JP3803672B2 - 新規多形及び偽多形 - Google Patents
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Description
本願は、2002年4月11日に出願された仮出願番号第60/372,465号;2002年8月16日に出願された第60/404,174号、及び2002年8月22日に出願された仮出願番号第60/405,668号の利益を主張するものである。
本発明は、リセドロン酸ナトリウムの新規多形及び偽多形並びにそれらの生成方法、に関する。本発明は更に、種々の多形又は偽多形のリセドロン酸ナトリウムを含む医薬組成物に関する。
骨粗鬆症は、骨の鉱物の漸進的な損失を特徴とする疾患である。骨粗鬆症はまた、低骨量及び、骨の脆弱性の増大及び骨折の危険性の増大を招く構造上の悪化、を特徴とする。骨粗鬆症の処置における治療の目標は、カルシウム吸収を改善させ、そしてカルシウムの尿中排泄を減少させ、それにより二次性副甲状腺機能亢進症を逆転させることである。カルシウムのサプリメントは、確立された骨粗鬆症を維持するのに幅広く使用されているが、骨密度又は更なる骨折の危険性に対するカルシウムサプリメントの満足のいくプロスペクティブ研究はほとんどなかった。ビスホスホネート、例えばエチドロネート、パミドロネート、及びリセドロネートは、骨粗鬆症を処置するのに有用である。リセドロン酸ナトリウム[1−ヒドロキシ−2(3−ピリジニル)エチリデン]ビスホスホン酸一ナトリウム塩)、は、本発明の対象であり、これは骨粗鬆症の処置のために商品名Actonel(商標)のもと現在市販されている。
1つの側面において、本発明は、少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムであって、約6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度の2θ値にあるX線回折ピーク、又は約624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323, 及び1641cm-1にあるFTIR吸収バンドを特徴とするものを提供する。
本明細書で使用する場合、リセドロン酸ナトリウム(risedronate sodium)及びリセドロン酸ナトリウム(sodium risedronate)は、リセドロン酸のナトリウム塩、すなわち、1−ヒドロキシ−2(3−ピリジニル)エチリデンビスホスホン酸一ナトリウム塩、を意味する。リセドロン酸ナトリウムは、実験式C7H10N7P2Na、を有する。
実施例1
水/エタノール(32%v/v)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液(18.5ml)を、水/エタノール(32%v/v)の混合物(105ml)中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し、1滴ずつ還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で24時間乾燥させ、8.77g(91%)のリセドロン酸ナトリウムの結晶性のB型を生成させた。
水酸化ナトリウム(1.47g、1等量)の水(100ml)溶液を一部、エタノール(100ml)のリセドロン酸(10.0g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で更に18時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過し、エタノール(1x15ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で27時間乾燥させ、9.35gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/エタノール(60%v/v)(126ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、一部乾燥固体のリセドロン酸(8.35g)に対し室温で添加した。反応混合物を、続いて還流温度で18時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、8.04g(84%)のリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた(TGAによるLODは6.22%)。
水/エタノール(50%v/v)(30ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.38g、1等量)溶液を、一滴ずつ水/エタノール(50%v/v)(170ml)の混合物中のリセドロン酸(10.0g)の懸濁液に対し、還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で、pHが4.10〜4.30になるまで(約1時間)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。追加の冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過で回収し、水/エタノール(1:1)(1x20ml)の混合物で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で14時間乾燥させ、7.50gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/エタノール(39%v/v)(20.5ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(39%v/v)(116ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し室温で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、8.50g(88%)のリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/エタノール(60%v/v)(31ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(60%v/v)(178ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で20時間乾燥させ、7.55gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
実施例7
水/メタノール(24%v/v)(16.6ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(24%v/v)(94ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で19時間乾燥させ、8.69gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/メタノール(39%v/v)(20.6ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(39%v/v)(117ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で19時間乾燥させ、8.30gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/メタノール(60%v/v)(31.3ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(60%v/v)(178ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で22時間乾燥させ、7.75gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/メタノール(70%v/v)(41.8ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(70%v/v)(237ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で23時間乾燥させ、6.55gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
実施例11
水/IPA(40%v/v)(21ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/IPA(40%v/v)(119ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、IPA(1x25ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で27時間乾燥させ、8.53gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
水/IPA(60%v/v)(31ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/IPA(60%v/v)(178ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、IPA(1x25ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で23時間乾燥させ、8.09gのリセドロン酸ナトリウムのB型結晶を生成させた。
実施例13
水/エタノール(3%v/v)(12.4ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(3%v/v)(70ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で22時間乾燥させ、8.20g(89%)のリセドロン酸ナトリウムの結晶性C型を生成させた。
実施例14
水/メタノール(11%v/v)(14ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(11%v/v)(80ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(1x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で23時間乾燥させ、8.20g(90%)のリセドロン酸ナトリウムの結晶性D型を生成させた。
実施例15
水/メタノール(80%v/v)(62.6ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/メタノール(80%v/v)(355ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール(1x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、5.27g(51%)のリセドロン酸ナトリウムの結晶性E型を生成させた。
実施例16
水/エタノール(80%v/v)(63ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(80%v/v)(354.5ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で20時間乾燥させ、6.17gのリセドロン酸ナトリウムの結晶性E型をA型と混合して生成させた。
実施例17
水(12.5ml)中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水(71ml)のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で16時間攪拌した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で19時間乾燥させ、6.01gのリセドロン酸ナトリウムのE型結晶をA型結晶と混合して生成させた。
実施例18
水/IPA(80%v/v)(63ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/IPA(80%v/v)(354.5ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で16時間攪拌した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、IPA(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、6.09gのリセドロン酸ナトリウムのA型結晶を生成させた。
実施例19
水(220mL)中のリセドロン酸ナトリウム(10.0g)の懸濁液を70℃に加熱し、そして2時間その温度で維持した。冷たい(0℃)のIPA(1600mL)を一部熱い溶液に添加し、沈殿を得た。混合物を続いて氷槽内で1.5時間冷却した。沈殿を続いてろ過し、IPA(2x30mL)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で25時間乾燥させ、8.8g(92%)のBB型のリセドロン酸ナトリウムを生成せしめた。得られたリセドロン酸ナトリウムを我々はIPA(150mL)中で、還流温度で17時間攪拌した。固体を続いて濾過により単離し、IPA(2x17mL)で洗浄し、そして真空で、50℃で27時間乾燥させ、7.9g(90%)のリセドロン酸ナトリウムのBB型結晶を生成させた。
実施例20
水/エタノール(50%v/v)(30mL)の混合物中の水酸化ナトリウム(2.77g、2等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(50%v/v)(170ml)の混合物中のリセドロン酸(10.0g)の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で24時間維持した。当該反応混合物を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。沈殿を濾過により回収し、エタノール(1x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で24時間乾燥させ、7.80gのリセドロン酸ナトリウムのB1型結晶を生成させた。
実施例21
水/エタノール(24%v/v)(16.5ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(24%v/v)(94ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、B1型とB型結晶の8.84g(92%)のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた(TGAによるLODは6.9%)。
水/エタノール(6%v/v)(13.3ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(6%v/v)(75.5ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で41時間乾燥させ、B1型とB型結晶の8.96g(90%)のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた(TGAによるLODは6.65%)。
水/エタノール(11%v/v)(14ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(11%v/v)(80ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で41時間乾燥させ、B1型とB型結晶の8.67gのリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた。
水/エタノール(16%v/v)(15ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(16%v/v)(84.5ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(2x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、B1型とB型結晶の8.73g(90%)のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた(TGAによるLODは7.1%)。
水/エタノール(20%v/v)(15.7ml)の混合物中の水酸化ナトリウム(1.18g、1等量)の溶液を、1滴ずつ水/エタノール(20%v/v)(89ml)の混合物中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、B1型とB型結晶の8.75gのリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた。
実施例26
1.23g(1等量)の水酸化ナトリウムを、エタノール(834ml)中のリセドロン酸(8.35g)の懸濁液に対し室温で添加した。反応混合物を還流温度で13日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール(1x15ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で48時間乾燥させ、7.28gのリセドロン酸ナトリウムD型結晶を生成させた。
実施例27
約100mgのリセドロン酸塩B型とA型の混合物を、オーブン内で、栓のないビンにおいて160℃で5時間維持し、F型を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩のA型とE型の混合物を、オーブン内で、栓のないビンにおいて160℃で5時間維持し、G型を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩E型を、オーブン内で、栓のないビンにおいて60℃で20時間維持し、E型とA型の混合物を生成させた。
実施例30
約100mgのリセドロン酸塩C型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、C型とH型の混合物を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩D型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、D型とB型の混合物を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩E型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、A型と少量のD型を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩F型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、BB型の混合物を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩F型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、BB型の混合物を生成させた。
約100mgのリセドロン酸塩G型を、80%の調製した相対湿度(±5%)のペトリ皿に一週間広げておき、G型とA型の混合物を生成させた。
実施例36
リセドロン酸ナトリウム2・1/2水和物(10.0g)を水/エタノール(1:1、200ml)の混合物中で攪拌した。懸濁液を還流温度で19時間加熱し、そして次に室温に冷却した。固体をろ過し、エタノール(1x20ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させ、8.78gのリセドロン酸ナトリウムB型結晶を生成させた。
D型からA型へ(還流温度の水中)
リセドロン酸ナトリウムD型結晶(3.0g)を水(30ml)中で攪拌した。懸濁液を還流温度に加熱し、透明な溶液を得た。続いて、当該溶液を室温に冷却した。生じた沈殿をろ過し、水(1x5ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で29時間乾燥させ、1.58gのリセドロン酸ナトリウムA型結晶を生成させた。
リセドロン酸ナトリウムD型結晶(2.0g)を水(30ml)中で、室温で16時間攪拌した。固体を続いて濾過により回収し、水(1x2ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で23時間乾燥させ、0.25gのリセドロン酸ナトリウムA型結晶を生成させた。
リセドロン酸ナトリウムB型結晶(2.0g)を水(20ml)中で攪拌した。懸濁液を還流温度に加熱し、透明な溶液を得た。続いて、当該溶液を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。生じた沈殿をろ過し、水(1x10ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で72時間乾燥させ、0.58gのリセドロン酸ナトリウムA型結晶を生成させた。
リセドロン酸ナトリウムBB型>A型結晶(2.0g)を水(25ml)中で攪拌した。懸濁液を還流温度で18時間加熱し、濁った溶液を得て、そして当該濁った溶液を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。生じた沈殿をろ過し、水(2x5ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で22時間乾燥させ、0.22gのリセドロン酸ナトリウムA型結晶を生成させた。
リセドロン酸ナトリウムBB型>A型結晶(3.0g)をエタノール(45ml)中で攪拌した。懸濁液を還流温度で18時間加熱した。生じた溶液を室温に冷却した。生じた沈殿をろ過し、水(1x15ml)で洗浄し、そして真空オーブン内で、50℃で26時間乾燥させ、2.71gのリセドロン酸ナトリウムD型結晶を生成させた。
リセドロン酸塩錠剤の安定試験
リセドロン酸ナトリウム活性成分を含む錠剤(約12%w/wの錠剤)を40℃、75%の相対湿度のsecuritainer中6ヶ月間維持した。錠剤中のリセドロン酸塩活性成分の結晶型(X線粉末回折データから検出)を以下の表に示す。
リセドロン酸塩錠剤の安定試験
リセドロン酸ナトリウム活性成分を含む錠剤(約12%w/wの錠剤)を、周囲温度のsecuritainer中4ヶ月間維持した。錠剤中のリセドロン酸塩活性成分の結晶型(X線粉末回折データから検出)を以下の表に示す。
Claims (141)
- 6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、B型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
- 純粋なB型であり、約1重量%未満のA型結晶のリセドロン酸ナトリウムを含んで成る、請求項1に記載のB型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
- 約0.5重量%未満のA型結晶のリセドロン酸ナトリウムを含んで成る、請求項2に記載の実質的に純粋なB型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
- A型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項2に記載の実質的に純粋なB型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
- 約20%未満のB型が、室温での2年間の保存の間にA型に変換される、請求項4に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 75%の相対湿度に、40℃で少なくとも約3ヶ月間曝露された場合に、A型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、B型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
- 75%の相対湿度に40℃で少なくとも約5ヶ月間曝露された場合に、A型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項6に記載のリセドロン酸ナトリウムB型。
- 75%の相対湿度に40℃で少なくとも約6ヶ月間曝露された場合に、A型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項7に記載のリセドロン酸ナトリウムB型。
- 75%の相対湿度に40℃で少なくとも3ヶ月間曝露された場合に、最大約20重量%のB型がA型に変態する、リセドロン酸ナトリウムB型。
- 75%の相対湿度に40℃で少なくとも3ヶ月間曝露された場合に、最大約10重量%のB型がA型に変態する、請求項9に記載のリセドロン酸ナトリウムB型。
- 75%の相対湿度に40℃で少なくとも3ヶ月間曝露された場合に、最大約5重量%のB型がA型に変態する、請求項10に記載のリセドロン酸ナトリウムB型。
- 約6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度(2θ)にあるX線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図4に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項12に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323, 及び1641cm-1にあるFTIR吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図6に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項14に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法であって:
リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約40%〜約60%v/vの低級アルコール/水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
生じた混合物から少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。 - 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を冷却する段階、を更に含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項17に記載の方法。
- 当該冷却が約5℃以下の温度への冷却である、請求項17に記載の方法。
- リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約1:0.8〜約1:1.2である、請求項16に記載の方法。
- リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約1:1〜約1:1.2である、請求項20に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項20に記載の方法。
- 当該低級アルコールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 当該液体が本質的に約50%エタノールと約50%v/vの水の混合物から成る、請求項16に記載の方法。
- 当該液体が本質的に約50%のメタノールと約50%v/vの水の混合物から成る、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なB型である、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なB型である、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法であって:
リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約20%〜約70%v/vのメタノール/水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
生じた混合物から少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸塩を単離する段階、
を含んで成る方法。 - 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を冷却する段階、を更に含んで成る、請求項28に記載の方法。
- 当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項29に記載の方法。
- 当該冷却が約5℃以下の温度への冷却である、請求項29に記載の方法。
- リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約1:0.8〜約1:1.2である、請求項28に記載の方法。
- リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約1:1〜約1:1.2である、請求項32に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なB型である、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なB型である、請求項28に記載の方法。
- 約8.5, 9.1, 9.5, 及び12.2±0.2度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 約14.3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8, 及び33.6±0.2度(2θ)にある追加のX線ピークを特徴とする、請求項37に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図7に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項38に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- BB型のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つBB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって:
a)約70℃以上の温度の水中でリセドロン酸ナトリウム溶液を準備する段階、
b)イソプロパノールを当該溶液に添加して固体/液体の懸濁液を入手する段階、
c)当該懸濁液から当該固体を単離する段階、
d)単離した固体をイソプロパノールの懸濁液中で少なくとも約10時間還流する段階、及び
e)当該懸濁液から少なくとも1つBB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。 - 請求項41に記載の方法によって生成される、少なくとも1つBB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つBB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、少なくとも1つF型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを、少なくとも約80%の相対湿度を有する雰囲気に曝露する段階、を含んで成る方法。
- 少なくとも1つF型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、少なくとも約1週間の期間曝露される、請求項43に記載の方法。
- 請求項43に記載の方法によって生成される、少なくとも1つBB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 約6.5, 14.7, 21.2, 27.7, 及び32.4±0.2度(2θ)にあるX線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸二ナトリウム塩。
- 実質的に図9に示すようなX線回折図を有する、請求項46に記載のリセドロン酸二ナトリウム塩。
- B1型と混合されたB型結晶のリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって:
リセドロン酸とナトリウム塩基の組み合わせを、約5%〜約25%v/vのエタノールを含んでなり、残りが本質的に水から成る液体中で還流する段階、及び
当該組み合わせからリセドロン酸ナトリウムB型を単離する段階、
を含んで成る方法。 - 当該単離段階の前に、当該組み合わせを冷却する段階、を更に含んで成る、請求項48に記載の方法。
- 当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項49に記載の方法。
- 当該冷却が約5℃以下の温度への冷却である、請求項49に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項48に記載の方法。
- 少なくとも1つB1型の特徴を有する結晶型のリセドロン酸二ナトリウムの生成方法であって:
リセドロン酸、少なくとも約2等量のナトリウム塩基、及び水とエタノールを50/50v/vで含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
当該混合物から、少なくとも1つB1型の特徴を有するリセドロン酸二ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。 - 単離段階の前に、当該組み合わせを冷却する段階、をさらに含んで成る、請求項53に記載の方法。
- 当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項54に記載の方法。
- 当該冷却が約5℃以下の温度への冷却である、請求項54に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項53に記載の方法。
- 請求項52に記載の方法によって生成される、少なくとも1つB1型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 約5.6, 10. 3, 12.9, 26.5, 及び30.9±0.2度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図11に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項59に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- FTIR分光法において約615, 666, 1089, 1563, 及び1615cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に13に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項61に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つC型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び、約3%v/vエタノールを含んで成り、残りが体積当たり本質的に水から成る混合物である液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
- 当該混合物をほぼ室温に冷却する段階、
少なくとも1つC型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項63に記載の方法。 - 少なくとも1つC型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、約5℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、更に含んで成る、請求項64に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項63に記載の方法。
- 請求項63に記載の方法によって生成される、少なくとも1つC型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 約9.9, 17.2, 22.1, 27.9, 及び29.2±0.2度(2θ)にあるX線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図14に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項68に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- FTIR分光法において697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646, 及び1719cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図16に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項70に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び、エタノール、メタノール、及び最大約11%v/vの水を有するメタノールと水の混合物、から成る群から選択される液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
- 当該混合物をほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
少なくとも1つD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項72に記載の方法。 - 少なくとも1つD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、約5℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項73に記載の方法。
- 請求項72に記載の方法によって生成される、少なくともつのD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- B型結晶を含んで成るリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、
リセドロン酸ナトリウムのD型結晶を、80%〜100%の相対湿度の雰囲気に曝露する段階、を含んで成る方法。 - 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なB型である、請求項76に記載の方法。
- 約8.4, 8.9, 13.6, 27.6, 及び27.9±0.2度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なB型である、請求項76に記載の方法。
- 実質的に図17に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項79に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- FTIR分光法において801, 890, 935, 1656, 及び1689cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図19に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項81に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つE型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び80%v/vの水を含んで成り、残りがメタノールである液体、の組み合わせを還流する段階、を含んで成る方法。
- 当該組み合わせをほぼ室温の温度に冷却する段階、
少なくとも1つE型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを冷却する段階、
更に含んで成る、請求項83に記載の方法。 - 少なくとも1つE型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を約5℃以下の温度に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項84に記載の方法。
- 当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項83に記載の方法。
- 請求項83に記載の方法によって生成される、少なくとも1つE型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- E型結晶を含んで成るリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって:
a)リセドロン酸、水酸化ナトリウム、及び水、の組み合わせを還流する段階、
b)当該組み合わせをほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
c)当該組み合わせから、E型を含んで成るリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。 - 段階cの前に、当該組み合わせを約5℃以下の温度に更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項88に記載の方法。
- 約6.6, 8.4, 8.9, 12.2, 及び18.6±0.2度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図20に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項90に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- FTIR分光法において971, 1133, 及び1306cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図22に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項92に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 最大60%の相対湿度を有する雰囲気において、A型への変態に対して安定な、少なくとも1つF型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つF型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムA型、B型、又はこれらの混合物を160℃で加熱する段階、を含んで成る方法。
- 請求項95に記載の方法によって生成される、少なくとも1つF型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 約8.0, 9.9, 12.2, 15.2, 及び19.6±0.2度(2θ)にあるX線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図23に示すようなX線回折図を特徴とする、請求項97に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- FTIR分光法において724, 871, 1174, 及び1285cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 実質的に図25に示すようなFTIRスペクトルを特徴とする、請求項99に記載のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つG型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムA型とE型の混合物を、約120℃〜約180℃の温度に加熱する段階、を含んで成る方法。
- 請求項101に記載の方法によって生成される、少なくとも1つG型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 約6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0, 及び18.0±0.2度(2θ)のX線回折反射を特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
- 少なくとも1つH型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、約60%〜約100%の相対湿度を有する雰囲気において、リセドロン酸ナトリウムC型を曝露する段階、を含んで成る方法。
- 当該雰囲気が少なくとも約80%の相対湿度を有する、請求項104に記載の方法。
- 請求項104に記載の方法によって生成される、少なくとも1つH型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- リセドロン酸ナトリウムB型を生成する方法であって:
a)水とエタノールの60%v/v混合物の水酸化ナトリウム溶液と、リセドロン酸とを組み合わせる段階、ここで、組み合わされる水酸化ナトリウムの量は、リセドロン酸ベースで約1等量である、
b)当該組み合わせを還流温度で還流時間加熱する段階、
c)当該混合物をほぼ室温で冷却する段階、
d)約5℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、及び
e)リセドロン酸ナトリウムB型を単離する段階、
を含んで成る方法。 - リセドロン酸ナトリウムB型がリセドロン酸ナトリウムの純粋なB型である、請求項107に記載の方法。
- リセドロン酸ナトリウムB型がリセドロン酸ナトリウムの安定なB型である、請求項107に記載の方法。
- 少なくとも1つA型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約20%v/vのイソプロパノールと水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
- 当該混合物を、ほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
少なくとも1つA型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項110に記載の方法。 - 少なくとも1つA型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を約5℃以下の温度に更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項110に記載の方法。
- 少なくとも1つA型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって:
a)リセドロン酸ナトリウム水溶液を還流する段階、
b)当該溶液を冷却して、懸濁液を得る段階、及び
c)当該懸濁液から、少なくとも1つA型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。 - リセドロン酸ナトリウムA型の生成方法であって。リセドロン酸ナトリウムE型、リセドロン酸ナトリウムG型、又はリセドロン酸ナトリウムE型とG型の混合物を、少なくとも約80%の相対湿度を有する雰囲気に、約1週間の期間曝露する段階、を含んで成る方法。
- リセドロン酸ナトリウムA型の生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムE型を60℃で少なくとも約5時間インキュベートする段階、を含んで成る方法。
- リセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムB型又はD型、あるいはこれらの混合物を、ほぼ室温からほぼ還流温度の間の温度の水で処理する段階、を含んで成る方法。
- リセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムB型である、請求項116に記載の方法。
- リセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムD型である、請求項116に記載の方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムA型を、ほぼ室温からほぼ還流温度の間の温度の低級アルコールと水の1:1v/v混合物で処理する段階、を含んで成る方法。
- 少なくとも1つB型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムの純粋なB型である、請求項119に記載の方法。
- 当該低級アルコールがエタノールである、請求項119に記載の方法。
- 少なくとも1つD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、BB型を含んで成るリセドロン酸ナトリウムを、ほぼ室温からほぼ還流温度の間にある温度のエタノール中で処理する段階、を含んで成る方法。
- 請求項122に記載の方法によって生成される、少なくとも1つD型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
- 純粋なリセドロン酸ナトリウムB型及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 少なくとも約60重量%のリセドロン酸ナトリウムB型が、当該組成物を少なくとも3ヶ月間40℃、75%の相対湿度で保存した場合に、A型に変態せずに留まる、請求項124に記載の医薬組成物。
- 少なくとも約60重量%のリセドロン酸ナトリウムが、当該組成物を少なくとも6ヶ月間40℃、75%の相対湿度で保存した場合に、A型に変態せずに留まる、請求項125に記載の医薬組成物。
- 少なくとも約60重量%のリセドロン酸ナトリウムB型が、当該組成物を少なくとも約2年間、約25℃の温度で且つ75%の相対湿度で、6ヶ月、40℃で且つ75%の相対湿度で保存した場合に、A型に変態せずに留まる、請求項125に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態の、請求項125に記載の医薬組成物。
- 安定なリセドロン酸ナトリウムB型及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムC型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムB1型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムD型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムBB型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムE型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムF型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムG型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- リセドロン酸ナトリウムH型結晶及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- ヒト以外の哺乳類の骨粗鬆症を処置する方法であって、当該哺乳類に対し、骨粗鬆症を処置するのに有効な量の、リセドロン酸ナトリウムの純粋なB型を投与する段階、を含んで成る方法。
- ヒト以外の哺乳類の骨粗鬆症を処置する方法であって、当該哺乳類に対し、骨粗鬆症を処置するのに有効な量の、リセドロン酸ナトリウム結晶B型、C型、D型、B1型、BB型、E型、F型、G型、及びH型のうちの少なくとも1つを投与する段階、を含んで成る方法。
- リセドロン酸二ナトリウム塩。
- 乾燥リセドロン酸ナトリウムB1型。
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