovou a krystalizací z různých rozpouštědel (tetrahydrofuran, acetonitrile, methyl /so-butyl keton, 2-methyltetrahydrofuran, aceton) a následným přidáním ethyl esteru kyseliny octové jako antisolventu.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu jsou nové polymorfní formy - krystalický C2- C4 alkoholový solvát Ixazomib citrátu isomerní formy 1 vzorce I:
•COOH
COOH a způsobu jejich přípravy.
Příprava nových forem Ixazomib citrátu představuje velice důležitou část farmaceutického vývoje, protože více farmaceuticky akceptovatelných solí a forem samozřejmě výrazně zvyšuje šanci na získání stabilní, farmaceuticky akceptovatelné substance, vyhovující formulačním nárokům.
Jedinečné použití Ixazomib citrátu jako prvního proteozomálního inhibitoru, který je možné podávat i orální formou klade vysoké nároky na stabilitu dané formy. Z tohoto důvodu je nutné mít k dispozici co nejvíce stabilních forem dané farmaceutické substance - v tomto případě Ixazomib citrátu.
Překvapivě bylo zjištěno, že relativně nestabilní isomerní forma 1 Ixazomib citrátu vytváří v přítomnosti alkoholů stabilizované alkoholové solváty.
Krystalová struktura dvou nových forem Ixazomib citrátu vzorce I; ethanolového a isopropanolového solvátu byla studována také na monokrystalu a jejich struktura potvrzena za pomoci rentgenové krystalografie.
Oba solváty (ethanol, isopropanol) vykrystalizovaly v monoklinní soustavě s dvěma molekulami ixazomib citrátu a dvěma molekulami rozpouštědla v asymetrické části buňky (obrázky 3 a 4, tabulky 3 a 4). Ve struktuře ixazomib citrátu isopropanolového solvátu byly obě molekuly rozpouštědla v asymetrické části buňky disorderované s okupancemi 0,666 : 0,334 a 0,696 : 0,304.
Krystalové struktury obou solvátů jsou si velmi podobné, ať co se týče mřížkových parametrů (tabulky 3 a 4), nebo molekulárního packování (obrázek 5). Z toho pak vyplývá i podobnost práškových difrakčních záznamů (obrázky 5, 1 a 2).
Nové krystalické formy Ixazomib citrátu vzorce I připravené podle tohoto vynálezu jsou označené jako ethanolový solvát a isopropanolový solvát.
Ethanolový solvát Ixazomib citrátu vzorce la
vykazuje následující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,0; 12,1; 14,4; 18,2; 22,4 a 24,4 ± 0,2 2-theta.
Isopropanolový solvát Ixazomib citrátu vzorce Ib
vykazuje následující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,2; 10,0; 14,5; 17,1 a 21,0 ± 0,2° 2-theta. RTG záznamy práškové difrakce obou forem jsou uvedeny na obrázku 1 a 2.
Z rentgenové difrakce na monokrystalu (zobrazeny na obrázku 3, 3A a 4, 4A) je také zřejmé uspořádání citrátu, které odpovídá isomerní formě 1, tedy sborem tvoří 5 -ti členný cyklus.
Zajímavostí je velmi silná interakce mezi borem a karbonylem amidické skupiny chráněného glycinu jež může byt znázorněna za pomoci rezonančních struktur vzorce IV a vzorce V ve schématu 2.
Schéma 2
(IV) (V)
V obou vyřešených strukturách pozorujeme pevný stav vystihovaný spíše resonančním stavem V (obrázky 3A a 4A). Vazba amidické skupiny na bor se dá považovat za koordinačně kovalentní. Ve vyřešených krystalových strukturách byl rozdíl oproti ostatním dvěma (kovalentním) B-0 vazbám pozorován na rozdílné délce vazby. Průměrná délka kovalentních B-0 vazeb byla ve strukturách solvátu Ixazomib citrátu I Ί 47 A a koordinační vazby 1,56 A. To velmi dobře odpovídá i podobným krystalovým strukturám nalezeným v Cambridge Structural Database, kde byly odpovídající hodnoty 1,44 A, respektive 1,61 A.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je amorfní forma Ixazomib citrátu, který se vyznačuje RTG záznamem uvedeným na obrázku 6 a teplotou skelného přechodu Tg=104,1 °C dle DSC uvedeného na obrázku 7.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také způsoby výroby uvedených forem Ixazomib citrátu.
Příprava alkoholových solvátů Ixazomib citrátu vzorce I zahrnuje rozpuštění Ixazomib citrátu v alkoholu a následnou krystalizací z roztoku látky v alkoholu.
Jako vhodný alkohol se použije ethanol případně isopropanol.
Krystalizace se provádí za teploty 20 až 85 °C.
S výhodou se krystalizace provádí při teplotě 20 až 25 °C.
Ve výhodném provedení se ke krystalizací použije antisolvent.
Ve výhodném provedení se jako antisolvent použije n-hexan nebo ethylacetát.
Připravené alkoholové solváty jsou charakterizovány odlišným práškovým difraktográmem od doposud známých forem 1 a 2 uvedených v přihlášce WO 2009/154737 a formy 3.
Ethanolový solvát Ixazomib citrátu vzorce la, připravený zmiňovaným postupem, vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKcc 6,0; 12,1; 14,4; 18,2; 22,4 a 24,4 ± 0,2° 2-theta a další reflexe, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1:
No.
Pos. [°2Th.] | d [A] . | Rel. Int. [%] |
6,04 | 14,632 | 100,0 |
6,44 | 13,719 | 9,8 |
9,86 | 8,968 | 1,7 |
10,78 | 8,202 | 2,6 |
12,12 | 7,294 | 12,2 |
14,37 | 6,157 | 8,8 |
14,66 | 6,039 | 7,5 |
15,96 | 5,550 | 1,7 |
16,93 | 5,234 | 1,4 |
17,22 X | 5,146 | 1,6 |
18,24 | 4,861 | 9,5 |
19,12 | 4,639 | 1,4 |
19,90 | 4,459 | 2,4 |
20,30 | 4,372 | 1,7 |
20,82 | 4,264 | 3,4 |
22,36 | 3,973 | 8,5 |
24,41 | 3,644 | 8,2 |
24,99 | 3,561 | 6,4 |
25,89 | 3,439 | 2,4 |
27,69 | 3,219 | 1,3 |
32,43 | 2,758 | 2,6 |
36,71 | 2,446 | 1,6 |
Isopropanolový solvát Ixazomib citrátu vzorce Ib, připravený zmiňovaným postupem, vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKcc 6,2; 10,0; 14,5; 17,1 a 21,0 ± 0,2° 2-theta a další reflexe, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2:
No.
Pos. [°2Th.] | d [A] . | Rel. Int. [%] |
6,17 | 14,315 | 100,0 |
6,61 | 13,371 | 21,3 |
8,08 | 10,940 | 6,3 |
10,03 | 8,813 | 14,9 |
10,51 | 8,412 | 6,7 |
10,91 | 8,102 | 13,2 |
12,12 | 7,295 | 15,7 |
14,52 | 6,096 | 26,2 |
14,80 | 5,982 | 14,8 |
16,10 | 5,500 | 11,3 |
17,11 | 5,180 | 21,8 |
17,37 | 5,101 | 8,0 |
18,39 | 4,821 | 9,7 |
19,21 | 4,617 | 16,0 |
20,05 | 4,426 | 25,1 |
20,49 | 4,331 | 6,5 |
20,96 | 4,234 | 27,9 |
22,50 | 3,949 | 22,9 |
23,01 | 3,862 | 6,5 |
24,57 | 3,620 | 8,1 |
24,83 | 3,584 | 11,8 |
25,11 | 3,543 | 12,0 |
26,02 | 3,422 | 4,8 |
27,76 | 3,211 | 4,8 |
29,20 | 3,056 | 2,5 |
32,45 | 2,757 | 5,4 |
34,55 | 2,594 | 4,3 |
36,88 | 2,435 | 3,0 |
Základní krystalografická data ke struktuře Ixazomib citrátu I etanolový solvát
Systém | Monoklinický |
Grupa symetrie | P2i |
a (A) | 10,9639(5)____ |
b(A) | 8,4943(4) |
c(A) | 28,5848(13) |
a(°) | 90 |
β(°) | 90,499(4) |
Y(°) | 90 |
Objem (A3) | 2662,02 |
Z | 4 |
D vyp. (g/ml) | 1,405 |
Počet reflexí | 8052 |
Počet reflexí s 1 > 2 σ (1) | 6964 |
R (1 > 2 σ (I))_________ | 0,0703 |
Tabulka 4
Základní krystalografická data ke struktuře Ixazomib citrátu I isopropylalkoholový solvát
Systém | Monoklinický |
Grupa symetrie | P2i |
a (A) | 10,9292(10) |
b(A) | 8,5476(10) |
c (A) | 29,3322(10) |
a(°) | 90 |
β(°) | 92,518(10) |
Y(°) | 90 |
Objem (A3) | 2737,52 __ |
Z | 4 |
D vyp. (g/ml) | 1,400 |
Počet reflexí | 9104 |
Počet reflexí s I > 2 σ (I) | 8758 |
R (I > 2 σ (I)) | 0,0310 |
Dalším předmětem tohoto vynálezu je amorfní forma Ixazomib citrátu která byla připravena lyofilizací vymraženého roztoku Ixazomib citrátu ve vhodném rozpouštědle.
Vhodným rozpouštědlem je alkohol.
Ve výhodném provedení se jako alkohol k přípravě amorfní formy Ixazomib citrátu vzorce I použije terc-butanol.
RTG záznam amorfní formy Ixazomib citrátu vzorce I je uveden na obrázku 6 a DSC je uvedený na obrázku 7.
Seznam obrázků na výkresech
Obr. 1 — RTG záznam práškové difrakce Ixazomib citrátu vzorce I etanolového solvátu Obr. 2 - RTG záznam práškové difrakce Ixazomib citrátu isopropanolového solvátu Obr. 3 - Rentgenová difrakce na monokrystalu Ixazomib citrátu I etanolový solvát; asymetrická část buňky se zobrazenými termálními kmity
Obr. 3 A - Rentgenová difrakce na monokrystalu Ixazomib citrátu I etanolový solvát; pro přehlednost zobrazena pouze polovina asymetrické části buňky se zobrazenými termálními kmity a popisy atomů
Obr. 4 - Rentgenová difrakce na monokrystalu Ixazomib citrátu I isopropylalkoholový solvát; asymetrická část buňky se zobrazenými termálními kmity
Obr. 4A - Rentgenová difrakce na monokrystalu Ixazomib citrátu I isopropylalkoholový solvát; pro přehlednost zobrazena pouze polovina asymetrické části buňky bez disorderu, se zobrazenými termálními kmity a popisy atomů
Obr. 5 - Srovnání krystalových struktur Ixazomib citrátu vzorce I izopropylalkoholového solvátu (nahoře) a Ixazomib citrátu vzorce I etanolového solvátu (dole) a jejich vypočítaných práškových difrakčních záznamů.
Obr. 6 - RTG záznam práškové difrakce Ixazomib citrátu amorfní formy
Obr. 7 - DSC záznam Ixazomib citrátu amorfní formy
Příklady provedení
RTG prášková difrakce
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 50 s, Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka. Měření probíhalo na plochém vzorku naneseném na Si destičku.
Rentgenová difrakce na monokrystalu
Analýza byla provedena za teploty 120K za použití difraktometru Xcalibur, Atlas, Gemini ultra se zrcadlovým monochromátorem a CCD detektorem zářením Cu Ka s vlnovou délkou 1,5418 A. Kolekce a redukce dat byla provedena programem CrysAlisPro, Agilent Technologies, verze 1.171.36.28. Korekce na absorpci byla provedena v programu Jana2006 verze 03/11/2014. Struktury byly vyřešeny přímými metodami (program SIR92) a upřesněna v programu CRYSTALS 14.40b. Všechny nevodíkové atomy byly upřesněny s termálními kmity.
Příprava ethanolového solvátu Ixazomib citrátu vzorce I
Příklad 1
Ixazomib citrát (forma 3) 25 mg byl za horka rozpuštěn v1 ml ethanolu. Během 48 hodin v přítomnosti par hexanu vykrystaluje Ixazomib citrát ve formě ethanolového solvátu.
RTG záznam ethanolového solvátu je uveden na obrázku 1.
Příklad 2
Ixazomib citrát (forma 2) 25 mg byl za horka rozpuštěn ve směsi 10 ml ethylacetátu a 2 ml ethanolu. Během 20 hodin se pomalým samovolným odpařováním vytvoří krystaly Ixazomib citrátu ve formě ethanolového solvátu.
RTG záznam je shodný se záznamem z příkladu 1
Příprava isopropanolového solvátu Ixazomib citrátu I
Příklad 3
Ixazomib citrát (forma 3) 20 mg byl za horka rozpuštěn v 1,5 ml isopropanolu. Během 20 hodin v přítomnosti par hexanu vykrystaluje Ixazomib citrát ve formě isopropanolového solvátu.
RTG záznam isopropanolového solvátu je uveden na obrázku 2.
Příprava amorfní formy Ixazomib citrátu I
Příklad 4
300 mg Ixazomib citrátu (forma 3) bylo rozpuštěno v 15 ml terc-butanolu. Po vymražení roztoku (lázeň tvořena směsí etanol/suchý led; -70°C) a následné lyofilizaci (3,5 Pa, 24h) byl získán Ixazomib citát v amorfní formě.
RTG záznam amorfní formy je uveden na obrázku 6 a DSC je uvedený na obrázku 7.
Claims (11)
1. Krystalický C2- C4 alkoholový solvát Ixazomib citrátu formy 1 vzorce I:
^COOH °\ I
Υ-ξ'ΟΟΟΗ
Οχ ZO h 8 θ 1
H /n
Cl
2. Krystalický ethanolový solvát Ixazomib citrátu isomerní formy 1 vzorce la podle nároku 1:
Cl
A)OOH
O. | f-y^cooH
O V I Eton
H (la) vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,0; 12,1; 14,4; 18,2; 22,4 a 24,4 ±0,2 2-theta.
2)^50 Jít ΐΓ
3.
Krystalický isopropanolový solvát Ixazomib citrátu isomerní formy 1 vzorce Ib podle nároku 1:
^COOH °\ \
Οχ ZO
H 8 * I
H •/PrOH vykazující charakteristické reflexe v práškovém použití záření CuKa: 6,2; 10,0; 14,5; 17,1 a 21,0 ± 0,2° 2-theta.
(Ib)
RTG záznamu měřeném za
4.
Způsob přípravy alkoholových solvátů definovaných v nárocích 2 a 3, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem je C2 až C4 alkohol.
Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem je isopropanol nebo ethanol.
5.
6. Způsob přípravy podle nároků 4 a 5, vyznačující se tím, že antisolventem je nhexan nebo ethylacetát.
7. Amorfní forma Ixazomib citrátu, která je charakterizována RTG záznamem uvedeným na obr. 6
8. Amorfní forma Ixazomib citrátu s teplotou skelného přechodu Tg=104,1°C.
9. Způsob přípravy amorfní formy ixazomib citrátu definované v nárocích 6 nebo 7, vyznačující se tím, že amorfní forma se připraví lyofilizací vymraženého roztoku ixazomib citrátu.
10-Způsob přípravy amorfní formy ixazomib citrátu podle nároků 8, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je alkohol,
11.Způsob přípravy amorfní formy ixazomib citrátu podle nároků 9, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je terc-butanol.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-253A CZ2015253A3 (cs) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | Nové formy Ixazomib citrátu |
EP16721061.6A EP3283491A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-14 | New forms of ixazomib citrate |
PCT/CZ2016/000043 WO2016165677A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-14 | New forms of ixazomib citrate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-253A CZ2015253A3 (cs) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | Nové formy Ixazomib citrátu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2015253A3 true CZ2015253A3 (cs) | 2016-10-26 |
Family
ID=55948765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-253A CZ2015253A3 (cs) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | Nové formy Ixazomib citrátu |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3283491A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2015253A3 (cs) |
WO (1) | WO2016165677A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017046815A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphs of ixazomib citrate and processes for the preparation thereof |
WO2017163190A1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Amorphous ixazomib citrate and solid dispersion thereof |
CZ2016204A3 (cs) * | 2016-04-08 | 2017-11-01 | Zentiva, K.S. | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 |
EP3798224A1 (en) | 2016-06-21 | 2021-03-31 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of ixazomib citrate |
WO2018158697A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Fresenius Kabi Oncology Limited | A process for the preparation of ixazomib citrate |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2730581T3 (en) | 2008-06-17 | 2016-08-15 | Millennium Pharm Inc | Boronate Ester Compounds and Pharmaceutical Compositions thereof. |
CA2785300A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
EP2723751A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
-
2015
- 2015-04-15 CZ CZ2015-253A patent/CZ2015253A3/cs unknown
-
2016
- 2016-04-14 EP EP16721061.6A patent/EP3283491A1/en not_active Withdrawn
- 2016-04-14 WO PCT/CZ2016/000043 patent/WO2016165677A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3283491A1 (en) | 2018-02-21 |
WO2016165677A1 (en) | 2016-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2015253A3 (cs) | Nové formy Ixazomib citrátu | |
KR101679400B1 (ko) | 트라마돌 및 NSAIDs의 공결정 | |
KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
JP3803672B2 (ja) | 新規多形及び偽多形 | |
JP5770928B2 (ja) | N‐[2‐(7‐メトキシ‐1‐ナフチル)エチル]アセトアミドの医薬的に許容される共結晶及びそれらの調製方法 | |
JP2020125307A (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
CN109563100A (zh) | 三唑并嘧啶化合物的晶体形式 | |
JP6359971B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩の形態iv | |
CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
Liu et al. | Assembly of three pharmaceutical salts/cocrystals of tetrahydroberberine with sulfophenyl acids: improving the properties by formation of charge-assisted hydrogen bonds | |
CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
KR101710740B1 (ko) | 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-n-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
EP2601175A1 (en) | A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid | |
JP2012512145A (ja) | フリバンセリンの結晶性の塩形態 | |
JP2020528057A (ja) | ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態及びこれらの調製プロセス | |
TW200536816A (en) | Crystalline pyrazoles | |
TW201917117A (zh) | 一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法 | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
CA2964198C (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
KR20130036210A (ko) | 신규 다형체 및 염 | |
RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
JP2023524349A (ja) | 2-[(4s)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4h-キナゾリン-4-イル]酢酸のカリウム塩 | |
JP6985137B2 (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 |