KR102103407B1 - (3s,3s') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)과 l-라이신과의 결정성 상 - Google Patents
(3s,3s') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)과 l-라이신과의 결정성 상 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102103407B1 KR102103407B1 KR1020157013661A KR20157013661A KR102103407B1 KR 102103407 B1 KR102103407 B1 KR 102103407B1 KR 1020157013661 A KR1020157013661 A KR 1020157013661A KR 20157013661 A KR20157013661 A KR 20157013661A KR 102103407 B1 KR102103407 B1 KR 102103407B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- absd
- lysine
- crystalline form
- hypertension
- crystalline
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산) (ABSD)과 L-라이신과의 신규 결정성 상 및, 특히 약학 산업에서의 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산) (ABSD)과 L-라이신과의 하나 이상의 결정성 상을 함유하는 약학 조성물 및 이러한 결정성 상 및 이를 포함하는 조성물의 치료적 또는 예방적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)(ABSD)과 L-라이신과의 신규 결정성 상, 및 특히 약학 산업에서의 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)(ABSD)과 L-라이신과의 하나 이상의 결정성 상을 함유하는 약학 조성물 및 이러한 결정성 상 및 이를 포함하는 조성물의 치료적 또는 예방적 용도에 관한 것이다. ABSD와 L-라이신과의 신규 결정성 상은 무수이고 ABSD 삼수화물보다 큰 열 안정성 및 높은 수 용해도를 나타낸다.
ABSD는 선택적 아미노펩티다아제 A(Aminopeptidase A: APA) 억제제 3-아미노 4-메르캅토부탄설폰산의 이량체이다. ABSD는 [Bodineau et al ., Hypertension 2008 51, 1318-1325]에 기재된 바와 같이, 효과적인 항-고혈압제인 것으로 입증되었다. ABSD 및 항-고혈압제로서의 이의 용도는 특허 출원 WO 2004/007441에 기재되어 있다. ABSD의 화학식은 다음과 같다:
ABSD는 처음에 WO 2004/007441에 기재된 바와 같은 이의 나트륨 염의 비스-히드로클로라이드의 형태로 단리되었다. 상기 화합물은 결정성인 것으로 기재되지 않고, 고도로 흡습성인 것으로 명백하게 기재된다.
국제 특허 출원 WO 2012/045849에 기재된 바와 같이, ABSD는 또한 쯔비터이온(zwitterion)과 같은 그의 비-염화(non-salified) 형태로 단리되었다. 상기 쯔비터이온은 여러 개의 수화물을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 전형적으로 일-, 이- 및 삼-수화물 형태의 혼합물로서 존재한다. ABSD 쯔비터이온 내의 각각의 수화물 형태의 비는 저장 조건(온도, 대기압 및 상대 습도(RH))에 따라 다른 것으로 밝혀졌다. 게다가, 수화된 형태의 혼합물은 2일 미만에서 약 20℃ 및 RH>50%에서 저장되는 경우 삼수화물 상으로 발전할 수 있다. 삼수화물 상은 주위 조건 하에서 가장 안정한 상인 것으로 나타난다. 그럼에도 불구하고, 더욱 특히 이수화물 형태로의 이의 탈수는 30℃ 미만의 온도에서 나타나는 것으로 출발한다. 상기 부분적인 탈수는 종종 팽창 효과와 연관이 있는데, 이것은 활성 주요 성분(Active Principle Ingredient, 또한 본원에서 API이라고 불림)과 함께 정제를 만들기 위한 가능성을 위태롭게 할 수 있다. 따라서, ABSD의 쯔비터이온 형태에서 열 안정성의 결핍, 물의 존재 및 상대 습도에 대한 민감성은 이의 약학 제형에 대한 장애물이 될 것이다. 게다가, 가공 및 저장 어려움은 약학 조성물의 실행가능한 API로서 ABSD 쯔비터이온 형태의 향후 개발을 위태롭게 할 것이다.
치료 효능이 치료제에 대한 일차적인 관심이지만, 약물 후보의 염 및 고체 상태 형태(즉, 결정성 형태 및/또는 비정질 상태)는 이의 약동학적 특성 및 실행가능한 API로서 이의 개발에 중요할 수 있다. 포유류에 대한 투여를 위해 ABSD를 함유하는 약학 조성물을 제조하기 위해, 신뢰성있는 제형을 용인할 수 있는 물리적 특성을 갖는 형태로 상기 화합물을 제조할 필요가 있다. 따라서, 향상된 특성, 예컨대 개선된 가용성 또는 생물학적이용능 및 열, 습기 및/또는 빛에 대한 안정성을 갖는 ABSD의 개선된 형태를 제공하려는 당업계의 필요성이 있다. 추가 약물 개발을 위해 API의 가장 적합한 형태를 찾는 것은 개발 시간 및 비용을 감소시킬 수 있다.
본 문맥에서, 본 출원인은 이제 매우 흥미로운 특성을 가진 특정 결정성 상이 놀랍게도 ABSD를 L-라이신과, 특히 1:2 화학량론(ABSD:L-라이신)으로, 접촉시킴으로써 수득될 수 있다는 것을 발견하였다.
발명의 요약
ABSD와 L-라이신과의 신규 결정성 상이 단리되었다. 상기 상은 무수이고 놀랍게도 큰 열 안정성(180℃까지)을 나타낸다. 상기 신규 상은 백색 색상 및 양호한 여과성을 가지며, ABSD 쯔비터이온 형태보다 실온에서 높은 수 용해도 및 낮은 흡습도를 나타낸다. 상기 상은 약학 적용을 위한 ABSD 쯔비터이온 형태에 대해 매우 흥미로운 대안이다.
이러한 최적의 특성은 ABSD의 기타 염, 예컨대 일- 및 이- 나트륨 염, 또는 ABSD과 L-라이신 이외의 다른 아미노산과의 조합으로는 수득될 수 없다.
하나의 양상에서, 본 발명은 ABSD와 L-라이신과의 결정성 형태를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, ABSD 및 L-라이신의 결정성 형태의 제조 방법에 관한 것이다:
a. ABSD, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을, 바람직하게는 약 1:1.5 내지 1:2.5를 포함하는 화학량론으로, L-라이신과 접촉시키는 단계,
b. 임의적으로 결정성 상의 형성을 촉발시키는 단계, 및/또는 임의적으로 결정성 상의 결정화도를 개선하는 단계,
c. 단계 (a), 임의적으로 단계 (b)에 의해 수득된 결정성 상을 단리시키는 단계.
또다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 결정성 형태를, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 고혈압 및 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 결정성 형태를 제공한다.
도 1: 실시예 1a의 현탁액에 적용된 온도 대 시간 성숙 사이클.
도 2: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(c) 및 L-라이신 일수화물 패턴(d)와 비교한, 용액(a) 및 HEM(b)에 의해 수득된 ABSD.(L-라이신)2의 XRPD 패턴.
도 3: ABSD.(L-라이신)2의 DSC 패턴. 상기 실험을 -20℃에서 180℃까지, 가열 속도= 5K/분으로 수행하였다.
도 4: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(b)와 비교한 ABSD의 이나트륨 염의 XRPD 패턴(a).
도 5: 30℃에서 180℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD 이나트륨 염에 대해 수행된 TGA-DSC.
도 6: ABSD 나트륨 수소 염에 적용된 온도 대 시간 성숙 사이클.
도 7: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(c) 및 ABSD 이나트륨 염 패턴(b)와 비교한 ABSD의 나트륨 수소 염의 XRPD 패턴(a).
도 8: 30℃에서 180℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD 수소 나트륨 염에 대해 수행된 TGA-DSC.
도 9: 여과에 의해 단리된 ABSD의 L-시스테이네이트(b)와 비교한 저속 증발에 의해 단리된 ABSD의 L-시스테이네이트의 XRPD 패턴(a), 결정 구조(c) 및 L-시스테인(d)로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴.
도 10: 30℃에서 220℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD의 L-시스테이네이트에 대해 수행된 TGA-DSC.
도 2: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(c) 및 L-라이신 일수화물 패턴(d)와 비교한, 용액(a) 및 HEM(b)에 의해 수득된 ABSD.(L-라이신)2의 XRPD 패턴.
도 3: ABSD.(L-라이신)2의 DSC 패턴. 상기 실험을 -20℃에서 180℃까지, 가열 속도= 5K/분으로 수행하였다.
도 4: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(b)와 비교한 ABSD의 이나트륨 염의 XRPD 패턴(a).
도 5: 30℃에서 180℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD 이나트륨 염에 대해 수행된 TGA-DSC.
도 6: ABSD 나트륨 수소 염에 적용된 온도 대 시간 성숙 사이클.
도 7: 결정 구조로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴(c) 및 ABSD 이나트륨 염 패턴(b)와 비교한 ABSD의 나트륨 수소 염의 XRPD 패턴(a).
도 8: 30℃에서 180℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD 수소 나트륨 염에 대해 수행된 TGA-DSC.
도 9: 여과에 의해 단리된 ABSD의 L-시스테이네이트(b)와 비교한 저속 증발에 의해 단리된 ABSD의 L-시스테이네이트의 XRPD 패턴(a), 결정 구조(c) 및 L-시스테인(d)로부터 계산된 ABSD 삼수화물 패턴.
도 10: 30℃에서 220℃까지(가열 속도= 5K/분) ABSD의 L-시스테이네이트에 대해 수행된 TGA-DSC.
본 발명은 신규 재료로서, 특히 약학적으로 허용가능한 형태로의 ABSD와 L-라이신과의 결정성 형태를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의료적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이득/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한, 이들 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투약 형태를 말한다.
특정의 바람직한 구현예에서, 결정성 형태는 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 예를 들어, 약 91중량%, 약 92중량%, 약 93중량%, 약 94중량%, 약 95중량%, 약 96중량%, 약 97중량%, 약 98중량%, 약 99중량%, 및 약 100중량%를 포함하여 약 90중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 수치의 ±1%를 의미한다.
결정성 상(Crystalline phase)
결정성 상의 화학적 구조는 더욱 구체적으로는 <ABSD.(L-라이신)2>이다.
결정성 상은 ABSD에 대해 가능한 약학적 적용의 관점에서 흥미로운 물리-화학적 특성을 나타낸다. 특히, 상기 상은 무수(결정 격자 내에 물 분자가 포함되지 않음)이고, 특히 180℃까지 큰 열 안정성을 나타낸다. 상기 신규 상은 백색 색상 및 양호한 여과성을 가지며, ABSD 쯔비터이온 형태의 것보다 실온에서 높은 수 용해도 및 낮은 흡습성을 나타낸다.
상기 상은 ABSD 쯔비터이온 형태에 대한 매우 흥미롭고 진보성 있는 대안이다. 이것은 ABSD 쯔비터이온의 열 안정성 문제를 해결하고 동시에 활성 성분의 수 용해도를 증가시켜야만 한다.
특징화
본원에 기재된 결정성 형태는 당업자에게 공지된 다양한 분석 기법에 의해 확인되거나 및/또는 특징화될 수 있다. 이러한 기법은, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC), 열 중량 분석(TGA), 습기-수착 등온선, 및/또는 IR 스펙트럼을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 결정성 형태는 특히 하기 표 1에 나열된 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴, 더욱 구체적으로는 Cu Kα 애노드로 수득된, 도 2a에 묘사되는 바와 같은 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특징화될 수 있다.
각도 (2-세타) ° | d 값 (옹스트롬) | 강도 (카운트) | 강도 (%) |
8.8 | 10.04 | 1259 | 100 |
11.72 | 7.54 | 1165 | 92.6 |
14.66 | 6.04 | 928 | 73.7 |
16.92 | 5.236 | 299 | 23.7 |
18.84 | 4.706 | 330 | 26.2 |
19.24 | 4.609 | 1037 | 82.4 |
24.36 | 3.651 | 279 | 22.2 |
24.88 | 3.576 | 352 | 28 |
26.525 | 3.358 | 794 | 63.1 |
당업자는 X-선 회절 패턴이 사용되는 측정 조건에 따라 달라지는 측정 오차로 수득될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특히, 일반적으로 X-선 회절 패턴 중의 강도가 사용되는 측정 조건 및 결정 크기 분포와 함께 입자의 형상 또는 형태학에 따라 유동적일 수 있다고 공지된다. 상대 강도는 또한 실험 조건에 다라 달라질 수 있고, 따라서, 강도의 정확한 순서는 고려되지 않아야만 한다고 추가로 이해되어야만 한다. 부가적으로, 통상의 X-선 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 전형적으로 약 ±0.02°(2 세타) 이하, 바람직하게는 약 ±0.01°이다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 도 2a에 묘사된 또는 표 1 또는 2에 기술된 X-선 회절 패턴과 완전히 일치하는 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 도 2a에 묘사된 또는 표 1 또는 2에 기술된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. X-선 회절 패턴의 실질적인 일치성을 확인해내는 능력은 당업자의 권한 내에 있다.
제조
본 발명의 결정성 형태는 예를 들어, 적합한 용매로부터 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또다른 상으로부터의 고체 상태 변형, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 분사 건조를 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정성 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기법에는, 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩(crystal seeding), 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 대한 항-용매(반대-용매)의 첨가가 포함된다.
다형체를 포함하는 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특징분석은 [Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Ind. (1999)]에서 논의된다.
용매를 사용하는 결정화 기법의 경우, 용매(들)의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기법, 용매의 증기압, 용매의 점도 및 독성에 따라 상이하다. 용매의 조합이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 화합물은 첫번째 용매 내로 가용화되어 용액을 산출한 후에, 항-용매를 첨가하여 용액 내 화합물의 가용성을 감소시키고 결정의 형성을 허용한다. 항-용매(anti-solvent)는 그 안에서 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, ABSD 및 L-라이신의 결정성 형태의 제조 방법을 제공한다:
(a) ABSD, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을, 바람직하게는 약 1:1.5 내지 1:2.5를 포함하는 화학량론, 특히 약 1:2의 화학량론으로, L-라이신과 접촉시키는 단계,
(b) 임의로 결정성 상의 형성을 촉발시키는 단계, 및/또는 임의로 예를 들어 도 1에 묘사된 것과 같이 1 개 또는 여러 개의 온도 사이클링에 의해 고체 상의 결정화도를 개선하는 단계,
(c) 단계 (a)(또는 단계 (b))에 의해 수득된 결정성 상을 단리시키는 단계.
단계 (a)는 예를 들어 용액에서 수행될 수 있고, 특히 ABSD 및 L-라이신은 물에, 또는, 고체 상태에, 바람직하게는 고 에너지 밀링(High Energy Milling: HEM)에 의해, 특히 습윤 (에탄올) HEM에 의해 현탁될 수 있다.
단계 (a)가 용액에서 수행되는 경우, 단계 (b)는 예를 들어 에탄올과 같은 항-용매의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 단계 (b)는 또한 용액을 원하는 결정성 형태의 결정으로 시딩(seeding) 및/또는 1 개 또는 여러 개의 온도 사이클링을 적용함으로써 수행될 수 있다. 구현예에서, 단계 (b)는 단계 (a)가 용액에서 수행되는 경우 항-용매, 예컨대 에탄올의 첨가에 의해, 또는 원하는 결정성 형태의 결정으로 시딩하고 이후 1 개 또는 여러 개의 온도 사이클링을 적용함으로써 수행된다. 상기 (b) 단계는 최종 생성물의 결정화도 및 따라서 여과성 및 화학적 순도를 개선하기 위해 디자인된다.
단계 (c)는 예를 들어 반응 용매의 증발, 여과 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 각각의 단계, 각각의 단계 부분 (예를 들어, 단계 (b)의 첫번째 또는 두번째 부분), 및/또는 단계의 각각의 조합 (예를 들어, 단계 (b)와 단계 (c)의 조합)은 1 회 수행될 수 있거나, 또는 다른 단계 또는 단계 일부와 독립적으로, 본 발명의 방법에서 수 회 반복될 수 있다.
예를 들어, 단계 (b)에서, 온도 사이클링은 1회 수행될 수 있고, 대안적으로 이것은 수 회, 바람직하게는 5 내지 15회, 특히 10회 반복될 수 있다. 단계 (b)의 연속 반복은 특히 상의 결정화도를 증가시킨다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 결정성 형태는 본 발명의 추가의 목적이다.
약학적 용도
본 발명의 ABSD 및 L-라이신, 더욱 특히 <ABSD.(L-라이신)2>의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태는 치료적 유효량의 상기 결정성 형태를 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 및/또는 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법에서 사용될 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태를, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 요법, 특히 인간 의약에서의 사용을 위한, 본 발명의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태, 또는 본 발명의 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 고혈압 및/또는 관련 질환의 치료에서의 사용을 위한, 본 발명의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태, 또는 본 발명의 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 고혈압 및/또는 관련 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태, 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 결정성 형태, 또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정성 형태, 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고 혈압 및/또는 관련 질환을 가진 대상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 고혈압 및 고혈압과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 대상은 인간 또는 동물일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 고혈압과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환은 심장 질환, 말초 및 대뇌 혈관계, 뇌, 눈 및 신장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 질환은 일차 및 이차 동맥 고혈압, 발작 증상, 심근 허혈, 심부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, X 증후군 및 녹내장을 포함한다. 이것은 또한 더욱 특히 고혈압 당뇨 환자에서의 신병증, 망막병증 및 신경병증일 수 있다.
특히, 질환은 일차 및 이차 고혈압, 뇌졸중, 심근 허혈, 심부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 단백뇨, 당뇨, 대사 증후군 및 녹내장을 포함한다.
약학 조성물은 경구로 또는 비-경구로, 예를 들어, 비경구, 정맥, 피하, 설하, 코, 직장 경로를 통해 또는 폐로의 에어로졸 전달을 통해 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다.
본 발명의 약학 조성물에는 예컨대 과립, 분말, 정제, 젤 캡슐, 시럽, 에멀젼 및 현탁액과 같은 제형 및, 또한 비-경구 투여 용으로 사용되는 형태, 예를 들어 주사, 스프레이 또는 좌제가 포함된다.
약학 제형은 공지된 통상의 기법을 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 결정성 형태를 생리학적으로 허용가능한 지지체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유리하게는 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 지지체 또는 비히클을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 경구 투여를 위해 의도되고, 약학적으로 허용가능한 지지체 또는 비히클은 따라서 경구 투여에 적합하다. 예로서, 약학적 용도에 상용성이고 당업자에게 공지된 식염수, 생리학적, 등장성 완충 용액 등이 언급될 수 있다.
예가 비-제한적인 설명으로 제시된다.
실시예
실시예 1: 본 발명의 결정성 형태의 제조
a - 용액 내 제조
2.71×10-3 몰의 ABSD 쯔비터이온(무수)을 먼저 물에 용해시켰다. 그 다음, 5.42×10-3 몰의 L-라이신을 별도로 물에 용해시켰다. 2개의 수용액을 혼합하고, 이후 결정성 상을 침전시키기 위해 에탄올을 과량으로 (항-용매로서) 첨가하였다. 고체 상의 결정화도를 증가시키기 위해 20 내지 50℃에서 10회의 성숙 사이클을 현탁액에 적용하였다. 성숙 사이클을 도 1에 제시한다. 결정성 형태는 여과 또는 원심분리에 의해 단리되었다.
b - 고 에너지 밀링(High Energy Milling: HEM)을 사용하는 제조
2.71×10-3 몰의 ABSD 쯔비터이온 (무수) 내지 5.42×10-3 몰의 L-라이신의 물리적 혼합물을 유성밀(planetary mill)에서 습윤 HEM(또는 액체 보조 분쇄(Liquid Assisted Grinding))에 적용하였다. 마노(agate) 중의 80 mL의 항아리를 동일한 재료의 9개 볼(10mm)과 함께 사용하였다. 회전 속도는 유성 지지체에 대해 400 rpm 및 위성에 대해 -400 rpm(역 모드에서)으로 고정하였다. 밀링 기간은 1200분으로 고정하고, 15분의 밀링 60회 사이클 후 5분 휴식으로 변형을 주었다(discomposed).
실시예
2: 본 발명의 결정성 형태의 특징분석
a - X-선 회절 패턴
도 2는 ABSD 삼수화물 패턴 (c) 및 L-라이신 일수화물 패턴 (d)와 비교하여, 실시예 1에 따른 용액 (a)에서 및 HEM (b)에 의해 수득된 <ABSD.(L-라이신)2>의 XRPD 패턴을 제시한다. 상기 패턴의 시각적인 비교는 용액에서뿐 아니라 HEM에 의해 신규 상이 단리되었음을 명백하게 보여준다. 하기 표 2는 도 2a의 스펙트럼에 상응하는 XPRD 피크의 목록을 기재한다.
각도 (2-세타) ° | d 값 (옹스트롬) | 강도 (카운트) | 강도 (%) |
8.80 | 10.04 | 1259 | 100 |
11.72 | 7.54 | 1165 | 92.6 |
14.66 | 6.036 | 928 | 73.7 |
16.92 | 5.236 | 299 | 23.7 |
17.24 | 5.139 | 197 | 15.7 |
17.64 | 5.024 | 361 | 28.7 |
18.27 | 4.850 | 376 | 29.8 |
18.84 | 4.706 | 330 | 26.2 |
19.24 | 4.608 | 1037 | 82.4 |
19.76 | 4.489 | 802 | 63.7 |
20.39 | 4.351 | 546 | 43.4 |
21.04 | 4.218 | 378 | 30 |
23.52 | 3.779 | 210 | 16.7 |
24.28 | 3.662 | 262 | 20.8 |
24.36 | 3.650 | 279 | 22.2 |
24.88 | 3.575 | 352 | 28 |
25.04 | 3.553 | 314 | 24.9 |
25.24 | 3.525 | 377 | 29.9 |
25.52 | 3.487 | 217 | 17.2 |
26.53 | 3.357 | 794 | 63.1 |
27.64 | 3.224 | 284 | 22.6 |
28.76 | 3.102 | 205 | 16.3 |
28.88 | 3.089 | 239 | 19 |
28.96 | 3.080 | 249 | 19.8 |
b - 시차 주사 열량계
소위 "ABSD L-라이시네이트"로 불리는 단리된 상을 DSC에 의해 분석하였다(도 3). 상기 분석은 180℃까지 임의의 열 현상을 밝혀내지 않았다. 상기 결과는 본 발명의 <ABSD.(L-라이신)2> 결정성 형태의 양호한 열 안정성을 보여준다. 상기 결과는 결정성 형태가 무수라는 것을 추가로 확인시켜준다.
c - 칼 피셔 적정법(Karl Fischer titration)
칼 피셔 적정법은 샘플 내의 미량의 물을 측정하기 위한 고전적인 적정 방법이다. 칼 피셔 적정법은 샘플의 내부에서 0.06%의 물 함량(즉, 매우 적은 양의 흡수된 물)을 측정함으로써, DSC 분석을 확인시켜주었다.
따라서 ABSD L-라이시네이트는 무수 고체이고, ABSD 쯔비터이온 형태보다 훨씬 더 큰 열 안정성을 나타낸다.
d - 원소 분석
하기 원소: 황, 산소, 탄소 및 수소의 원소 분석은 상기 상의 화학량론이 ABSD.(L-라이신)2였다는 것을 확인시켜주었다.
실시예
3:
비교예
a - ABSD의 이나트륨 염
ABSD의 이나트륨 염의 결정화를 하기와 같이 수행하였다:
2.71×10-3 몰의 ABSD 쯔비터이온(무수)을 5.42×10-3 몰의 NaOH에 첨가하고, 혼합물을 2mL의 물에 용해시켰다. 이후, 항-용매(에탄올)을 매우 과량(30 mL)으로 첨가함으로써 결정화를 강요하였다. 여과 후, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 수득된 스펙트럼을 도 4에 제시한다. 상기 XRPD 패턴은 신규 상이 결정화되었다는 것을 입증한다. 이것은 ABSD의 이나트륨 염이어야만 한다. TGA-DSC 분석(질량 분석과 커플링됨)을 그의 열 행동을 관찰하고 그의 물 함량을 측정하기 위해, 상기 염 상에 수행하였다. 상응하는 스펙트럼을 도 5에 제시한다. 상기 분석에 따르면, 상기 상은 30 내지 40℃에서 물을 상실한다.
상기 상은, 이것이 동일한 유형의 열 안정성 문제를 나타내기 때문에 쯔비터이온 형태에 대한 흥미로운 대안이 아니다.
b - ABSD의 나트륨 수소 염
ABSD의 나트륨 수소 염의 결정화를 하기와 같이 수행하였다:
2.71×10-3 몰의 ABSD 쯔비터이온(무수)을 2.71×10-3 몰의 NaOH(이후 오직 ABSD의 단일 설폰 작용기만 중화되었음)에 첨가하고, 혼합물을 소량의 물(3ml)에 용해시켰다. 이후, 항-용매(에탄올)을 매우 과량(30 mL)으로 적가함으로써 결정화를 강요하였다. 고체의 결정화도를 증가시키기 위해 성숙 사이클을 적용하였다(도 6). 여과 후, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다(도 7). 상기 XRPD 패턴에 의해 증명되듯이, 신규한 상이 결정화되었고, ABSD의 나트륨 수소 염이어야만 한다.
TGA-DSC 분석(질량 분석과 커플링됨)을 상기 상에 수행하였다(도 8). 상기 분석은 약 35℃에서 물의 손실을 나타낸다.
이나트륨 염과 같이, 상기 상은 쯔비터이온 형태에 대한 흥미로운 대안으로서 보이지 않는다.
c - L-시스테이네이트
L-시스테이네이트의 결정화를 하기와 같이 수행하였다:
2.71×10-3 몰의 ABSD 쯔비터이온(무수)을 5.42×10-3 몰의 L-시스테인에 첨가하였다. 상기 물리적 혼합물을 10 mL의 물 중의 현탁액에 넣었다. 24시간의 교반 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다(도 9). 모액을 저속 증발 하에 두고, 상기 증발로부터 산출되는 고체 상을 또한 XRPD에 의해 분석하였다(도 9). 상기 XRPD 패턴에 의해 증명되듯이, 신규한 상이 ABSD와 L-시스테인 사이에서 결정화되었다.
여과에 의해 수득된 고체의 결정화도는 저속 증발 후 수득된 것과 비교하여 열악한 것으로 나타난다. 상기 상은 많은 용매, 예컨대: 물, 케톤, 알코올, 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 클로로포름에서 불용성인 것으로 나타난다.
질량 분석(Mass Spectroscopy: MS)과 커플링된 TGA-DSC 분석을 상기 상에 대해 수행하였다(도 10). 상기 분석은 약 74℃에서의 물의 손실 및 이후 약 175℃에서의 용융-분해를 밝혀낸다.
이의 열악한 용해도(ABSD 쯔비터이온보다 훨씬 더 낮음)로 인해, 많은 용매에서 상기 신규 상은 쯔비터이온 형태에 대한 흥미로운 대안이 아니다.
d - 기타 아미노산
용액 중의 결정화
상기 실험 동안, L-트립토판, L-세린, D-세린, L-시스틴, D-라이신, DL-라이신 및 L-아르기닌 중에서 선택된 아미노산 분자를, 화학량론(ABSD:아미노산) 1:1 또는 1:2에 따라, ABSD에 직접 첨가하였다. 물리적 혼합물을 이후 주위 온도에서 교반하거나 수용액으로부터 재결정화한다. 신규 결정성 상은 L-트립토판, L-세린, D-세린, L-시스틴 또는 D-라이신으로 수득될 수 없었다. DL-라이신(라세믹 라이신)으로는, 신규한 화합물이 존재할 수 있으나, 이것은 임의의 추가의 사용을 방해하는 조해(deliquescence)까지의 높은 흡습성을 나타낸다. L-아르기닌으로는, 결정화 방법에 상관없이 젤이 수득되었다. L-아르기닌은 물 중의 혼합물의 용해도가 ABSD 단독의 것보다 우수한 것으로 보이기 때문에 ABSD와 눈에 띄게 상호작용하며, 신규한 화학적 실재 형성을 증명한다. 그럼에도 불구하고, 오로지 L-아르기니네이트의 젤 형태가 수득될 수 있었다(여과성 및 건조와 같은 중요한 문제를 유도함).
HEM
건조 또는 습윤 (물 또는 에탄올) 밀링을 ABSD 분자와 L-트립토판, L-세린 및 D-세린, L-시스틴, L-발린, L-아르기닌 및 L-글리신 중에서 선택된 아미노산 사이의 물리적 혼합물(1:1 또는 1:2 화학량론) 상에서 수행하였다. 상기 실험 동안 본래의 결정성 상은 단리되지 않았다.
결론적으로, L-발린, L-글리신, L-트립토판, 세린(L 또는 D), D-라이신 및 L-시스틴은 ABSD와의 결정성 상의 형성을 허용하지 않는다. DL-라이시네이트의 결정성 형태는 단리되지 않았다. L-아르기니네이트의 결정성 형태는 단리되지 않았다.
Claims (16)
- (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)(ABSD로도 칭함)과 L-라이신의 결정성 형태로,
상기 결정성 형태의 화학량론이 <ABSD.(L-라이신)2>인 결정성 형태. - 하기 단계를 포함하는, (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)(ABSD라고 칭함) 및 L-라이신의 결정성 형태의 제조방법:
(a) (3S,3S') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산) 또는 이의 염 또는 이들의 혼합물을 L-라이신과 접촉시키는 단계,
(b) 임의로 결정성 상의 형성을 촉발시키거나, 및/또는 임의로 결정성 상의 결정화도를 향상시키는 단계,
(c) 단계 (b)(또는 (a))에서 수득된 결정성 상을 단리시키는 단계. - 제4항에 있어서,
단계 (a)에서 ABSD:L-라이신 화학량론이 1:1.5 내지 1:2.5인 제조방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
단계 (a)가 용액에서 수행되는 제조방법. - 제6항에 있어서,
ABSD 및 L-라이신이 물에 현탁되는 제조방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
단계 (a)가 고체 상태로 수행되는 제조방법. - 제6항에 있어서,
단계 (b)가 항-용매의 첨가에 의해 수행되는 제조방법. - 제4항에 있어서,
단계 (b)의 결정화도의 향상이 온도 사이클링에 의해 수행되고, 상기 온도 사이클링이 일 회 또는 수 회 반복되는 제조방법. - 제10항에 있어서,
온도 사이클링이 5 내지 15회 반복되는 제조방법. - 고혈압 및/또는 고혈압 관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 제1항의 결정성 형태를 포함하는, 약학 조성물로, 상기 고혈압 관련 질환은 일차 및 이차 동맥 고혈압, 발작 증상, 뇌졸중, 심근 허혈, 심부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨, 당뇨병성 단백뇨, 대사 증후군, X 증후군, 녹내장, 고혈압 당뇨 환자에서의 신병증, 망막병증 또는 신경 병증에서 선택되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
고혈압 및/또는 고혈압 관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 결정성 형태로,
상기 고혈압 관련 질환이 일차 및 이차 동맥 고혈압, 발작 증상, 뇌졸중, 심근 허혈, 심부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨, 당뇨병성 단백뇨, 대사 증후군, X 증후군, 녹내장, 고혈압 당뇨 환자에서의 신병증, 망막병증 또는 신경 병증에서 선택되는, 결정성 형태. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
단계 (a)가 고 에너지 밀링(High Energy Milling)에 의해, 수행되는 제조방법. - 제6항에 있어서,
단계 (b)가 에탄올의 첨가에 의해 수행되는 제조방법. - 제10항에 있어서,
온도 사이클링이 10회 반복되는 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12306307.5A EP2722327A1 (en) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine |
EP12306307.5 | 2012-10-22 | ||
PCT/EP2013/072028 WO2014064077A1 (en) | 2012-10-22 | 2013-10-22 | Crystalline phase of (3s.3s') 4,4'-disulfanediylbis(3-aminobutane 1 -sulfonic acid) with l-lysine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20150072454A KR20150072454A (ko) | 2015-06-29 |
KR102103407B1 true KR102103407B1 (ko) | 2020-04-22 |
Family
ID=47278723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157013661A KR102103407B1 (ko) | 2012-10-22 | 2013-10-22 | (3s,3s') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)과 l-라이신과의 결정성 상 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9278921B2 (ko) |
EP (2) | EP2722327A1 (ko) |
JP (1) | JP6317358B2 (ko) |
KR (1) | KR102103407B1 (ko) |
CN (1) | CN104768927B (ko) |
AR (1) | AR093070A1 (ko) |
AU (1) | AU2013336738B2 (ko) |
BR (1) | BR112015008931B1 (ko) |
CA (1) | CA2884914C (ko) |
CY (1) | CY1119913T1 (ko) |
DK (1) | DK2909169T3 (ko) |
EA (1) | EA024460B1 (ko) |
ES (1) | ES2658413T3 (ko) |
HK (1) | HK1212321A1 (ko) |
HR (1) | HRP20180189T1 (ko) |
HU (1) | HUE036037T2 (ko) |
IL (1) | IL237733B (ko) |
IN (1) | IN2015DN02807A (ko) |
LT (1) | LT2909169T (ko) |
ME (1) | ME02955B (ko) |
MX (1) | MX353693B (ko) |
NO (1) | NO2909169T3 (ko) |
NZ (1) | NZ706070A (ko) |
PL (1) | PL2909169T3 (ko) |
PT (1) | PT2909169T (ko) |
RS (1) | RS56896B1 (ko) |
SI (1) | SI2909169T1 (ko) |
TW (1) | TWI643842B (ko) |
WO (1) | WO2014064077A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201503574B (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103951562B (zh) * | 2014-05-09 | 2016-04-20 | 四川九章生物化工科技发展有限公司 | 一种绿原酸晶型及其制备方法 |
WO2022225712A1 (en) * | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of firibastat and processes for preparation thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060135602A1 (en) | 2002-07-16 | 2006-06-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Novel derivatives of 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfphonates) and compositions containing same |
WO2012045849A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Quantum Genomics | Method for the preparation of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2858617A1 (fr) * | 2003-08-06 | 2005-02-11 | Inst Nat Sante Rech Med | Derives de 4',4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonate-1- sulfonates) nouveaux et compositions les contenant |
TWI370818B (en) * | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
US9447050B2 (en) * | 2011-04-05 | 2016-09-20 | The Translational Genomics Research Institute | Solid forms of curcumin |
-
2012
- 2012-10-22 EP EP12306307.5A patent/EP2722327A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-10-18 AR ARP130103795A patent/AR093070A1/es unknown
- 2013-10-22 MX MX2015005059A patent/MX353693B/es active IP Right Grant
- 2013-10-22 IN IN2807DEN2015 patent/IN2015DN02807A/en unknown
- 2013-10-22 JP JP2015537299A patent/JP6317358B2/ja active Active
- 2013-10-22 ES ES13779603.3T patent/ES2658413T3/es active Active
- 2013-10-22 EA EA201500438A patent/EA024460B1/ru unknown
- 2013-10-22 ME MEP-2018-29A patent/ME02955B/me unknown
- 2013-10-22 DK DK13779603.3T patent/DK2909169T3/en active
- 2013-10-22 HU HUE13779603A patent/HUE036037T2/hu unknown
- 2013-10-22 CA CA2884914A patent/CA2884914C/en active Active
- 2013-10-22 NO NO13779603A patent/NO2909169T3/no unknown
- 2013-10-22 PL PL13779603T patent/PL2909169T3/pl unknown
- 2013-10-22 RS RS20180133A patent/RS56896B1/sr unknown
- 2013-10-22 TW TW102138122A patent/TWI643842B/zh active
- 2013-10-22 PT PT137796033T patent/PT2909169T/pt unknown
- 2013-10-22 NZ NZ706070A patent/NZ706070A/en unknown
- 2013-10-22 KR KR1020157013661A patent/KR102103407B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-22 BR BR112015008931-3A patent/BR112015008931B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-22 WO PCT/EP2013/072028 patent/WO2014064077A1/en active Application Filing
- 2013-10-22 EP EP13779603.3A patent/EP2909169B1/en active Active
- 2013-10-22 CN CN201380052793.5A patent/CN104768927B/zh active Active
- 2013-10-22 US US14/437,343 patent/US9278921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-22 LT LTEP13779603.3T patent/LT2909169T/lt unknown
- 2013-10-22 AU AU2013336738A patent/AU2013336738B2/en active Active
- 2013-10-22 SI SI201330952T patent/SI2909169T1/en unknown
-
2015
- 2015-03-12 IL IL237733A patent/IL237733B/en active IP Right Grant
- 2015-05-21 ZA ZA2015/03574A patent/ZA201503574B/en unknown
- 2015-12-31 HK HK15112915.0A patent/HK1212321A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-01 US US15/012,625 patent/US9487477B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-01 HR HRP20180189TT patent/HRP20180189T1/hr unknown
- 2018-02-14 CY CY20181100179T patent/CY1119913T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060135602A1 (en) | 2002-07-16 | 2006-06-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Novel derivatives of 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfphonates) and compositions containing same |
WO2012045849A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Quantum Genomics | Method for the preparation of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11065237B2 (en) | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof | |
ES2652187T3 (es) | Fenilacetato de l-ornitina y métodos para elaborar el mismo | |
JP6087284B2 (ja) | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 | |
TWI718104B (zh) | AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用 | |
KR100878698B1 (ko) | 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 | |
KR102103407B1 (ko) | (3s,3s') 4,4'-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)과 l-라이신과의 결정성 상 | |
TWI705065B (zh) | 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 | |
JP2017505788A (ja) | イオンチャネルモジュレーターの固体形態 | |
KR101307712B1 (ko) | 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
US11440908B2 (en) | Crystalline forms of dasatinib | |
KR20130036210A (ko) | 신규 다형체 및 염 | |
KR101086899B1 (ko) | 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR101007927B1 (ko) | 시부트라민-l-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |