RU2573384C2 - Новые полиморфы и соли - Google Patents

Новые полиморфы и соли Download PDF

Info

Publication number
RU2573384C2
RU2573384C2 RU2012141644/04A RU2012141644A RU2573384C2 RU 2573384 C2 RU2573384 C2 RU 2573384C2 RU 2012141644/04 A RU2012141644/04 A RU 2012141644/04A RU 2012141644 A RU2012141644 A RU 2012141644A RU 2573384 C2 RU2573384 C2 RU 2573384C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
low
fluorobiphenyl
dichloro
characterize
Prior art date
Application number
RU2012141644/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012141644A (ru
Inventor
Фаусто Пиветти
Маурицио Дельканале
Стефано Лука ДЖАФФРЕДА
Марко КУРЦИ
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of RU2012141644A publication Critical patent/RU2012141644A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2573384C2 publication Critical patent/RU2573384C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 17.22, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17 и 25.02; либо к кристаллическому полиморфу (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 16.41, 17.09, 17.22, 17.78, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17, 24.76, 25.02, 28.88, 26.11, 28.00, 28.52, 28.95, 29.21, 29.99 и 30.82. Изобретение также относится к соли 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из солей L-аргинина, D-аргинина и L-лизина, и к применению вышеуказанных кристаллического полиморфа и соли для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл., 2 пр.

Description

2420-189492RU/050
НОВЫЕ ПОЛИМОРФЫ И СОЛИ
Описание
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам и солям 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты следующей формулы:
Figure 00000001
(Формула I)
и их применению для предупреждения и лечения медицинских состояний, таких как болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера представляет собой разрушительное неврологическое расстройство, поразившее более 37 миллионов человек по всему миру. До сих пор нет одобренных лекарственных средств, способных предупреждать или изменять направление течения болезни. Особый интерес исследователей и разработчиков представляет предупреждение образования синаптотоксичного β-амилоидного (Αβ) пептида в мозге и его агрегирование в бляшки.
Соединение модулятора гамма-секретазы 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота была впервые описана в патентной заявке WO 2004/074232 в качестве одного из большого числа возможных терапевтических агентов для нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В этой заявке не раскрыты какие-либо кристаллические формы или конкретные соли данного соединения.
Полимофизм определяется, как способность вещества кристаллизоваться с образованием более одной структуры кристаллической решетки. Полиморфизм может влиять на многие аспекты свойств твердого состояния лекарственного средства. Различные кристаллические модификации вещества могут значительно отличаться друг от друга во многих отношениях, таких как их растворимость, скорость растворения и биодоступность.
Авторами изобретения было обнаружено, что 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота может существовать в многочисленных кристаллических полиморфных формах. Кроме того, оказалось возможным получить набор новых солей соединения. Такие новые полиморфы и формы солей особенно пригодны при получении и дополнительной разработке эффективных терапий болезни Альцгеймера.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к первой новой полиморфной форме 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, названной форма I.
Настоящее изобретение также относится ко второй полиморфной форме 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, названной форма II.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к третьей полиморфной форме 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, названной форма III.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к солям 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из солей Na, K, Ca, L-аргинина, D-аргинина и L-лизина.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любую новую полиморфную форму или соль 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, включающему введение эффективного количества полиморфной формы 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты или соли 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из солей Na, K, Ca L-аргинина, D-аргинина и L-лизина.
Описание фигур
На фиг.1 представлена рентгеновская дифрактограмма (XRDP) полиморфной формы I 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.
На фиг.2 представлена рентгеновская дифрактограмма (XRDP) полиморфной формы II 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.
На фиг.3 представлена рентгеновская дифрактограмма (XRDP) полиморфной формы III 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.
На фиг.4 представлена XRDP соли L-лизина 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Авторами изобретения было обнаружено, что 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота может существовать в многочисленных кристаллических полиморфных формах, три из которых являются стабильными и идентифицированы и охарактеризованы в примерах. Термин «кристаллический полиморф» относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована аналитическими методами, такими как порошковая дифракция рентгеновских лучей (XRPD) и инфракрасная (ИК) спектроскопия, или ее температурой плавления (например, измеренной дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).
В первом аспекте изобретение относится к кристаллической полиморфной форме I соединения формулы I:
Figure 00000001
т.е. форме, охарактеризованной рентгеновской дифрактограммой, имеющей характеристические пики, выраженные приблизительно следующими значениями угла 2-тета:
Угол дифракции (°2θ)  
16,63  
17,02  
19,29  
20,44  
22,46  
23,67  
25,00  
25,58  
26,34  
26,63  
28,24  
28,66  
30,03  
30,24  
32,58  
При использовании применительно к пикам XRPD термин «приблизительно» означает, что существует неопределенность в измерении градусов угла 2-тета±0,2 (выраженная в градусах 2-тета).
Предпочтительно форма I кристаллического полиморфа характеризуется рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики с приблизительными значениями 2θ, указанными в таблице 1, и с относительными интенсивностями, отклоняющимися не более чем на ±10% от величин, приведенных в таблице 1.
Таблица 1
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
17,02 100,0
19,29 68,8
20,44 52,3
23,67 57,0
25,58 60,6
30,03 46,5
Форма I полиморфа может быть также определена как характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками и относительными интенсивностями, как проиллюстрировано на фиг.1.
Кроме того, форма I кристаллического полиморфа может быть охарактеризована ее температурой плавления. Поэтому, изобретение также охватывает форму I кристаллического полиморфа 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, имеющей начало температуры плавления приблизительно при 200°C и пиковое значение приблизительно при 202°C (измеренную, например, методом ДСК).
Во втором аспекте изобретение относится к кристаллической полиморфной форме II соединения формулы I, а именно, форме, охарактеризованной рентгеновской дифрактограммой, имеющей характеристические пики, выраженные приблизительно следующими значениями угла 2-тета:
Угол дифракции (°2θ)  
16,41  
17,09  
17,22  
17,78  
19,14  
19,23  
20,34  
21,98  
24,17  
24,76  
25,02  
25,88  
26,11  
28,00  
28,52  
28,95  
29,21  
29,99  
30,82  
Предпочтительно форма II кристаллического полиморфа характеризуется рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики с приблизительными значениями 2θ, указанными в таблице 2, и с относительными интенсивностями, отклоняющимися не более чем на ±10% от величин, приведенных в таблице 2.
Таблица 2
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
17,22 92,8
19,14 84,5
19,23 100,0
20,34 72,7
24,17 69,7
25,02 85,4
Полиморф формы II также может быть определен, как характеризующийся рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками и относительными интенсивностями, по существу такими, как проиллюстрировано на фиг.2.
Кроме того, кристаллический полиморф формы II может быть охарактеризован его температурой плавления. Поэтому, изобретение также охватывает кристаллический полиморф 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, имеющий температуру начала плавления приблизительно при 200°C и пиковое значение приблизительно при 202°C.
В третьем аспекте изобретение относится к форме III соединения формулы I, а именно, форме, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками, выраженными приблизительно следующими значениями угла 2-тета:
Угол дифракции (°2θ)  
19,37  
19,46  
20,45  
20,64  
23,97  
24,16  
29,50  
29,97  
Предпочтительно кристаллический полиморф формы III характеризуется рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики с приблизительными величинами 2θ, указанными в таблице 3, и с относительными интенсивностями, отклоняющимися не более чем на ±30%, предпочтительно не более чем на ±10%, от величин, приведенных в таблице 3.
Таблица 3
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
19,37 15,0
19,46 21,8
20,45 19,6
20,64 100,0
23,97 39,2
24,16 43,8
Полиморф формы III также может быть определен как характеризующийся рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками и относительными интенсивностями по существу такими, как проиллюстрировано на фиг.3.
Кроме того, кристаллический полиморф формы III может быть охарактеризован его температурой плавления. Поэтому, изобретение также охватывает кристаллический полиморф 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, имеющий температуру начала плавления приблизительно при 198°C и пиковое значение приблизительно при 200°C.
Изобретение охватывает полиморфы 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выделенные по существу в чистом виде или смешанными с другими веществами, такими как фармацевтические эксципиенты и/или терапевтические агенты. «По существу чистый» выделенный полиморф относится к образцу, в котором полиморф содержится в значительном избытке по сравнению с другими полиморфами того же соединения, т.е. в количестве, превышающем 75%, более предпочтительно превышающем 90%, даже более предпочтительно превышающем 95% и наиболее предпочтительно превышающем 99% по массе от общей массы соединения формулы I в образце.
Изобретение также относится к способам получения полиморфов настоящего изобретения.
Форма I может быть получена в различных условиях, как показано в примерах. Как правило, соединение формулы I растворяют в подходящем растворителе, фильтруют и затем оставляют испаряться, Предпочтительные растворители (в зависимости от условий перекристаллизации) включают 1,2-диметоксиэтан, 1-бутанол, 2-метоксиэтанол, ацетон, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, простой диэтиловый эфир, диоксан, ДМФА, ДМСО, этанол, этилацетат, метанол, нитрометан, 1-пропанол и п-ксилол. Перекристаллизацию предпочтительно проводят при комнатной температуре.
Согласно одному из способов получения полиморфной формы II соединения формулы I, соединение сначала растворяют в диоксане, фильтруют и затем оставляют испаряться при комнатной температуре.
Согласно одному из способов получения полиморфной формы III соединения формулы I, соединение сначала растворяют в ацетоне, фильтруют и затем оставляют испаряться при комнатной температуре.
Как описано в примерах, были предприняты попытки получить соли соединения формулы I при использовании различных оснований. Соли Na, K, Ca и основных аминокислот L-аргинина, D-аргинина и L-лизина были успешно получены, но попытки получения солей с использованием оснований пиперазина, морфолина, бетаина, холина, имидазола, гидроксида магния и аммония оказались безуспешными.
Были проведены испытания Na, K, L-Arg и L-Lys солей настоящего изобретения, которые показали отличную растворимость их в воде. Кроме того, данные соли были стабильными при хранении в условиях высокой влажности. Предпочтительными солями настоящего изобретения являются соли аргинина и лизина поскольку возможно вредное влияние введения других солей в высоких дозировках пациентам, страдающих гипертензией, связанной с болезнью Альцгеймера.
Настоящее изобретение охватывает соли 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выделенные по существу в чистом виде или смешанными с другими веществами, такими как фармацевтические эксципиенты и/или терапевтические агенты. «По существу чистая» выделенная соль относится к образцу, в котором соль содержится в значительном избытке по сравнению с другими солями или свободным основанием того же соединения, т.е. в количестве, превышающем 75%, более предпочтительно превышающем 90%, даже более предпочтительно превышающем 95% и наиболее предпочтительно превышающем 99% по массе от общей массы солей и свободного основания соединения формулы I в образце.
Соль L-лизина соединения формулы I была перекристаллизована и было обнаружено, что она соответствует структуре формы I (фиг.4). Таким образом, изобретение также относится к полиморфной форме I соли L-лизина и способу получения полиморфа формы I L-лизина, включающему растворение соли в этаноле, метаноле или воде, фильтрование полученного раствора и испарение раствора при комнатной температуре.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим полиморф или соль настоящего изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, таких как носители, разбавители, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, связующие, покрытия, заполнители, глиданты, мягчители, дезинтегрирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы рН, отдушки и т.п. Современное руководство по фармацевтическим эксципиентам дано в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.
В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции настоящего изобретения включают кристаллический полиморф или соль соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными веществами, в частности, с любым фармацевтическим веществом, используемым для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены для введения любым удобным путем, например, перорально, парентерально, местно, ингаляцией, трансбуккально, назально, ректально, вагинально, трансдермально. Подходящие дозированные формы могут включать таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы, мази, кремы, масла и порошки. Предпочтительно фармацевтические композиции настоящего изобретения будут вводить перорально с использованием соответствующих лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки.
Дозировки соединений формулы I и их солей могут меняться в широких пределах в зависимости от природы заболевания, подлежащего лечению, типа пациента и пути введения. Специалист в данной области может определить терапевтически эффективное количество для каждого пациента и, таким образом, определить соответствующую дозу. Конкретная дневная доза может составлять интервал от 400 мг до 800 мг и может быть введена в виде единой или многократных дневных дозировок. Таким образом, единичная доза фармацевтических препаратов настоящего изобретения обычно включает приблизительно от 100 до 800 мг полиморфа или соли соединения формулы I.
Полиморфы и соли по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении или профилактике любого заболевания или состояния, где преимущественным образом регулируется активность гамма секретазы. В частности, данные вещества могут быть использованы для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера.
Другие варианты осуществления изобретения включают:
полиморф формы I, имеющий характеристические пики рентгеновской дифрактограммы с относительными интенсивностями приблизительно:
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
17,02 100,0
19,29 68,8
20,44 52,3
23,67 57,0
25,58 60,6
30,03 46,5
полиморф формы I, характеризующийся температурой начала плавления приблизительно 200°C и пиковой величиной приблизительно 202°C;
полиморф формы II, имеющий характеристические пики на рентгеновской дифрактограмме с относительными интенсивностями приблизительно:
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
17,22 92,8
19,14 84,5
19,23 100,0
20,34 72,7
24,17 69,7
25,02 85,4
полиформ формы II, характеризующийся температурой начала плавления приблизительно 200°C и пиковой величиной приблизительно 202°C;
полиморф формы III, имеющий характеристические пики XRPD с относительными интенсивностями приблизительно:
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
19,37 15,0
19,46 21,8
20,45 19,6
20,64 100,0
23,97 39,2
24,16 43,8
полиформ формы III, характеризующийся температурой начала плавления приблизительно 198°C и пиковой величиной приблизительно 200°C;
соединение 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, по меньшей мере, 70% которого находится в кристаллической полиморфной форме I;
соединение 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, по меньшей мере, 70% которого находится в кристаллической полиморфной форме II;
соединение 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, по меньшей мере, 70% которого находится в кристаллической полиморфной форме III;
любые полиморфы настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства;
кристаллический полиморф настоящего изобретения предназначенный для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера;
способ предупреждения или лечения амилоидогенного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического полиморфа настоящего изобретения;
способ получения кристаллической формы I 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, включающий растворение соединения в избытке растворителя, фильтрование полученного раствора и кристаллизацию раствора при комнатной температуре, где растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, простого диэтилового эфира, этанола, этилацетата, метанола и нитрометана;
способ получения кристаллической формы II 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, включающий растворение соединения в избытке диоксана, фильтрование полученного раствора и кристаллизацию раствора при комнатной температуре;
способ получения кристаллической формы III 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, включающий растворение соединения в избытке ацетона, фильтрование полученного раствора и кристаллизацию раствора при комнатной температуре;
соль L-лизина, L-аргинина или D-аргинина 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
способ получения кристаллической формы I соли L-лизина 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, включающий растворение соли в этаноле, метаноле или воде; фильтрование полученного раствора и испарение раствора при комнатной температуре;
кристаллическая форма I соли L-лизина 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, отличающаяся тем, что она обеспечивает рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) по существу соответствующую фиг.4;
соль настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства;
соль настоящего изобретения предназначенная для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера;
способ предупреждения или лечения амилоидогенного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Идентификация новых полиморфов: эксперименты по перекристаллизации
1.1 Перекристаллизация при комнатной температуре
0,05 г 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты растворяли в 4 мл растворителя при встряхивании. Через приблизительно 1 час встряхивания, полученный раствор фильтровали через фильтр из ватманской бумаги (0,45 мкм) и оставляли испаряться при комнатной температуре либо в течение 3 дней, либо 1 недели. В примерах таблицы 1 показан выход перекристаллизации при использовании различных растворителей. Полиморфные формы I, II и III идентифицировали и характеризовали методами рентгеновской дифракции XRPD и ДСК.
Анализ методом XRPD проводили при использовании прибора X'Pert Pro с Cu анодом, оснащенный X'Celerator (PANalytical, Netherlands) в режиме непрерывного сканирования при 25°C, с размером шага при сканировании (°2θ) 0,017 и временем развертки 12,9 секунд. Характеристические рентгеновские дифрактограммы форм I, II и III представлены на фиг.1-3, соответственно.
Анализ методом ДСК проводили при использовании дифференциального сканирующего калориметра DCS Diamond (Perkin Elmer). Режим сканирования составлял 5°C/мин (PAN: открыто). Обнаружено, что кристаллы формы I и формы II имеют температуру начала плавления Tonset приблизительно 200°C, пиковую температуру плавления приблизительно 202°C. Кристаллы формы III имели Tonset приблизительно 198°C, и пиковую температуру плавления приблизительно 200°C.
Примеры таблицы 1
Растворитель Результат попытки кристаллизации при КТ
1,2-диметоксиэтан Выход слишком низкий для характеризации
1-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
2-метоксиэтанол Выход слишком низкий для характеризации
ацетон Форма III
ацетонитрил Форма I
c-гексан Выход слишком низкий для характеризации
хлороформ Форма I
дихлорметан Форма I
диэтиловый эфир Форма I
диоксан Форма II
ДМФА Выход слишком низкий для характеризации
ДМСО Выход слишком низкий для характеризации
этанол Форма I
этилацетат Форма I
гексан Отрицательные (низкая растворимость)
1-пропанол Выход слишком низкий для характеризации
простой изопропиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
метанол Форма I
метилэтилкетон Выход слишком низкий для характеризации
нитрометан Форма I
п-ксилол Отрицательные (низкая растворимость)
простой трет-бутилметиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
трет-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
ТГФ Выход слишком низкий для характеризации
вода Отрицательные (низкая растворимость)
1.2 Перекристаллизация при низкой температуре
0,05 г 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты растворяли в 4 мл растворителя при встряхивании. Через приблизительно 1 час встряхивания, полученный раствор фильтровали через фильтр из ватманской бумаги (0,45 мкм) и оставляли испаряться при 5°С в течение 1-2 недель.
В примерах таблицы 2 показан выход перекристаллизации при использовании различных растворителей. Полиморфные формы I и II идентифицировали и характеризовали методами рентгеновской дифракции XRPD и ДСК, как описано выше.
Примеры таблицы 2
Растворитель Результат попытки кристаллизации при низкой температуре
1,2-диметоксиэтан Выход слишком низкий для характеризации
1-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
2-метоксиэтанол Выход слишком низкий для характеризации
ацетон Форма I
ацетонитрил Форма I
c-гексан Выход слишком низкий для характеризации
хлороформ Форма I
дихлорметан Форма I
диэтиловый эфир Форма I
диоксан Форма I+Форма II
ДМФА Выход слишком низкий для характеризации
ДМСО Выход слишком низкий для характеризации
этанол Форма I
этилацетат Форма I
гексан Отрицательные (низкая растворимость)
1-пропанол Выход слишком низкий для характеризации
простой изопропиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
метанол Форма I
метилэтилкетон Выход слишком низкий для характеризации
нитрометан Форма I
п-ксилол Отрицательные (низкая растворимость)
простой трет-бутилметиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
трет-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
ТГФ Выход слишком низкий для характеризации
Вода Отрицательные (низкая растворимость)
1.3 Перекристаллизация при высокой температуре
0,05 г 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты растворяли в 4 мл растворителя при встряхивании. Через приблизительно 1 час встряхивания, полученный раствор фильтровали через фильтр из ватманской бумаги (0,45 мкм) и оставляли испаряться при 60°С в течение 2-3 недель. В примерах таблицы 3 показан выход перекристаллизации при использовании различных растворителей. Полиморфную форму I идентифицировали и характеризовали методами рентгеновской дифракции XRPD и ДСК, как описано выше.
Примеры таблицы 3
Растворитель Результат попытки кристаллизации при высокой температуре
1,2-диметоксиэтан Форма I
1-бутанол Форма I
2-метоксиэтанол Форма I
ацетон Выход слишком низкий для характеризации
ацетонитрил Форма I
c-гексан Выход слишком низкий для характеризации
хлороформ Выход слишком низкий для характеризации
дихлорметан Выход слишком низкий для характеризации
диэтиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
диоксан Форма I
ДМФА Форма I
ДМСО Форма I
этанол Выход слишком низкий для характеризации
этилацетат Выход слишком низкий для характеризации
гексан Отрицательные (низкая растворимость)
1-пропанол Форма I
простой изопропиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
метанол Выход слишком низкий для характеризации
метилэтилкетон Выход слишком низкий для характеризации
нитрометан Форма I
п-ксилол Форма I
простой трет-бутилметиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
трет-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
ТГФ Выход слишком низкий для характеризации
вода Отрицательные (низкая растворимость)
1.4 Получение суспензий
Суспензии получали растворением 0,05 г 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты в 2 мл растворителя. Суспензии встряхивали в течение 1 месяца при комнатной температуре, фильтровали через фильтр из ватманской бумаги 0,45 мкм и проводили измерения до того, как образец начинал высыхать. Результаты показаны в примерах таблицы 4. Полиморфные формы I и II идентифицировали и характеризовали методами рентгеновской дифракции и XRPD и ДСК, как описано выше. Во всех случаях, где соединение не полностью растворялось в растворителе, суспензии давали только форму I.
Таблица 4
Растворитель Результат
метанол Форма I
ацетон Форма I
ацетонитрил Форма I
ТГФ Форма I
простой изопропиловый эфир Форма I
толуол Форма I
этилацетат Форма I
1-пропанол Форма I
диоксан Форма II
п-ксилол Форма I
метилэтилкетон Форма I
1-бутанол Форма I
хлороформ Форма I
дихлорметан Форма I
гексан Форма I
этанол Форма I
нитрометан Форма I
вода Форма I
TBME Форма I
c-гексан Форма I
диэтиловый эфир Форма I
Эксперимент повторяли, на этот раз встряхивание суспензий продолжали 7 дней при комнатной температуре вместо 30 дней. Результаты перекристаллизации были такими же.
Пример 2: Получение и характеристика солей 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
2.1 Просеивание соли
1,5×10-4 моль 1-(3',4'-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,500 г) и 1,5×10-4 моль основания (указанного в примерах таблицы 5) добавляли к 5 мл воды и перемешивали со скоростью 500 об/мин и 40°C в течение 1 часа, отслеживая при этом величины рН среды.
Когда величина рН достигала приблизительно 7, раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Для каждой соли получали розовый порошок. Результаты показаны в примерах таблицы 5.
Примеры таблицы 5
Основание Количество Результат
Гидроксид натрия 0,06 г Соль получена
Гидроксид калия 0,084 г Соль получена
Гидроксид кальция 0,111 г Соль получена
L-Аргинин 0,261 г Соль получена
L-Лизин 0,219 г Соли нет
D-Аргинин 0,261 г Соль получена
Пиперазин 0,129 г Соли нет
Морфолин 0,130 г (d=1, мл=0,130) Соли нет
Бетаин 0,175 г Соли нет
Холин 0,181 г (d=1,09; мл=0,166) Соли нет
Имидазол 0,102 г Соли нет
Гидроксид магния 0,087 г Соли нет
Аммиак 0,170 мл Соли нет
Затем эксперимент повторяли с этанолом вместо воды, используя основания, которые не образовали соли в первом эксперименте. Результаты показаны в примерах таблицы 6.
Примеры таблицы 6
Основание Количество Результат
L-Лизин 0,219 г Соль получена
Холин 0,181 г(d=1,09; мл=0,166) Соли нет
Имидазол 0,102 г Соли нет
Гидроксид магния 0,087 г Соли нет
Аммиак 0,170 мл Соли нет
Каждую из полученных солей характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), методом термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Кроме того, оценивали стабильность солей натрия, калия, L-аргинина и L-лизина при хранении в течение 7 дней при комнатной температуре и относительной влажности 80%. На рентгеновской дифрактограмме каких-либо изменений не отмечено.
2.2 Термодинамическая растворимость солей
Каждую из солей натрия, калия, L-Arg и L-Lys, полученных, как описано выше, растворяли в воде при температуре 37°C, pH 6,8-7,4 при перемешивании со скоростью 500 об/мин в течение 24 часов. Результаты показаны в примерах таблицы 7.
Примеры таблицы 7
Соль Количество Объем воды Растворимость г/л
Натрия 81,5 мг 4 мл 20,4
Калия 12,6 мг 2 мл 6,3
L-Аргинина 60,6 мг 4 мл 15,2
L-Лизина 146,4 мг 4 мл 36,6
Данные величины растворимости позволяют прогнозировать хорошую растворимость in vivo.
2.3 Перекристаллизация соли L-лизина
Соль L-лизина растворяли в 4 мл растворителя при встряхивании. Приблизительно через 1 час встряхивания, полученный раствор фильтровали через фильтр из ватманской бумаги (0,45 мкм) и оставляли испаряться при комнатной температуре в течение 3 дней или 1 недели. В примерах таблицы 8 показаны данные по выходу перекристаллизации. Кристаллы анализировали методом XRPD, как описано выше. Перекристаллизация соли L-лизина из хлороформа давала образец, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, идентичной дифрактограмме свободного основания.
Примеры таблицы 8
Растворитель Результат попытки кристаллизации при комнатной температуре
1,2-диметоксиэтан Выход слишком низкий для характеризации
1-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
2-метоксиэтанол Выход слишком низкий для характеризации
ацетон Выход слишком низкий для характеризации
ацетонитрил Выход слишком низкий для характеризации
c-гексан Выход слишком низкий для характеризации
хлороформ = свободное основание
дихлорметан Выход слишком низкий для характеризации
диэтиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
диоксан Выход слишком низкий для характеризации
ДМФА Выход слишком низкий для характеризации
ДМСО Выход слишком низкий для характеризации
этанол Форма I
этилацетат Выход слишком низкий для характеризации
гексан Выход слишком низкий для характеризации
1-пропанол Выход слишком низкий для характеризации
простой изопропиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
метанол Форма I
метилэтилкетон Выход слишком низкий для характеризации
нитрометан Выход слишком низкий для характеризации
п-ксилол Выход слишком низкий для характеризации
простой трет-бутилметиловый эфир Выход слишком низкий для характеризации
трет-бутанол Выход слишком низкий для характеризации
ТГФ Выход слишком низкий для характеризации
вода Форма I
Рентгеновская дифрактограмма соли L-лизина формы I представлена на фиг.4.
Соль формы I характеризуется рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики с приблизительными величинами 2θ, показанными в следующей таблице, и с относительными интенсивностями, отклоняющимися не более чем на ±30%, предпочтительно не более чем на ±10% от величин, приведенных в данной таблице:
Градусы 2-тета Относительная интенсивность (%)
7,09 21,7
17,25 28,1
19,40 100,0
20,95 29,6
21,58 29,8
26,85 25,3
Когда эксперимент повторяли при температуре перекристаллизации 5°C в течение 1-2 недель, были получены аналогичные результаты по кристаллизации.
Когда эксперимент повторяли при температуре перекристаллизации 60°C в течение 2-3 дней, единственным растворителем, дающим кристаллы, была вода (кристаллы формы I).
Суспензии готовили растворением 0,050 г соли L-лизина в 2 мл растворителя. Суспензии встряхивали в течение 7 дней при комнатной температуре, фильтровали через фильтр из ватманской бумаги и проводили измерения до того, как образец начинал высыхать. Кристаллы анализировали методом XRPD, как описано выше. Результаты показаны в примерах таблицы 9 (C03 = идентично свободному основанию):
Примеры таблицы 9
Растворитель Результат
метанол Форма I
ацетон Форма I
ацетонитрил Форма I
этилацетат Форма I
1-пропанол Форма I
диоксан Форма I
п-ксилол Форма I
1-бутанол Форма I
хлороформ Форма I+C03
дихлорметан Форма I
гексан Форма I
этанол Форма I
нитрометан Форма I
вода -
1,2-диметоксиэтан Форма I
c-гексан Форма I
диэтиловый эфир Форма I
2-метоксиэтанол Форма I
ДМФА Форма I+аморфная
ДМСО Аморфная

Claims (11)

1. Кристаллический полиморф (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 17.22, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17 и 25.02.
2. Полиморф по п. 1, отличающийся тем, что он обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) по существу в соответствии с фиг. 2.
3. Кристаллический полиморф (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 16.41, 17.09, 17.22, 17.78, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17, 24.76, 25.02, 28.88, 26.11, 28.00, 28.52, 28.95, 29.21, 29.99 и 30.82.
4. Соль 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, выбранная из группы, состоящей из солей L-аргинина, D-аргинина и L-лизина.
5. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по любому из пп. 1-3 или соли по п. 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по п. 3 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества полиморфа по любому из пп. 1-3 или соли по п. 4.
9. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества полиморфа по п. 1.
10. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества полиморфа по п. 3.
11. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соли по п. 4.
RU2012141644/04A 2010-04-01 2011-03-11 Новые полиморфы и соли RU2573384C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10158954 2010-04-01
EP10158954.7 2010-04-01
PCT/EP2011/053694 WO2011120778A1 (en) 2010-04-01 2011-03-11 Novel polymorphs and salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012141644A RU2012141644A (ru) 2014-04-10
RU2573384C2 true RU2573384C2 (ru) 2016-01-20

Family

ID=44079474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012141644/04A RU2573384C2 (ru) 2010-04-01 2011-03-11 Новые полиморфы и соли

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8673978B2 (ru)
EP (2) EP2552881A1 (ru)
KR (1) KR20130036210A (ru)
CN (2) CN102869643A (ru)
AR (1) AR081752A1 (ru)
BR (1) BR112012024247A2 (ru)
CA (1) CA2794940A1 (ru)
RU (1) RU2573384C2 (ru)
WO (1) WO2011120778A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9592210B2 (en) 2011-12-22 2017-03-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of cognitive impairment
US20150320706A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations and methods of treating alzheimer's disease and other proteinopathies by combination therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074232A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368198A (en) * 1976-03-03 1983-01-11 Sumitomo Chemical Company Limited Cephalosporins
ITMI20030311A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Chiesi Farma Spa Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer.
US20070078114A1 (en) 2005-09-02 2007-04-05 Myriad Genetics, Incorporated Combination therapy for alzheimer's disease and other diseases
WO2008036733A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Myriad Genetics, Inc. Methods for treatment of vesicle transport disorders
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
BR112012002500A2 (pt) 2009-08-04 2018-03-13 Chiesi Farm Spa Processo para o preparo de derivados de ácido 1- (2-halobifenil-4-yl) - ciclopropanocarboxílico

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074232A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAULEKUHN G. S. ET AL.: "Trends in active pharmaceutical ingredient salt selection based on analysis of the orange book database", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, 2007, pages 6665-6672. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140135399A1 (en) 2014-05-15
WO2011120778A1 (en) 2011-10-06
US8673978B2 (en) 2014-03-18
CN106431900A (zh) 2017-02-22
EP2647618A1 (en) 2013-10-09
BR112012024247A2 (pt) 2016-07-12
CN102869643A (zh) 2013-01-09
KR20130036210A (ko) 2013-04-11
AR081752A1 (es) 2012-10-17
US20110245346A1 (en) 2011-10-06
CA2794940A1 (en) 2011-10-06
RU2012141644A (ru) 2014-04-10
EP2552881A1 (en) 2013-02-06
US20160193165A1 (en) 2016-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2697191B1 (de) Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
US7291638B2 (en) 3-amido-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof
WO2017167180A1 (zh) 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
EP2874993A1 (de) Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
EP0271709B1 (en) Salt of diclofenac with a cyclic organic base and pharmaceutical compositions which contain it
JP5550644B2 (ja) （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法
RU2573384C2 (ru) Новые полиморфы и соли
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
JP2021523880A (ja) ジヒドロピリミジン化合物の固体形態及びその調製方法及びその使用
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
US20200024288A1 (en) Solid forms of [(1 s)-1 -[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
TW200524917A (en) Novel compounds
JP2010509310A (ja) ３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
RU2456267C2 (ru) Соль алискирена и оротовой кислоты
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
WO2024099382A1 (en) Salts and solid forms of a compound having apj receptor activity
JP2000053619A (ja) 芳香族抗真菌剤
EA008141B1 (ru) Способ получения малеата амлодипина
EP0501713A1 (en) Optically active aminoketone derivative and method for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170312