KR20130036210A - 신규 다형체 및 염 - Google Patents

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KR20130036210A
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파우스토 피베티
마우리지오 델카나레
스테파노 루카 지아프레다
마르코 쿠르치
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 3개의 신규 다형체와 몇개의 신규 염, 및 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 다형체 및 염{NOVEL POLYMORPHS AND SALTS}
본 발명은 하기 화학식 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 신규 결정형 및 염, 및 알츠하이머 질환 및 기타 다른 형태의 치매(dementia)와 같은 질병(medical condition)의 예방 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
알츠하이머 질환은 전세계 37백만 이상이 겪고 있는 치명적인 신경 질환이다. 아직까지, 이 질병을 예방하거나 호전시킬 수 있는 승인된 약이 없다. 연구 및 개발 노력에 있어 특별히 초점을 둔 것은 뇌에서의 시냅스 독성(synaptotoxic)의 베타-아밀로이드(Aβ)펩타이드 형성과 그것의 응집이 플라크 (plaque)로 진행되는 것을 막아주는 것이다.
감마 세크레타제 조절자(gamma secretase modulator) 화합물 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산은 알츠하이머 질환과 같은 퇴행성신경 질환을 위한 많은 후보 치료제 중 하나로써 특허출원 WO 2004/074232에서 처음으로 언급되었다. 이 출원에는 화합물의 특정 염 또는 결정형에 대해서는 개시되어 있지 않다.
다형성(polymorphism)은 하나 이상의 결정 격자 배열로 결정화하는 물질의 성질(ability)로 정의된다. 다형성은 약물의 고체 상태의 성질의 많은 면들에 영향을 줄 수 있다. 물질의 상이한 결정 변형체는 용해도, 용출율(dissolution rate), 및 생물학적 이용가능성을 비롯한 많은 관점들에 있어 서로 상당히 다를 수 있다.
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산이 다중 결정 다형성 형태로 존재할 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물의 신규한 선택적 염을 제조할 수 있다. 이러한 신규한 다형체 및 염 형태들은 특히, 알츠하이머 질환의 효과적인 치료법의 제조와 추가적인 개발에 있어 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 I 형으로 칭하는, 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 제 1 신규 다형성 형태(polymorphic form)를 제공한다.
또한, 본 발명은 II 형으로 칭하는, 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 제 2 신규 다형성 형태를 제공한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 III 형으로 칭하는, 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 제 3 신규 다형성 형태를 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 Na, K, Ca, L-아르기닌, D-아르기닌 및 L-라이신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 염을 제공한다.
추가의 관점에서, 본 발명은, 본 발명의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 임의의 신규 다형성 또는 염 형태 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은, 유효량의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 다형성 형태 또는 Na, K, Ca, L-아르기닌, D-아르기닌 및 L-라이신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 염을 투여하는 단계를 포함하는 환자 내 퇴행성신경질환(neurodegenerative disease)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 다형체 I 형의 X-선 회절패턴(XRDP)을 나타낸다.
도 2는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 다형체 II 형의 XRDP를 나타낸다.
도 3은 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 다형체 III 형의 XRDP를 나타낸다.
도 4는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 L-라이신 염의 XRDP를 나타낸다.
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산은 다수의 결정 다형성 형태로 존재할 수 있음이 이제 밝혀졌고, 이들 중 3개는 안정하며, 실시예에서 동정되고, 특징지워진다. 용어 "결정 다형체(crystalline polymorph)"는, X-선 분말 회절(XRPD) 및 적외선 분광법(Infra-Red(IR) spectroscopy)과 같은 분석 방법에 의해, 또는 그것의 융점(예를 들면, 시차주사열량계(DSC)에 의해 측정되는 것 처럼)에 의해 특징지워질 수 있는 결정 변형체(crystal modification)를 나타낸다.
제 1 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 결정 다형체 I형에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
즉, 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태:
Figure pct00003
XRPD 피크와 관련하여 사용될 때, 용어 "대략적으로(approximately)"는 도(degree) 2θ의 측정에서 (도 2θ로 표현되는)±0.2의 불확실성이 있음을 의미한다.
바람직하게는, 상기 I형 결정 다형체는 표 1에 나타나는 대략적인 2θ 값을 가지고, 표 1에서 주어진 값으로부터 ±30% 이하, 바람직하게는 ±10% 이하의 편차가 있는 상대 강도를 가지는 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
[표 1]
Figure pct00004
상기 I형 다형체는 또한 실질적으로 도 1에서 보여지는 바와 같은 특징적인 피크 및 상대 강도를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 것으로서 정의될 수 있다.
추가로, 상기 I형 결정 다형체는 그것의 융점(melting point)에 의해 특징지워질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (예를 들면, DSC에 의해 측정될 때)약 200℃에서 용융 시작 온도(melting temperature onset)를 가지고, 약 202℃에서 피크인 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 I형 결정 다형체를 포함한다.
제 2 관점에서, 본 발명은 화학식 I 화합물의 결정 다형체 II 형, 즉 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태에 관한 것이다:
Figure pct00005
바람직하게는, 상기 II형 결정 다형체는 표 2에 나타나는 대략적인 2θ 값을 가지고, 표 2에서 주어진 값으로부터 ±30% 이하, 바람직하게는 ±10% 이하의 편차가 있는 상대 강도를 가지는 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
[표 2]
Figure pct00006
상기 II형 다형체는 또한 실질적으로 도 2에서 보여지는 바와 같은 특징적인 피크 및 상대 강도를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 것으로서 정의될 수 있다.
추가로, 상기 II형 결정 다형체는 그것의 융점에 의해 특징지워질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약 200℃에서 용융 시작 온도를 가지고 약 202℃에서 피크인 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 다형체를 포함한다.
제 3 관점에서, 본 발명은 화학식 I 화합물의 III 형, 즉 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태에 관한 것이다:
Figure pct00007
바람직하게는, 상기 III형 결정 다형체는 표 3에 나타나는 대략적인 2θ 값을 가지고, 표 3에서 주어진 값으로부터 ±30% 이하, 바람직하게는 ±10% 이하의 편차가 있는 상대 강도를 가지는 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
[표 3]
Figure pct00008
상기 III형 다형체는 또한 실질적으로 도 3에서 보여지는 바와 같은 특징적인 피크 및 상대 강도를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 것으로서 정의될 수 있다.
추가로, 상기 III형 결정 다형체는 그것의 융점에 의해 특징지워질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약 198℃에서 용융 시작 온도를 가지고 약 200℃에서 피크인 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 다형체를 포함한다.
본 발명은 실질적으로 순수한 형태로 단리된 또는 다른 물질, 예를 들면 약학적 부형제 및/또는 치료제와 혼합된 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 다형체를 포함한다. "실질적으로 순수한" 단리된 다형체는 상기 다형체가 동일 화합물의 다른 다형체보다 실질적인 과잉으로, 즉 샘플 내에서 화학식 I의 화합물의 총 중량의, 중량으로 75%를 초과하는, 보다 바람직하게는 90%를 초과하는, 보다 더 바람직하게는 95%를 초과하는, 가장 바람직하게는 99%를 초과하는 양으로 존재하는 샘플을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
I형은 하기 실시예에서 나타나는 바와 같이 다양한 조건 하에 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 적절한 용매에 용해되고, 여과되고, 이어서 증발되도록 한다. 바람직한 용매(재결정화 조건에 의존)는 1,2-디메톡시 에탄, 1-부탄올, 2-메톡시 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, DMF, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 니트로메탄, 1-프로판올 및 p-크실렌을 포함한다. 상기 재결정화(recrystallization)는 바람직하게는 실온에서 수행된다.
화학식 I의 화합물의 다형성 II형을 제조하는 하나의 방법에 따라, 상기 화합물을 우선 디옥산에 용해시키고, 여과하고, 이어서 실온에서 증발하도록 한다.
화학식 I의 화합물의 다형성 III형을 제조하는 하나의 방법에 따라, 상기 화합물을 우선 아세톤에 용해시키고, 여과하고, 이어서 실온에서 증발하도록 한다.
실시예에 기재된 바와 같이 다양한 다른 염기를 사용하여 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 시도가 이루어졌다. Na, K, Ca를 가지는, 그리고 염기성 아미노 산 L-아르기닌, D-아르기닌 및 L-라이신을 가지는 염이 성공적으로 제조되었고, 염기들 피페라진, 모르폴린, 베타인, 콜린, 이미다졸, 수산화마그네슘 및 암모니아를 사용한 염 제조의 시도는 실패하였다.
본 발명의 Na, K, L-Arg 및 L-Lys 염이 평가되고, 물에서 우수한 용해도를 나타냈다. 추가로, 상기 염들은 높은 습도 조건 하에 저장될 때 안정하였다. 알츠하이머 질환과 관련된 고혈압을 가지는 환자에게 높은 복용량으로 다른 염을 투여하는 것의 잠재적으로 해로운 영향 때문에 본 발명의 바람직한 염은 아르기닌(Arginine) 및 라이신(Lysine)이다.
본 발명은 실질적으로 순수한 형태로 단리된 또는 다른 물질, 예를 들면 약학적 부형제 및/또는 치료제와 혼합된 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 염을 포함한다. "실질적으로 순수한" 단리된 염은 상기 염이 동일 화합물의 다른 염 또는 유리 염기(free base)보다 실질적인 과잉으로, 즉 샘플 내에서 화학식 I의 화합물의 총 중량의, 중량으로 75%를 초과하는, 보다 바람직하게는 90%를 초과하는, 보다 더 바람직하게는 95%를 초과하는, 가장 바람직하게는 99%를 초과하는 양으로 존재하는 샘플을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 L-라이신 염은 재결정화되고, I형 구조를 따르는 것으로 밝혀졌다(도 4). 따라서, 본 발명은 또한 L-라이신 염의 다형성 I형, 및 에탄올, 메탄올 또는 물에 상기 염을 용해시키고, 생성된 용액을 여과하고, 상기 용액을 실온에서 증발시키는 것을 포함하는 L-라이신 I형 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 다형체 또는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 예를 들면 담체, 희석제(diluent), 습윤제, 유화제, 결착제, 코팅제, 충전제, 활택제(glidant), 윤활제, 붕해제(disintegrant), 방부제, 안정제, 계면활성제, pH 완충물질, 풍미제 등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 부형제에 대한 종합적인 안내가 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 주어진다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료학적 유효 물질, 특히 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용된 임의의 약학적 물질과 조합한 화학식 I 화합물의 결정 다형체 또는 염을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 편리한 루트에 의해, 예를 들면 경구, 비경구, 국부, 흡입, 구강(buccal), 비강, 직장, 질, 경피 투여에 의해 투여를 위해 제형화될 수 있다. 적절한 제형(dosage form)은 정제(tablet), 캡슐, 로젠지(lozenge), 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽, 연고, 크림, 오일 및 분말을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 경구로 적절한 제형, 예를 들면, 캡슐 또는 정제를 사용하여 투여될 수 있다.
화학식 I 화합물 및 그의 염의 복용량은 치료될 질환의 특성, 환자 타입 및 투여 모드에 따라 넓은 한계 내에서 다양화할 수 있다. 당해 분야 통상의 기술자는 각 환자를 위한 치료학적 유효량을 결정하고 이에 의해 적절한 복용량을 정의한다. 전형적인 하루 복용량은 400 mg 내지 800 mg의 범위 내일 수 있고, 단일 또는 다수의 1일 복용량 유닛으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 제조의 1회 복용량(single dose)은, 상기 화학식 I 화합물의 다형체 또는 염의 약 100 및 800 mg 사이에 편리하게 포함한다.
본 발명의 다형체 및 염은, 감마 세크레타제(secretase) 활성을 조절하기 유리한 임의의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방의 용도일 수 있다. 특히 상기 물질은 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료에 있어 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 하기를 포함한다:
- 대략적으로 하기 표의 상대 강도의 특징적인 XRPD 피크를 가지는 다형체 I형:
Figure pct00009
- 약 200℃에서 용융 시작(onset) 온도 및 약 202℃에서 피크인 것을 특징으로 하는 다형체 I형.
- 대략적으로 하기 표의 상대 강도의 특징적인 XRPD 피크를 가지는 다형체 II형:
Figure pct00010
- 약 200℃에서 용융 시작 온도 및 약 202℃에서 피크인 것을 특징으로 하는 다형체 II형.
- 대략적으로 하기 표의 상대 강도의 특징적인 XRPD 피크를 가지는 다형체 III형:
Figure pct00011
- 약 198℃에서 용융 시작 온도 및 약 200℃에서 피크인 것을 특징으로 하는 다형체 III형.
- 적어도 70%는 결정 다형체 I형으로서 존재하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 화합물.
- 적어도 70%는 결정 다형체 II형으로서 존재하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 화합물.
- 적어도 70%는 결정 다형체 III형으로서 존재하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 화합물.
- 약제로서의 용도를 위한 본 발명의 임의의 다형체.
- 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 용도를 위한 본 발명에 따른 결정 다형체.
- 아밀로이드증 질환(amyloidogenic disease)의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 결정 다형체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 질환과 같은 아밀로이드증 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 I형의 제조 방법으로서, 상기 화합물을 과량의 용매에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 여과하는 단계 및 상기 용액을 실온에서 결정화하는 단계를 포함하고, 상기 용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 니트로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 I형의 제조 방법.
- 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 II형의 제조 방법으로서, 상기 화합물을 과량의 디옥산에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 여과하는 단계 및 상기 용액을 실온에서 결정화하는 단계를 포함하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 II형의 제조 방법.
- 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 III형의 제조 방법으로서, 상기 화합물을 과량의 아세톤에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 여과하는 단계 및 상기 용액을 실온에서 결정화하는 단계를 포함하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 결정 III형의 제조 방법.
- 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 L-라이신, L-아르기닌 또는 D-아르기닌 염.
- 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 L-라이신 염의 결정 I형의 제조 방법으로서, 상기 염을 에탄올, 메탄올 또는 물에 용해시키는 단계; 생성된 용액을 여과하는 단계; 및 상기 용액을 실온에서 증발시키는 단계를 포함하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 L-라이신 염의 결정 I형의 제조 방법.
- 실질적으로 도 4에 따른 X-선 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 점을 특징으로 하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 I형 L-라이신 염.
- 약제로서의 용도를 위한 본 발명에 따른 염.
- 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 용도를 위한 본 발명에 따른 염.
- 아밀로이드증 질환(amyloidogenic disease)의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 질환과 같은 아밀로이드증 질환의 예방 또는 치료 방법.
실시예
실시예 1: 신규 다형체의 동정( identification ):재결정화 실험
1.1 실온 재결정화
0.05 g의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산을 교반과 함께 4 mL의 용매에 용해시켰다. 약 1시간 교반 후, 수득된 용액을 Whatman 필터(0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 실온에서 3일 또는 1주일 동안 증발하도록 하였다. 실시예 표 1은 다른 용매를 사용한 재결정화의 결과를 나타낸다. 다형체 I, II 및 III형이 XRPD 및 DSC에 의해 동정되고, 특징지워진다.
XRPD 분석은 Cu 양극(anode)을 가지고, X'Celerator가 장착된 X'Pert Pro 장비(PANalytical, 네델란드)를 사용하여, 0.017의 스캔 스텝 크기(°2θ) 및 12.9초의 스캔 스텝 시간을 가지는 25℃ 연속 스캔 모드(continuous scanning mode)에서 수행되었다. I, II 및 III형의 특징적인 XRPD 스펙트럼은 각각 도 1-3에 나타내어진다.
DSC 분석은 DCS 다이아몬드 장비(Perkin Elmer)를 사용하여 수행되었다. 스캔 설정은 5℃/min(PAN:오픈)이었다. I형 및 II형 결정은 약 200℃에서 Tonset을 가지고, 약 202℃에서 피크인 융점 온도를 가지는 것을 발견했다. III형 결정은 약 198℃에서 Tonset을 가지고, 약 200℃에서 피크인 융점 온도를 가졌다.
[실시예 표 1]
Figure pct00012
1.2 저온 재결정화
0.05 g의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산을 교반과 함께 4 mL의 용매에 용해시켰다. 약 1시간 교반 후, 수득된 용액을 Whatman 필터(0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 5℃에서 1-2주일 동안 증발하도록 하였다. 실시예 표 2는 다른 용매를 사용한 재결정화의 결과를 나타낸다. 다형성 형태 I 및 II가 XRPD 및 DSC에 의해 상술한 바와 같이 동정되고, 특징지워진다.
[실시예 표 2]
Figure pct00013
1.3 고온 재결정화
0.05 g의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산을 교반과 함께 4 mL의 용매에 용해시킨다. 약 1시간 교반 후, 수득된 용액을 Whatman 필터(0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 60℃에서 2-3주일 동안 증발하도록 하였다. 실시예 표 3은 다른 용매를 사용한 재결정화의 결과를 나타낸다. 다형성 형태 I이 XRPD 및 DSC에 의해 상술한 바와 같이 동정되고, 특징지워진다.
[실시예 표 3]
Figure pct00014
1.4 슬러리의 제조
현탁액은 0.05 g의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 고체를 2 mL의 용매에 용해시켜 제조되었다. 상기 현탁액은 실온에서 1개월 동안 교반되고, Whatman 필터(0.45 ㎛)를 통해 여과되고, 샘플의 건조 시작 전에 측정되었다. 결과를 실시예 표 4에 나타낸다. 다형성 형태 I 및 II가 XRPD 및 DSC에 의해 상술한 바와 같이 동정되고, 특징지워진다. 화합물이 완전히 용매에 용해될 수 없는 모든 경우에, 슬러리는 오직 I 형을 얻었다.
[실시예 표 4]
Figure pct00015
30일 대신 실온에서 7일 동안 슬러리를 교반하면서 상기 실험을 반복했다. 결정화 결과는 동일했다.
실시예 2: 1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 의 염의 제조 및 특징화( characterization )
2.1 염 스크리닝(Screening)
1.5 x 10-4 몰의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산(0.500 g) 및 1.5 x 10-4 몰의 염기(실시예 표 5에 요약됨)를 5 ml 물에 첨가했고, 500 rpm 및 40℃에서 1시간 동안 pH 값을 모니터링하면서 교반했다.
pH 값이 약 7일 때, 상기 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 분홍색 분말이 각각의 염에 대해서 수득되었다. 상기 결과를 실시예 표 5에 나타낸다.
[실시예 표 5]
Figure pct00016
상기 실험은, 이어서 첫번째 실험에서 염을 얻는 데 실패한 염기들을 사용하여, 물 대신 에탄올로 반복되었다. 상기 결과를 실시예 표 6에 나타낸다.
Figure pct00017
수득된 염 각각은 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 특징지워졌다.
추가로, 나트륨, 칼륨, L-아르기닌 및 L-라이신 염의 안정성이 실온 및 80% 상대 습도에서 7일 동안 저장함에 의해 평가되었다. XRPD 패턴에 어떠한 변화도 없었다.
2.2 염의 열역학적 용해도
상술한 바와 같이 제조된 나트륨, 칼륨, L-Arg 및 L-Lys 염 각각을, 37℃ 온도, pH 6.8-7.4, 24시간 동안 500 rpm의 교반속도에서 물에 용해시켰다. 상기 결과를 실시예 표 7에 나타낸다.
[실시예 표 7]
Figure pct00018
상기 용해도 값은 우수한 생체 내(in vivo) 용해도를 예측하게 한다.
2.3 L-라이신 염의 재결정화
상기 L-라이신 염을 4 mL의 용매에 교반하면서 용해시켰다. 약 1시간 교반 후, 수득된 용액을 Whatman 필터(0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 실온에서 3일 또는 1주일 동안 증발하도록 하였다. 실시예 표 8은 재결정화의 결과를 나타낸다. 상기 결정은 상술한 바와 같이 XRPD에 의해 분석되었다. 클로로포름 내 L-라이신 염의 재결정화는 유리 염기(free base)의 것과 동일한 회절 패턴을 가지는 샘플을 생산하였다.
[실시예 표 8]
Figure pct00019
L-라이신 I 형 염의 XRPD 다이어그램은 도 4에서 제공된다.
상기 I 형 염은 하기 표에 나타나는 대략적인 2θ 값을 가지고, 하기 표에서 주어진 값으로부터 ±30% 이하, 바람직하게는 ±10% 이하의 편차가 있는 상대 강도를 가지는 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00020
상기 실험이 5℃의 재결정화 온도에서 1-2주 동안 반복되었을 때, 유사한 결과를 얻었다.
상기 실험이 60℃의 재결정화 온도에서 2-3일 동안 반복될 때, 결정을 수득하는 유일한 용매는 물이었다(I 형 결정).
슬러리는 0.050 g의 L-라이신 염을 2mL의 용매에 용해시켜 제조하였다. 현탁액은 실온에서 7일 동안 교반되고, Whatman 필터를 통해 여과되고, 샘플 건조 시작 전에 측정되었다. 상기 결정은 상술한 바와 같이 XRPD에 의해 분석되었다. 상기 결과를 실시예 표 9(C03=유리 염기와 동일)에 나타낸다.
[실시예 표 9]
Figure pct00021

Claims (10)

  1. 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 다형체(I 형):
    Figure pct00022
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 따른 X-선 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 점을 특징으로 하는 다형체.
  3. 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 다형체(II 형):
    Figure pct00023
  4. 제3항에 있어서, 실질적으로 도 2에 따른 X-선 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 점을 특징으로 하는 다형체.
  5. 대략적으로 하기 표의 회절 각도에서 각도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 결정 다형체(III 형):
    Figure pct00024
  6. 제5항에 있어서, 실질적으로 도 3에 따른 X-선 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 점을 특징으로 하는 다형체.
  7. Na, K, Ca, L-아르기닌, D-아르기닌 및 L-라이신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산의 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 순수한 다형체 또는 제7항에 따른 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방 용도를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형체.
  10. 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방 용도를 위한 제7항에 따른 염.
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