JP2020528057A - ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態及びこれらの調製プロセス - Google Patents

Abstract

本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態、それらの調製方法、及び呼吸器疾患の治療、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、以下の範囲の１つ以上の内又は両端に含まれる特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有する、本明細書で定義したＸＲＰＤパターンで特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態に関する：（ａ）３から５°、例えば３．８から４．４°；及び／又は（ｂ）７から９．９°、例えば７から８．５°；及び／又は（ｃ）１２から１３．３°、例えば１２から１３．３’；及び／又は（ｄ）１６．４から１７．３°、例えば１６．４から１７．３’；及び／又は（ｅ）２６．８から２８．３°、例えば２６．８から２８．３°。【選択図】 なし

Description

本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩(vilanterol trifenatate)の新規な結晶形態、これらの調製プロセス、及び呼吸器疾患用の、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物の使用に関する。これらの新規な結晶形態は、既知の形態に比較して、高純度を含んだ有利な点を示し、高度に特徴づけられる。

以下に示す分子構造(I)の化合物ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の治療用の吸入長時間作用型ベータ２アゴニスト(long-acting beta²-agonist(LABA))として使用されている。
（式１）

４−（（１Ｒ）−２−（（６−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニルアセテート(4-((1R)-2-((6-(2-((2,6-Dichlorophenyl)methoxy)ethoxy)hexyl)amino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol triphenylacetate)で指定されるビランテロールトリフェニル酢酸塩は、Glaxo(現在はGlaxoSmithKline/GSK)により、光学的に純粋な（Ｒ）異性体としてトリフェニル酢酸塩の塩の形態で、国際公開第２００３／０２４４３９号において最初に特許請求された。今後のため、本明細書では国際公開第２００３／０２４４３９号に形態Ｉとして記載されている形態を指定する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、好ましくは、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)との固定された組み合わせで、箔包装されたブリスターから粉末にしたビランテロール／フルチカゾンを送達する吸入器Breo Ellipta（登録商標）を使用して、吸入により投与される。また、臭化ウメクリジニウムとの固定された組み合わせで、箔包装されたブリスターから粉末にしたビランテロール／ウメクリジニウムを送達する吸入器Anoro Ellipta（登録商標）を使用しての吸入によっても投与される。GlaxoSmithKlineは現在、肺機能、健康関連の生活の質及び確立された併用療法の症状管理を改善することによる、喘息の管理のための新たな治療選択を提供することを目的として、吸入コルチコステロイド／長時間作用型ベータ２アゴニスト／長時間作用型ムスカリンアンタゴニストの組み合わせ(単一デバイス(device)中のフランカルボン酸フルチカゾン(fluticasone furoate)／臭化ウメクリジニウム／ビランテロールトリフェニル酢酸塩)の１日１回「クローズド(closed)」トリプル治療を開発中である(ClinicalTrials.gov; Identifier: NCT03184987)。

ビランテロール、並びにその一定の薬学的に許容される塩、及びその調製プロセスは、国際公開第２００３／０２４４３９号、及びGSKの科学者が執筆したJ. Med. Chem. 2010, 53 (4522-4530)中に記載されている。反応シーケンスは次のように模式的に表され、ここでは、ビランテロール塩基のトリフェニル酢酸塩への変換においては８０℃のエタノールが溶媒として使用される。
（式２）

この薬物への関心を考慮して、Laurus Labsを含む他の企業はさまざまな態様の実験をしてきたが、Laurus Labsは特許明細書国際公開第２０１４／０４１５６５号において上記のGSK明細書に開示されているプロセスを使用してビランテロールトリフェニル酢酸塩を調製し、所望のレベルよりも高い不純物が生じたことを報告している。彼らはメタノールやイソプロパノールのような代替のアルコール溶媒中での反応の実行を試みたが、これらも例外的な収率や純度をもたらさなかったことに留意しなければならない。その代わりに彼らは、非アルコール溶媒、好ましくはアセトンを使用すると、不純物プロファイルの減少につながる（９９．５％を超えるＨＰＬＣによる純度；０．１％を超える単一の不純物は存在せず）ことを教示している。溶媒又は溶媒系の一部として水は使用されておらず、示唆もされていない。特に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、４−（Ｒ）−２−（６−（２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−エトキシ）−ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール(4-(R)-2-(6-(2-(2,6-dichlorobenzyloxy)-ethoxy)-hexylamino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylphenol(化合物VIII))を、５０−５５℃のトリフェニル酢酸のアセトン溶液と反応させることにより調製した（国際公開第２０１４／０４１５６５号の実施例１３）。生成物であるビランテロールトリフェニル酢酸塩は、９９．７９％の純度であると記載されている。しかしながら、この反応より得られたビランテロールトリフェニル酢酸塩の塩の結晶形態は明確にされていない。他の特性データは示されていない。Laurusによっては、その方法により調製されたトリフェニル酢酸塩がGlaxo/GSKで説明されているものと同じ、すなわち「形態Ｉ」以外であることが示されてはいない。

数年後、Tevaは国際公開第２０１７／００１９０７号においてビランテロールの調製のための生体触媒プロセスを記述した。さらに彼らは、Ｌ−酒石酸の形態のビランテロールの調製を開示し、これはその後、多段階プロセスにおいて、塩基を介して（対応する酸の添加により）、トリフェニル酢酸塩の塩に変換することができる。繰り返すが、Tevaは、その方法で調製されたトリフェニル酢酸塩の塩がGlaxo/GSKにより説明されたのと同じもの（「形態Ｉ」）以外であることを示してはいない。さらに、国際公開第２０１７／００１９０７号はビランテロール塩（酒石酸塩やトリフェニル酢酸塩など）が化学的に純粋、すなわち０．２５％以下、好ましくは０．１５％以下、より好ましくは０．１％以下の「不純物Ａ」と称される不純物を有するものでなければならないという、一般的な要求を開示する。しかしながら、ビランテロール塩基の（酒石酸塩からの）調製からの残留ジクロロメタンとともに、溶媒としてエタノールを使用したトリフェニル酢酸塩の調製の実施例においては、生成物の化学純度はわずか９９．８％であり、したがって少なくとも０．２％の不純物が存在する。よってTevaは彼ら自身の要求をほとんど満たしておらず、不純物、特に不純物Ａの０．１％未満のレベルを達成する方法を開示していない。

従って、医薬品有効成分として望ましい物理的及び化学的安定性の適切なレベルを維持しつつ、純度及び吸湿性等の特性に関して現在認識されている形態Ｉの欠点を克服する薬物の形態が必要である。

一方、Industrial Opportunities Ltd,の出版物vol 604(2), pp772-774 (August 2014)には、「ビランテロール塩基の結晶形態及びビランテロールトリフェニル酢酸塩」に関する匿名のリサーチディスクロージャーが掲載された。このリサーチディスクロージャーは、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の５つの水和物又は溶媒和物と、上記のGSKの形態（研究の開示においては「形態Ｉ」とも称される）から調製された「アモルファス」の疑いのある形態とともに、３つの無水形態が表にされている。さまざまな代替溶媒又は溶媒混合物のリストが提供されていることを除いて、相対濃度、温度及びその他の必要な条件を明示することなく、それぞれのプロセス条件に関してはわずかな詳細しか提供されていない。このリサーチディスクロージャーでは、それらの形態の９つのＸＲＰＤピークが表にされ、これらのうちの２つのＸＲＰＤグラフが提供されている。

国際公開第２００３／０２４４３９号 国際公開第２０１４／０４１５６５号 国際公開第２０１７／００１９０７号

J. Med. Chem. 2010, 53 (4522-4530) Industrial Opportunities Ltd,の出版物vol 604(2), pp772-774 (August 2014)

しかしながらこれらのデータは疑問視される。特に、「アモルファス」と明示された形態の調製についてリサーチディスクロージャーに記載されている方法を反復した場合、本発明者らはこの生成物が実際には結晶性であり、Glaxoの元の形態Ｉと実質的に（ＸＲＰＤにより）区別できず、且つ同じ（ＤＳＣによる）融点範囲も有しているからである。よって、リサーチディスクロージャーは記載されている形態の説明及び／又は特徴について、不十分及び／又は不正確である。

さらに、その中で調製された形態のいずれかが、形態Ｉに関する前述の問題のいずれかを解決することを示す、あるいは医学における潜在的な使用のための信頼できる代替物を提供することを示すようなデータは、リサーチディスクロージャーから提供されておらず、与えられておらず、又は推測できない。

これは、これらの先行技術文献に開示されているビランテロールトリフェニル酢酸塩の分子転位に関する不確実性と相俟って、本発明者らをビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を調製及び同定する方法を開発する気にさせた。

加えて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の分子転位には、しばしば不利な特性を有するものがある。これらの特性は固体状態に依存しており、異なる多形体、溶媒和物、水和物、塩及び共結晶を調製することによって固体形態を変化させることにより修正可能である。従って、挑戦的な特性を伴う医薬品有効成分としての利点を表し得る差別化された溶解度、密度、粒子形態、流動特性、静電荷、低吸湿性及び／又は改善された安定性に関して優れた特性を有する新規な形態を取得するという継続的な必要性が存在する。

特に、呼吸器疾患の治療薬は乾燥粉末吸入装置を介して頻繁に投与される。吸入賦形剤を含む乾燥粉末として呼吸器用薬剤を配合するのは簡単なプロセスではない。差別化された特性を有する医薬品有効成分の使用により、適切な生物学的利用能及び物理特性を備えた乾燥粉末製剤のより良い調製が可能になる。生物学的利用能及び物理的な特性は原薬の効率的な投与のために重要であり、有効量が肺の正しい部分に送達され、薬物が呼吸器疾患の治療に有効であることを保証する。

一方本発明者らは、いくつかの新規な多形形態を同定し特徴付けた。これらは、ビランテロールトリフェニル酢酸塩として知られているものと同じ又は同様の条件での医学における使用の可能性に関して、形態Ｉの代替物を提供し、形態Ｉよりも一定の優位を提供する。

特に本発明者らは、ＨＰＬＣ（本明細書に記載の通り）による不純物Ａを０．１５％未満、好ましくは０．１％未満、より好ましくは０．０７５％未満（例えば０．０５−０．０６％）を含む結晶性ビランテロールトリフェニル酢酸塩を提供する方法を開発した。あるいは本発明者らは、９９．９％を超えるＨＰＬＣ（本明細書に記載の通り）による純度、好ましくは９９．９２５％を超え、より好ましくはＨＰＬＣによる純度約９９．９５−９９．９４％を有することを特徴とする結晶性ビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製方法を提供する。

従って本発明は、ＨＰＬＣ（本明細書に記載の通り）による不純物Ａを０．０７５％未満、例えば０．０５−０．０６％を含む結晶性ビランテロールトリフェニル酢酸塩を提供する。あるいは本発明者らは、９９．９％を超えるＨＰＬＣ（本明細書に記載の通り）による純度、好ましくは９９．９２５％を超えるＨＰＬＣによる純度を有することを特徴とする結晶性ビランテロールトリフェニル酢酸塩を提供する。この重要な医薬化合物のこれらの研究は長年に亘りその純度を高めようと試みており、０．１％未満の不純物Ａが存在する少なくとも９９．９％の純度で製造する方法が未発見であることを考えると、これは非常に驚くべきことである。

特に、これらの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ、例えば以下にさらに説明される方法を使用することによる）によって分析した場合、共通する特徴的なバンドを有することにより形態Ｉとは異なるものとして識別される。

従って本発明は、以下の範囲の1つ以上の内又は両端に含まれる(falling)特徴的な回折角（２−シータ又は２θ(°)）を有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とするビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する：
（ａ）３から５°；及び／又は
（ｂ）７から９．９°；及び／又は
（ｃ）１２から１３．３°；及び／又は
（ｄ）１６．４から１７．３°；及び／又は
（ｅ）２６．８から２８．３°
このように、本発明の多形それぞれは、以下に説明する方法に則ってＸＲＰＤにより分析する場合、上に定義した範囲（ａ）から（ｅ）（両端を含む）のうちの少なくとも１つの結晶ピークを示す。このピークのパターンは、形態Ｉと比較した場合、以下の図２４からわかるように、本発明の多形に特有である。

好ましくは、本発明の多形はＸＲＰＤ２θ値３．５８°、４．５０°、１０．１８°及び１４．４６°以外のピークを示す。換言すると、このピークの組み合わせは、本発明の多形には好ましくは存在しない。

好ましくは本発明は、以下の範囲の内又は両端に含まれる特徴的な回折角（２−シータ又は２θ（°））を有するＸＲＰＤパターンを形態が有することを特徴とするビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する：
（ａ）３．８から４．４°；及び／又は
（ｂ）７から８．５°；及び／又は
（ｃ）１２から１３．３°；及び／又は
（ｄ）１６．４から１７．３°；及び／又は
（ｅ）２６．８から２８．３°．
より好ましくは、本発明の多形が、本明細書で定義した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）の組み合わせの範囲の内又は両端のいずれか１つに含まれる特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有するＸＲＰＤパターンを形態が有すること、例えば本明細書で定義した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の内又は両端のいずれか（すなわち全部）に含まれる特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有する結晶形態で特徴付けられる場合である。

特に好ましいのは、上で定義したバンド（ｅ）のピークを特徴とする本発明の多形である。より好ましいのはバンド（ｅ）におけるいずれかのピークが例えば２８．０２のような２８．０から２８．１の範囲以外の場合である。また各バンド（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）における少なくとも１つのピークと、バンド（ａ）及び／又は６．９から８．５の範囲内のピークとにより特徴付けられる本発明の多形も特に好ましい。

特に好ましいのは、本明細書で特定された範囲（ａ）から（ｅ）の２つ以上に少なくとも１つのピークを有する本発明の多形である。例えば
（ｉ）範囲（ｃ）から（ｅ）、両端を含む；又は
（ｉｉ）範囲（ｂ）から（ｅ）、両端を含む；又は
（ｉｉｉ）範囲（ｂ）、（ｃ）及び（ｅ）；又は
（ｉｖ）範囲（ａ）から（ｅ）両端を含む。
中に少なくとも１つのピークを有する。

具体的には本発明は、形態が以下の表１７に示されるような特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とするビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する。

表１７：全てのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態のＸ線粉末回折パターンの代表的な回折角（２シータ）の編集
（表１７）

本発明の多形のいずれか1つまたは組み合わせは、溶媒和（水和等）又は非溶媒和（非水和等）の形態であり得る。それゆえ本発明はさらに以下の一つ以上を提供する：
本明細書で定義される多形の溶媒和物；
本明細書で定義される多形の水和物；
本明細書で定義される多形の非溶媒和物；及び／又は
本明細書で定義される多形の非水和物。

本発明はさらに、形態Ｉ（form I）のビランテロールトリフェニル酢酸塩を用意し、容量比で約３０：６−３（すなわち容量比で約１０：２−１から、又は約５：１から１０：１まで）からの範囲の割合であるアセトンと水の混合液から結晶化し、任意に、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、２−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、アニソール、ニトロメタン、シクロヘキサン／エタノール（５０：５０）、シクロヘキサン／２−メチルテトラヒドロフラン（５０：５０）、ヘプタン／ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５０：５０）、シクロヘキサン：メチルケトン（５０：５０）及びメチルシクロヘキサン：から選択される溶媒又は溶媒系から結晶化することにより、このようにして調整された形態ＩＩ及び／又はＩＩＩ（form II and/or III）を別の形態のビランテロールトリフェニル酢酸塩に変換することによって、調製可能なビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態を提供する。

好ましくは、結晶形態のビランテロールトリフェニル酢酸塩は、形態Ｉのビランテロールトリフェニル酢酸塩を用意し、容量比で約３０：３（すなわち容量比で約１０：１）からの範囲のアセトンと水の混合液から結晶化し、任意に、このようにして調製された形態ＩＩを上記のように他の形態のビランテロールトリフェニル酢酸塩に変換し、あるいは形態ＩＩＩへの変換のためにさらに水を付加することによって、調製可能である。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩのＤＳＣプロファイル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩのＴＧＡプロファイル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩの１３Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ及びＤｉｐｏｌａｒ Ｄｅｐｈａｓｉｎｇスペクトラムによる１３Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩの１５Ｎ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳスペクトラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩのＲＨ（相対湿度）６０％、２５℃で７日間のＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＤＳＣプロファイル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＴＧＡプロファイル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＲＨ６０％、２５℃で７日間のＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＶのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＸのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＩＩのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＶのＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩのＦＴ−ラマンスペクトル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＦＴ−ラマンスペクトル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩからＸＩＶ（１から１４）のＸＲＰＤディフラクトグラム。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩのＤＶＳ分析後のＸＲＰＤディフラクトグラム比較図。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩのＦＴ−ラマンスペクトル。 ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩのＲＨ６０％、２５℃で７日間のＸＲＰＤディフラクトグラム。

本発明の多形の具体例、特に新規な形態ＩＩからＸＩＶ、それらの調製方法及びそれらの特徴又は特性の一部を添付の図面を参照しつつ説明する。

２シータ（２Ｔｈｅｔａ，２ｔｈｅｔａ）及び２θは本明細書では同義的に使用される。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩ
従って本発明は、以下の特徴的な回折角（２シータ）：１４．２６°；１４．７２°；１７．５１°；２３．９８°及び２４．３２°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する。

形態ＩＩのさらなる構造特性
好ましくは、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩは図１に描かれるＸ線粉末回折パターンを有し、表１に表される回折角（２シータ）を現す。

表１：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１）

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、図２に示すように、６４℃で始まり、約７２℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルによってもさらに特徴付けられる。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、図３に示すように、発生気体分析からの水分放出（ｗａｔｅｒ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）に一致する約１．１３％の重量減少を有する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルによってさらに特徴付けることができる。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩：水のモル比(proportion molar proportion)は１：０．５７である（ＥＧＡにより確認）。ＴＧＡグラフは水の放出が約７５℃で始まることを示しており、これは水はビランテロールトリフェニル酢酸塩に結合していないが結晶の表面に付いていることを示す。水が結合していれば、水和物の典型的な挙動として、１００℃を超える温度で放出される。従って本発明の多形は非水和物である。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、図４に示すように、¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ及びＤｉｐｏｌａｒ Ｄｅｐｈａｓｉｎｇスペクトラムによる¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳによってさらに特徴付けられ、ｐｐｍ単位での特性化学シフト（±０．２１８ｐｐｍ）：１８２．３５，１７１．２４，１６９．０６，１５４．４７，１５２．５１，１４６．１９，１４３．３６，１３６．１７，１３４．４３，１３３．１２，１３０．５０，１２７．６７，１２６．１５，１２４．６２を示す。

図５に示すように、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、¹⁵Ｎ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳによってさらに特徴付けられる。

形態ＩＩの吸湿性
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、以下の表２及び実施例９に示すようにＲＨ８０％、２５℃で０．０４％の重量増加を含む動的水蒸気吸着測定分析によってもさらに特徴付けられる。表（及び本明細書中の類似の表）中の値は、以下の一般的な実験セクションにおいて提供される欧州薬局方の式の使用により生じる重量％の変動である。異なるＲＨ％でのサンプルの重量はこの表には示されていない。吸湿性の値はサイクル１（Cycle 1）のＲＨ８０％で吸着列から直接得られる。

表２：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩの動的水蒸気吸着測定分析
（表２）

表２中のデータは、比較試験において形態ＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩が形態Ｉよりも吸湿性が低いことを示し（以下の実施例９に示すように、形態Ｉの重量増加量０．１９％に対して重量増加量０．０４％）、それゆえ欧州薬局方（ＥＰ、バージョン７．０）によれば非吸湿性としてさらに特徴付けられる。この特性は、取扱及び安定性に関して他の結晶形態よりも有利な点を提供する。

吸湿性は、ＲＨの異なる条件下での化合物による水分吸収を表す。化合物の吸湿性が高いほど、異なるＲＨでの水分含有量の差が大きくなる。製剤プロセスの間及び最終製剤中の水分含有量を変化させる医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、生産及び包装中の環境管理に関して、より慎重に取り扱う必要がある。従って、吸湿性が低レベルなのは有利であり、０．２％未満の重量増加と定義されるほぼゼロの吸湿性（非吸湿性）が特に好ましい。

ほとんどの材料は、水を吸収するのと同じ速度で水を放出することはなく、吸着等温線と脱着等温線との間の吸水量の差は、材料の「ヒステリシス」と呼ばれている。吸着曲線と脱着曲線との酷似は、ヒステリシスがほとんど又は全くないことを意味し、これは、湿度が上昇すると材料は表面に水を吸収し、実験の湿度低下部分では同様の速度で表面から水が単に脱着することを示す。吸着曲線と脱着曲線が異なる場合は、材料が構造内に水を吸収したことを示す。

従って、本発明はさらに、ＤＶＳ分析により決定されたように、ＲＨ８０％及び２５℃で、０．１％未満、好ましくは０．７５％未満、より好ましくは０．５％未満の重量増加を有するビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な多形形態を提供する（本明細書に記載の通り−以下の一般的な実験セクションとともに実施例９及び図２９参照）。

形態ＩＩの構造安定性
以下の図１０に示すように、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、ＲＨ６０％、２５℃で７日間の安定性によってさらに特徴付けられる。ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩは、ＲＨ６０％、２５℃に７日間暴露しても、ＸＲＰＤパターンに大きな変化はなく、図６に表されるような優れた安定性を示す。

形態ＩＩの調製
本発明はさらに、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩの調整方法を提供する。この方法は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉのアセトン溶液を用意し、水、好ましくはアセトン３０容量に６容量未満の水、より好ましくは５容量未満、特に好ましくは例えば３容量のような４容量未満の水を加え、生じた生成物（形態ＩＩ）を単離することを含む。

好ましくはプロセスは、
ａ１）アセトン中、より好ましくは約３０容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを懸濁し、
ａ２）懸濁液を、好ましくは５０℃まで、より好ましくは攪拌しつつ加熱し、
ａ３）水、より好ましくは３容量を、さらにより好ましくは攪拌しつつ透明な溶液に加え、
ａ４）得られた溶液を、好ましくは５−０℃に、より好ましくは約１０℃／時間の速度で冷却し
ａ５）任意に、結晶形態ＩＩの種（seed）を加え、
ａ６）結果として生じる懸濁液を好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライして、新規な結晶形態ＩＩを単離すること
を含む。

予期せぬことに、アセトンと組み合わせて水を使用すると、新規な結晶形態、特に形態ＩＩ及びＩＩＩ（形態ＩＩＩについては以下でさらに説明）の形成を誘導するビランテロールトリフェニル酢酸塩の分子転位に非常に重要な効果を有することが観察された。

加えて本発明者らは、本発明のプロセスから水を除去すると、前述したビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態Ｉが形成されることをさらに発見した。

高純度の形態ＩＩ
本発明はさらに、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を高純度で調製する改善されたプロセスを提供する。上記の手順に従うことにより得られた生成物の純度は、文献に記載された手順よりも優れた純度プロファイルを示す。

また本発明者らは、国際公開第２００３／０２４４３９号(GSK)及び国際公開第２０１４／０４１５６５号(Laurus)のプロセスに従ってトリフェニル酢酸との塩形成について報告された溶媒系を使用して再結晶を実行し、ＨＰＬＣ（以下に説明するプロトコルを使用）による１．３３ＲＲＴの高レベルの不純物（以下に定義される不純物Ａと言う）が観察された。

本発明者らは、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の最終純度についての、再結晶溶媒系の影響を確認した。プロセスに使用される溶媒系は、不純物を適切な限界以下に維持する上で重要な役割を果たす。例えばアセトンのみを使用した場合と比較して、アセトン／水溶媒を使用して実行した再結晶化は、化学純度がより向上した最終生成物をもたらす。

驚くべきことに、本発明のプロセスに従うと、特に本発明による形態ＩＩを調製する場合、ＨＰＬＣによる面積で０．１７％のレベルで非精製（先行技術）ビランテロールトリフェニル酢酸塩中に存在する不純物Ａが、ＨＰＬＣで測定された面積で０．０６％に減少することが見いだされた。最終生成物の純度におけるこの改善は非常に重要であり、患者への高品質の医薬品の供給を可能にする。

不純物Ａの構造を以下に表す：
（式３）

よって上記のプロセスから得られたビランテロールトリフェニル酢酸塩は、逆相ＨＰＬＣで測定された面積で０．１５％未満、好ましくは０．１０％未満のいずれかの不純物を含んでいる。

従って本発明は、０．１５％未満、好ましくは０．１％未満、より好ましくは０．０７５％未満（例えば０．０５−０．０６％）のＨＰＬＣによる（本明細書に記載の通り）不純物Ａを含む、高純度のビランテロールトリフェニル酢酸塩、任意にその新規な多形形態をさらに提供する。好ましくは、高純度のビランテロールトリフェニル酢酸塩は、本明細書に定義される形態ＩＩまたは形態ＩＩＩである。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩ
よって本発明はさらに、以下の特徴的な回折角（２シータ）：１１．８９°；１５．３６°；１８．０７°；２１．２６°及び２１．５９°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＩＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表３中に示す回折角（２シータ）を現す。

表３：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表３）

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、図８に示すように、６７℃で始まり、約７９℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有する示差走査熱量測定プロファイルによってもさらに特徴付けられる。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、図９に示すように、発生気体分析からの水分放出に一致する約０．３２％及び０．５４％の２つの連続する重量減少を有する熱重量分析プロファイルによってさらに特徴付けることができる。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩：水のモル比は１：０．３７である（ＥＧＡにより確認）。ＴＧＡグラフは水の放出が約６５℃で始まることを示しており、これは水はビランテロールトリフェニル酢酸塩に結合していないが結晶の表面に付いていることを示す。水が結合していれば、水和物の典型的な挙動として、１００℃を超える温度で放出される。従って本発明の多形は非水和物である。

形態ＩＩＩの吸湿性
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、以下の表４に示すように、ＲＨ８０％、２５℃で１．１％の重量増加を含む動的水蒸気吸着測定分析によってもさらに特徴付けられる。

表４：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩの動的水蒸気吸着測定分析
（表４）

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは微かに吸湿することでさらに特徴付けられる。

形態ＩＩＩの構造安定性
以下の実施例１０に示すように、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、ＲＨ６０％、２５℃で７日間の安定性によってさらに特徴付けられる。ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩは、ＲＨ６０％、２５℃に７日間暴露しても、ＸＲＰＤパターンに大きな変化はなく、図１０に表されるような優れた安定性を示す。

形態ＩＩＩの調製
本発明は、水の中に形態ＩＩＩを含む形態ＩＩの懸濁液を用意し、形態ＩＩＩを単離することを含むビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩの調製方法を提供する。

好ましくはこの方法は、
ｂ１）水の中、好ましくは５容量に、より好ましくは２０−２５℃で、好ましくは攪拌しつつ、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩ及び形態ＩＩＩを懸濁し、
ｂ２）懸濁液を好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥するか、任意にスプレードライすることにより新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
ことを含む。

あるいは、特に形態ＩＩＩが得られない場合、本発明は、アセトン中に形態Ｉの懸濁液を形成し、水、好ましくはアセトン３０容量に５容量以上の割合の水、例えば６容量を加え、新規な形態ＩＩＩを単離することを含むビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩの調製方法を提供する。

好ましくはこの方法は、
ｃ１）アセトン中、より好ましくは３０容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを懸濁し、
ｃ２）好ましくは５０℃まで懸濁液を加熱し、
ｃ３）得られた溶液に水、より好ましくは６容量を加え、
ｃ４）得られた溶液を、好ましくは５−０℃に、より好ましくは約１０℃／時間の速度で冷却し、
ｃ５）任意に結晶形態ＩＩＩの種を加え、
ｃ６）懸濁液を好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライして、新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
ことを含む。

予期せぬことに、アセトンと組み合わせた水の量は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の分子転位に影響を与え、新規な結晶形態の形成につながることが観察された。

高純度の形態ＩＩＩ
非精製ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉ（ＨＰＬＣで面積０．１７％）に存在する不純物Ａ（形態ＩＩに関して上述）は、以下の実施例３又は実施例４に説明するように、以下に述べる形態ＩＩＩの調製手順により、ＨＰＬＣで面積０．０５％に減少する。

従って本発明は、ＨＰＬＣ（本明細書に記載の通り）による不純物Ａを０．１５％未満、好ましくは０．１％未満、さらに好ましくは０．０７５％未満（例えば０．０５−０．０６％）含むビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な多形形態を提供する。

本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩを調製する代替的な方法をさらに提供し、この方法は、
ｄ１）ヘプタン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁させ、
ｄ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｄ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｄ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｄ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｄ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、任意に続いて乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＩＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＶ
本発明はさらに、以下の特徴的な回折角（２シータ）：１５．５４°；１７．０３°；１７．４１°；３４．２４°及び３４．６６°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＩＶと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を提供する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＶは、図１１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表５中に示す回折角（２シータ）を現す。

表５：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折ピークリスト
（表５）

形態ＩＶの調製
本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＶの調製方法を提供し、この方法は、
ｅ１）シクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｅ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｅ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｅ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｅ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｅ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＶを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｖ
また本発明は、以下の特徴的な回折角（２シータ）：１５．５１°；１７．２２°；２０．３３°；２４．３４°及び２６．９５°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態Ｖと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態Ｖは、図１２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表６中に示す回折角（２シータ）を現す。

表６：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶのＸ線粉末回折ピークリスト
（表６）

形態Ｖの調製
ｆ１）メチルシクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｆ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｆ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｆ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｆ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｆ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｖを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩ
また本発明は、以下の特徴的な回折角（２シータ）：６．０３°；１１．４７°；１３．６２°；２０．６３°及び２１．４９°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＶＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＶＩは、図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表７中に示す回折角（２シータ）を現す。

表７：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表７）

形態ＶＩの調製
本発明はさらに、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｇ１）２−プロパノール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｇ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｇ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｇ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｇ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｇ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＶＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩＩ
本発明はさらにまた、以下の特徴的な回折角（２シータ）：９．２６°；１０．７１°；１４．０１°；２０．２４°及び２５．６７°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＶＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＶＩＩは、図１４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表８中に示す回折角（２シータ）を現す。

表８：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表８）

形態ＶＩＩの調製
従って本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｈ１）３−メチル−１−ブタノール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｈ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｈ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｈ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｈ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｈ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＶＩＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩＩＩ
さらに、本発明は以下の特徴的な回折角（２シータ）：８．８９°；１２．４８°；１３．９２°；１４．２５°及び２１．７９°．を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＶＩＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＶＩＩＩは、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表９中に示す回折角（２シータ）を現す。

表９：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表９）

形態ＶＩＩＩの調製
さらに本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＶＩＩＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｉ１）アニソール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｉ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｉ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｉ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｉ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｉ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意に噴霧乾燥することにより、新規な結晶形態ＶＩＩＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＸ
本発明はさらに、以下の特徴的な回折角（２シータ）：６．０１°；７．０４°；１６．８６°；２４．７８°及び２９．２９°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＩＸと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＩＸは、図１６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１０中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１０：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＸのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１０）

形態ＩＸの調製
他の実施例において、本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＸの調製方法を提供し、この方法は、
ｊ１）ニトロメタン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｊ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｊ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｊ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｊ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｊ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＸを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｘ
本発明はその上に、以下の特徴的な回折角（２シータ）：７．２５°；７．４８°；１２．３７°；１３．２０°及び２５．０７°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態Ｘと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態Ｘは、図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１１中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１１：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１１）

形態Ｘの調製
本発明はさらにビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｘの調製方法を提供し、この方法は、
ｋ１）好ましくは例えばシクロヘキサン：エタノール又はヘプタン：エタノールの５０：５０の比の二元溶媒混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを懸濁し、
ｋ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｋ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｋ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｋ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｋ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｘを単離すること
を含む。

別案として、本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｘの調製方法を提供し、この方法は、
ｌ１）好ましくは例えばシクロヘキサン：エタノール又はヘプタン：エタノールの５０：５０の比の上記二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｌ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｌ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｌ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｌ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｌ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｘを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩ
他の実施例において、本発明は以下の特徴的な回折角（２シータ）：１４．０９°；１８．５２°；２０．９５°；２３．２８°及び２９．３１°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＸＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＸＩは、図１８に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１２中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１２：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態Ｘ ＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１２）

形態ＸＩの調製
本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｍ１）好ましくは５０：５０の比のシクロヘキサン：２−メチルテトラヒドロフランの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｍ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｍ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｍ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｍ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｍ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意に噴霧乾燥することにより、新規な結晶形態ＸＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＩ
本発明は以下の特徴的な回折角（２シータ）：１３．８４°；１４．８６°；１７．０１°；１９．７６°及び２２．００°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＸＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＸＩＩは、図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１３中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１３：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１３）

形態ＸＩＩの調製
本発明はさらにビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｎ１）好ましくは５０：５０の比のヘプタン：１，２−ジメトキシエタンの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｎ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｎ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｎ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｎ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｎ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＩＩ
また本発明は以下の特徴的な回折角（２シータ）：９．７６°；１６．７８°；１８．４０°；１８．６０°及び２１．０８°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＸＩＩＩと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＸＩＩＩは、図２０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１４中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１４：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＩＩのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１４）

形態ＸＩＩＩの調製
本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＩＩの調製方法を提供し、この方法は、
ｏ１）好ましくは５０：５０の比のシクロヘキサン：メチルエチルケトン又はヘプタン：メチルエチルケトン又はメシチレン：メチルエチルケトンの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｏ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｏ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｏ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｏ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｏ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＩＩを単離すること
を含む。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＶ
本発明はさらに以下の特徴的な回折角（２シータ）：７．５１°；７．９６°；１５．２５°；２３．０３°及び２３．４４°を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、形態ＸＩＶと称されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を開示する。

ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な形態ＸＩＶは、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、表１５中に示す回折角（２シータ）を現す。

表１５：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＶのＸ線粉末回折ピークリスト
（表１５）

形態ＸＩＶの調製
本発明はビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＸＩＶの調製方法を提供し、方法は、
ｐ１）メチルシクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩ を懸濁し、
ｐ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｐ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｐ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｐ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｐ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＶを単離すること
を含む。

新規な多形形態の差別化された溶解度及びその他の特性の利点
驚くべきことに、本発明のプロセスは、差別化された溶解度、粒子形態、低吸湿性及び／又は改善された安定性などの好ましい物理的性質を示すビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態を与えることが判明した。

さまざまな溶媒中における、既知の形態Ｉと比較した、多形ＩＩ及びＩＩＩの溶解度の概要は、以下の実施例８で提供される。

本発明の多形の他の特性の概要を以下の表１８に示す。表１８において、本発明の多形ＩＶからＸＩＶは、それぞれ形態４から１４で示され、「ｎｐ」は試験が実行されていないこと(not performed)を示す。

表１８ 本発明の多形ＩＶからＸＩＶの特性の概要
（表１８）

医薬用途及び製剤
本発明はさらに、吸入に適した粒径を有するビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製方法をさらに提供する。この方法は、本明細書で定義された特徴を有する、特に形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ又は形態ＸＩＶの多形、あるいはこれらの組み合わせを用意し、吸入に適した粒径に変更することを含む。

例えば、本発明により得られるビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩからＸＩＶのいずれか１つ以上は微粉化されて、好ましくはＤｖ９０で１０ミクロン未満、より好ましくは５ミクロン未満の、吸入に適した粒径を有する材料が得られる。

それゆえに、本発明は、結晶形態を維持しつつ、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態の粒子径を適合させる微粉化プロセスもさらに提供する。このプロセスは、本明細書で定義された特徴を有する多形、特に形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ又は形態ＸＩＶの多形、あるいはこれらの組み合わせを用意し、吸入に適した粒径に変更することを含む。

本発明はさらに、医療における使用、特にベータ２アドレナリン受容体アゴニストの使用、とりわけ選択的長時間作用型のこのようなアゴニスト（ＬＡＢＡ）としての使用のための、及び／又は慢性気管支炎や肺気腫や喘息を含む、慢性閉塞性肺疾患の治療における使用のための、本明細書で定義されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態を提供する。

本発明はさらに、特にベータ２アドレナリン受容体アゴニストの使用、とりわけ選択的長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）としての使用のための、及び／又は慢性気管支炎や肺気腫や喘息を含む、慢性閉塞性肺疾患の治療における使用のための薬剤である、本明細書で定義されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態の薬剤の調製における使用を提供する。

本発明はまたアゴニストのようなベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）の投与から利益を得るか必要とする状態の治療方法を提供し、この方法は本明細書で定義される有効量のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態の、それを必要とする患者への投与を含む。好ましい状態には、慢性気管支炎や肺気腫や喘息を含む、慢性閉塞性肺疾患が含まれる。

他の態様における本発明は、本明細書で定義されるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態を、その薬学的に許容される担体及び任意に１以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩｓ）と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。好ましい付加的な医薬品有効成分は、フランカルボン酸フルチカゾン及び／又は臭化ウメクリジニウムを含む。

本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野で知られ、これらの医薬品有効成分及びそれらの目的に適合したいずれかの形態で提示され得る。より好ましくは、本発明の組成物は、ホイル包装ブリスターで送達可能に、微粉化された粉末の形態で、吸入に適した粒径を有し、好ましくはＤｖ９０で１０ミクロン未満、例えば５ミクロン未満である。

特に好ましいのは、本発明の組成物が、任意に投与量情報、投与計画の指示等を含む、その使用のための説明書を伴って提供される場合である。都合の好いことに、本発明の組成物は、吸入器等の任意の医療器具とともに、カートン、箱又はその他の適切な容器を含んでもよい組成物及び説明書のための外装に一緒に包装される。

実施例
以下の実施例は、本発明の新規な多形形態及びプロセスを説明するためにさらに提供されており、本発明の限定として解釈されることを意図したものではない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、軽微な変更を利用することができる。本明細書を通じて、当業者によって理解されるように、いかなる態様も、一般的であろうと亜属(sub-genus)であろうと特殊であろうと、他のいずれの態様とも組み合わせることができる。

実施例１：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩの調製
３０ｇのビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを９００ｍＬのアセトンに懸濁し、懸濁液を４５℃まで加熱する。透明な溶液を４５℃までで２時間攪拌する。９０ｍＬの水を透明な溶液に加え、４５℃までの温度で２時間攪拌する。透明な溶液を約５−０℃にゆっくり冷却する。減圧下でろ過することにより、結晶形態ＩＩを単離し、５０℃までの温度で減圧下で乾燥する。収量：２２．７９ｇ（７６重量％）。

実施例２：種を伴うビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩの調製
２．５ｇのビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを７５ｍＬのアセトンに懸濁し、懸濁液を４０℃まで加熱する。透明な溶液を４５℃までの温度で２時間攪拌する。９０ｍＬの水を透明な溶液に加え、４５℃までの温度で２時間攪拌する。透明な溶液を約５−０℃の温度にゆっくりと冷却し、結晶形態ＩＩの種を加える。結晶形態ＩＩは減圧下のろ過により単離し、４０℃までの温度で減圧下で乾燥する。収量：１．３９ｇ（５６重量％）。

実施例３：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩの調製
１ｇのビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩ及びＩＩＩを５ｍＬの水に懸濁し、懸濁液を２５℃までの温度で攪拌する。減圧下でろ過することにより、結晶形態ＩＩＩを単離し、４０℃までの温度で減圧下で乾燥する。収量：０．７２ｇ（７２重量％）。

実施例４：種を伴うビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩの調製
１５ｇのビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを４５０ｍＬのアセトンに懸濁し、懸濁液を４５℃まで加熱する。透明な溶液を４５℃までの温度で２時間攪拌する。９０ｍＬの水を透明な溶液に加え、４５℃までの温度で２時間攪拌する。透明な溶液を約５−０℃の温度にゆっくりと冷却し、結晶形態ＩＩＩの種を加える。結晶形態ＩＩＩは減圧下のろ過により単離し、５０℃までの温度で減圧下で乾燥する。収量：１１．３６ｇ（７６重量％）。

比較例５：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉの微粉化
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉ（１５ｇ）を、ベンチュリの圧力１バール且つリングの圧力１バールのＮ２で運転される１９ｇ／ｈの流体エネルギージェットミル(fluid energy jet mill)に送り込んだ。

単離された単離生成物は、Ｄｖ５０＝４．２μｍ；Ｄｖ９０＝９．６μｍの粒径分布を有する出発原料と同一のＸＲＰＤを示した。

実施例６：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩの微粉化
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを、ベンチュリの圧力１−８バール且つリングの圧力１−８バールのＮ２で運転される１０−１００ｇ／ｈの流体エネルギージェットミルに送り込む。

単離された生成物は、Ｄｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満の出発原料の一つと同一のＸＲＰＤを示し、すなわち既知の形態Ｉと同等である。

実施例７：ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩの微粉化
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩを、ベンチュリの圧力１−８バール且つリングの圧力１−８バールのＮ２で運転される１０−１００ｇ／ｈの流体エネルギージェットミルに送り込む。

単離された生成物は、Ｄｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満の出発原料の一つと同一のＸＲＰＤを示し、すなわち既知の形態Ｉと同等である。

実施例８：本発明の形態ＩＩ及びＩＩＩの溶解度及び形態Ｉとの比較データ
異なる溶媒への特定の形態（化合物）の視覚的な溶解度(visual solubility)は、欧州薬局方６．０セクション５．１１．６５９ページに記載されている手順に従って評価された（表１９に示す）。

８．１ 方法論
８．１．１ 溶解手順
化合物を１分間激しく振盪し、２５．０±０．５℃で１５分間恒温装置に入れた。化合物が完全に溶解しなかった場合には、振盪を１分間繰り返し、試験管を１５分間恒温装置に入れた。

８．１．２ 方法
５０ｍｇの化合物を栓付き試験管内に計量し、０．０５ｍＬの溶媒を加え、続いて溶解手順（上記参照）を行った。化合物が完全に溶解した場合、「極めて易溶(very soluble)」とする。

化合物が完全には溶解しなければ、さらに０．４５ｍＬの溶媒を加え、続いて溶解手順(上記参照)を行った。化合物が完全に溶解した場合、「易溶(freely soluble)」とする。

化合物が完全に溶解しなければ、さらにまた１．０ｍＬの溶媒を加え、続いて溶解手順(上記参照)を行った。化合物が完全に溶解した場合、「可溶(soluble)」とする。

化合物が完全に溶解しなければ、さらにまた３．５ｍＬの溶媒を加え、続いて溶解手順(上記参照)を行った。化合物が完全に溶解した場合、「やや難溶(sparingly soluble)」とする。

化合物が完全に溶解しなければ、化合物は「難溶(slightly soluble)」又は「極めて難溶(very slightly soluble)」とする。この場合、懸濁液を攪拌しつつ沸点（最高８０℃）まで加熱し、高温での溶解度を確認した。その後、熱い溶液を室温まで冷却して、化合物が沈殿するかどうか観察した。室温で化合物が完全に溶解した場合、「高温で可溶(soluble at high temperature)」とする。

表１９：溶解度の範囲の説明
（表１９）

８．２ 結果
形態Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩はメタノールに２５℃で可溶。
形態Ｉ及びＩＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩はエタノールに２５℃でやや難溶。
形態ＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩はエタノールに５０℃でやや難溶。
形態Ｉ及びＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に２５℃で易溶。
形態ＩＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩はＴＨＦび２５℃でやや難溶。
形態Ｉのビランテロールトリフェニル酢酸塩は１，４−ジオキサンに２５℃で易溶。
形態ＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩は１，４−ジオキサンに２５℃で可溶。
形態ＩＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩は１，４−ジオキサンに２５℃でやや難溶。
形態Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩は水に７５℃で不溶。

実施例９：新規な形態ＩＩの吸湿性の形態Ｉとの比較
新規な形態ＩＩと比較形態Ｉのそれぞれのサンプルの吸湿性は、ＲＨ８０％及び２５℃の条件で以下に提供されたプロトコルを使用して測定された。これらの条件下で処理された新規な形態ＩＩと形態Ｉのサンプルの両方は、未処理のサンプルと比較して、ＤＶＳ分析（以下のプロトコルにおいて提供）の後に安定性を示した。

形態Ｉの場合、ＤＶＳ分析で記録されたデータは、０．１９％の重量増加率を示すのに対し、新規な多形ＩＩは改善された０．０４％の重量増加率を示した。それゆえに、２つの形態は非吸湿性として分類できるとしても、形態ＩＩは、前述のように、特定の取り扱い又は処理の条件下で、重要な吸湿性の差異を示す。

さらに、形態ＩＩＩのサンプルのＤＶＳ分析の後、図２５に示すように、ＸＲＰＤパターンは顕著な変化を見せない。

実施例１０：新規な形態ＩＩ及びＩＩＩと形態Ｉとの貯蔵安定性の比較
比較形態Ｉと新規な形態ＩＩ及びＩＩＩそれぞれの約３０ｍｇの暴露粉末を２５℃、ＲＨ６０％で７日間貯蔵した。次に、各粉末をＸＲＰＤで分析し、その回折パターンを未処理サンプルのものと比較した。以下の形態Ｉ（比較）の図２７及び新規な形態ＩＩ及びＩＩＩの図６と図１０に示すように、ＸＲＰＤパターンに顕著な変化は観察されなかった。

機器のパラメータ及び一般的な実験プロトコル
ＦＴ−ラマン分光法
Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０ ＦＴ−ＩＲ分光計でラマンスペクトルを記録した。後方散乱（１８０°）構成における励起源はＮｄ−ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）だった。集束レーザービームの直径は約５０ｍｍであり、スペクトル分解能は４ｃｍ−１だった。約１００ｍＷのサンプルにおけるレーザー出力で、スペクトルを記録した。

ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ分析は、以下の条件下で水系を使用して実施した：
カラム：水対称シールドｒｐ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５ｍｉｃｒａ
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：１０ｕｌ
温度：３０℃
溶媒ａ：Ｈ₂Ｏ（０．１％ｔｆａ）
溶媒ｂ：ＣＨ₃ＣＮ
グラジエント溶離法は以下の通り：
（表Ａ）

ＸＲＰＤ−Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末パターンは、ＰＷ３３７３／００ Ｃｕ ＬＦＦ ＤＫ１８４５１１ Ｘ線管とＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ＲＴＭＳ （Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｔｒｉｐ）検出器を備えた、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムを使用して、以下の条件下で記録した：
（表Ｂ）

ＤＳＣ−示差走査熱量測定
分析は、冷却装置冷却システム（ＲＣＳ４０）とオートサンプラーを備えたＤＳＣ Ｑ２００ ＴＡ 装置を使用して実行した。サンプルはピンホールのあるアルミニウム製密閉パン中で計量した。分析はサンプルを２５℃から３５０℃に１０℃／分で加熱して行った。

ＴＧＡ−熱重量分析
分析はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１を使用して実行した。サンプルはアルミニウム製の穿設カバーで密封されたアルミニウム製パン中で計量した。分析はサンプルを２５℃から３２０℃に１０℃／分で加熱して行った。Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｄ と組み合わせたＴＧＡ−ＦＴＩＲは１０分光計(10 spectometer)である。

ＴＧＡ−ＥＧＡ 熱重量分析−発生ガス分析
分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１を使用して実行した。サンプルはアルミニウム製の穿設カバーで密封されたアルミニウム製パン中で計量した。分析はサンプルを２５℃から３２０℃に１０℃／分で加熱して行った。発生したガスは、同定のために、ｆｔ−ｉｒスペクトルデータベースと比較する。

ＤＶＳ−動的水蒸気吸着
サンプルは、ＳＭＳ−ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを使用してＤＶＳ測定を受けた。動的吸湿性測定は２５℃で、以下に説明するＲＨ％の範囲で実行した。
・４０％ＲＨから９０％ＲＨへ
・９０％ＲＨから０％ＲＨへ
・０％ＲＨから９０％ＲＨへ
・９０％ＲＨから０％ＲＨへ
分析後、サンプルはＸＲＰＤで分析した。

吸湿性
サンプルの吸湿性は、学術論文“Efficient throughput method for hygroscopicity classification of an active and inactive pharmaceutical ingredients by water vapor sorption analysis” V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18(2): 348-358に報告されている方法を使用して測定した。吸湿性は、以下の式を使用して計算した。
％重量変化＝［（Ｗ２−Ｗ１）／Ｗ１］＊１００
Ｗ１：実験開始時のサンプルの重量（２５℃及び４０％ＲＨ）
Ｗ２：最初の吸収サイクルにおける２５℃及び８０％ＲＨでのサンプルの重量
（表Ｃ)

要約
それゆえ本明細書では、とりわけ以下が説明される：
Ａ．図１に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｂ．６４℃で始まり、７２℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる請求項１のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｃ．１．１３％の重量減少を有するＴＧＡプロファイルによってさらに特徴付けられるＡまたはＢのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｄ．ビランテロールトリフェニル酢酸塩：水の比が１：０．５７であることでさらに特徴付けられるＡからＣのいずれかのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｅ．特性化学シフト（±０．２１８ｐｐｍ）：１８２．３５，１７１．２４，１６９．０６，１５４．４７，１５２．５１，１４６．１９，１４３．３６，３６．１７，１３４．４３，１３３．１２，１３０．５０，１２７．６７，１２６．１５，１２４．６２を含む¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ及びＤｉｐｏｌａｒ Ｄｅｐｈａｓｉｎｇによる¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳによってさらに特徴付けられるＡからＤのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｆ．図５に示す¹⁵Ｎ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳによってさらに特徴付けられるＡからＥのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｇ．吸湿性でないことによってさらに特徴付けられるＡからＦのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ。

Ｈ，図７に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表３に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ。

Ｉ．６７℃で始まり、７９℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる請求項８のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ。

Ｊ．０．３２％及び０．５４％の２つの連続する弱い重量減少を有するＴＧＡプロファイルによってさらに特徴付けられるＨ又はＩのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ。

Ｋ．ビランテロールトリフェニル酢酸塩：水の比が１：０．３７であることでさらに特徴付けられるＨからＪのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ。

Ｌ．微吸湿性としてさらに特徴付けられるＨからＫのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ。

Ｍ．図１１に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表５に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＶ。

Ｎ．図１２に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表６に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態Ｖ。

Ｏ．図１３に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表７に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩ。

Ｐ．図１４に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表８に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩＩ。

Ｑ．図１５に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表９に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＶＩＩＩ。

Ｒ．図１６に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１０に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＸ。

Ｓ．図１７に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１１に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態Ｘ。

Ｔ．図１８に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１２に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩ。

Ｕ．図１９に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１３に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＩ。

Ｖ．図２０に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１４に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＩＩ。

Ｗ．図２１に描かれるＸ線粉末回折パターン及び表１５に示される回折角（２シータ）を含むことにより特徴付けられるビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＸＩＶ。

Ｘ．ＡからＧのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩの調製プロセスであって、
ａ１）アセトン中、より好ましくは約３０容量中で、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を懸濁し、
ａ２）懸濁液を、好ましくは５０℃まで、より好ましくは攪拌しつつ加熱し、
ａ３）水を、より好ましくは３容量、さらにより好ましくは攪拌しつつ透明な溶液に加え、
ａ４）得られた溶液を、好ましくは５−０℃に、より好ましくは約１０℃／時間で冷却し
ａ５）任意に、結晶形態ＩＩの種を加え、
ａ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライして、新規な結晶形態ＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

Ｙ．ＨからＬのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩの調製プロセスであって、
ｂ１）水の中、好ましくは５容量、より好ましくは２０−２５℃で、好ましくは攪拌しつつ、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩ及び形態ＩＩＩを懸濁し、
ｂ２）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥するか、任意にスプレードライすることにより新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

Ｚ．ＨからＬのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩの調製プロセスであって、
ｃ１）アセトン中、より好ましくは３０容量で、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を懸濁し、
ｃ２）好ましくは５０℃まで懸濁液を加熱し、
ｃ３）得られた溶液に水、より好ましくは６容量を加え、
ｃ４）得られた溶液を、好ましくは５−０℃に、より好ましくは約１０℃／時間の速度で冷却し、
ｃ５）任意に結晶形態ＩＩＩの種を加え、
ｃ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライして、新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＡＡ．ＨＰＬＣによる不純物Ａを面積０．１５％未満、好ましくは０．１０％未満含むＡからＬ及びＢＢからＤＤのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩。

ＢＢ．ＨからＬのいずれか１つのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩの調製プロセスであって、
ｄ１）ヘプタン、好ましくは２４容量中に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁させ、
ｄ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｄ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｄ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｄ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｄ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＣＣ．Ｍのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＶの調製プロセスであって、
ｅ１）シクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｅ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｅ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｅ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｅ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｅ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＶを単離する
ステップを含むプロセス。

ＤＤ．Ｎのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態Ｖの調製プロセスであって、
ｆ１）メチルシクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｆ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｆ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｆ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｆ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｆ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｖを単離する
ステップを含むプロセス。

ＥＥ．Ｏのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩの調製プロセスであって、
ｇ１）２−プロパノール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｇ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｇ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｇ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｇ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｇ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＶＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＦＦ．Ｐのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩＩの調製プロセスであって、
ｈ１）３−メチル−１−ブタノール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｈ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｈ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｈ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｈ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｈ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＶＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＧＧ．Ｑのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＶＩＩＩの調製プロセスであって、
ｉ１）アニソール中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｉ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｉ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｉ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｉ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｉ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＶＩＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＨＨ．Ｒのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＸの調製プロセスであって、
ｊ１）ニトロメタン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｊ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｊ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｊ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｊ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｊ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＸを単離する
ステップを含むプロセス。

ＩＩ．Ｓのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態Ｘの調製プロセスであって、
ｋ１）好ましくはシクロヘキサン：エタノール又はヘプタン：エタノールの５０：５０の二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｋ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｋ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｋ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｋ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｋ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｘを単離する
ステップを含むプロセス。

ＪＪ．Ｓのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態Ｘの調製プロセスであって、
ｌ１）好ましくはシクロヘキサン：エタノール又はヘプタン：エタノールの５０：５０の比の二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｌ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｌ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｌ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｌ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｌ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態Ｘを単離する
ステップを含むプロセス。

ＫＫ．Ｔのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩの調製プロセスであって、
ｍ１）好ましくは５０：５０の比のシクロヘキサン：２−メチルテトラヒドロフランの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｍ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｍ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｍ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｍ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｍ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＬＬ．Ｕのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＩの調製プロセスであって、
ｎ１）好ましくは５０：５０の比のヘプタン：１，２−ジメトキシエタンの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｎ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｎ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｎ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｎ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｎ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＭＭ．Ｖのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＩＩの調製プロセスであって、
ｏ１）好ましくは５０：５０の比のシクロヘキサン：メチルエチルケトン又はヘプタン：メチルエチルケトン又はメシチレン：メチルエチルケトンの二元混合液中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、
ｏ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｏ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｏ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｏ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｏ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＩＩを単離する
ステップを含むプロセス。

ＮＮ．Ｗのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＸＩＶの調製プロセスであって、
ｐ１）メチルシクロヘキサン中、好ましくは２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩ を懸濁し、
ｐ２）好ましくは５０℃まで、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ懸濁液を加熱し、
ｐ３）好ましくは１０℃に、好ましくは約２０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｐ４）任意に、好ましくは５０℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、好ましくは５０℃まで、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、好ましくは１０℃に、好ましくは約５℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
ｐ５）好ましくは２５℃まで、好ましくは約１０℃／時間の速度で、好ましくは攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
ｐ６）懸濁液を、好ましくは減圧下で、好ましくはろ過により、続いて任意に乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＸＩＶを単離する
ステップを含むプロセス。

ＯＯ．ＸからＡＡのいずれかのビランテロールトリフェニル酢酸塩のアモルファスの調製プロセスであって、
ｒ１）メタノール中、好ましくは３８容量に、好ましくは２５℃で、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を溶解し、
ｒ２）好ましくは２５℃で溶液を攪拌し
ｒ３）好ましくはスプレードライすることにより新規なアモルファス形態を単離する
ステップを含むプロセス。

ＰＰ．ＹからＯＯのいずれかのプロセスであって、プロセスは結晶化の間にビランテロールトリフェニル酢酸塩の粒径を制御することをさらに含む。

ＱＱ．ＹからＰＰのいずれかのプロセスであって、生成物はオーブン乾燥及び／又は凍結乾燥及び／又はスプレードライ等の従来の乾燥技術によって単離及び乾燥される。

ＲＲ．ＱＱのプロセスであって、プロセスはビランテロールトリフェニル酢酸塩の微粉化をさらに含む。

ＳＳ．ＲＲのプロセスであって、微粉化は、粉砕装置内におけるキャビテーション及び／又は粒子間衝突及び／又はせん断応力により行われる。

ＴＴ．ＳＳのプロセスであって、任意にスプレードライにより、粉末の形態でビランテロールトリフェニル酢酸塩を単離するステップをさらに含む。

ＵＵ．請求項ＹからＴＴのプロセスから得られるビランテロールトリフェニル酢酸塩。

ＶＶ．請求項５２のビランテロールトリフェニル酢酸塩であって、ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、Ｄｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満、任意にＤｖ９０が５μｍ未満であり、吸入による投与に適合している。

ＷＷ．本発明のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態のいずれか１つと、そのための薬学的に許容される１以上の賦形剤を含む吸入投与用の医薬製剤。

ＸＸ．本発明で特許請求されたビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態又はそれから誘導される形態のいずれかを使用する医薬用途。

ＹＹ．上記パラグラフのいずれかにより得られたいずれかのビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。

Claims (23)

1. ビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態であって、前記形態は以下の範囲の１つ以上の内又は両端に含まれる特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有する、本明細書で定義したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とするビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態：
   （ａ）３から５°、例えば３．８から４．４°；及び／又は
   （ｂ）７から９．９°、例えば７から８．５°；及び／又は
   （ｃ）１２から１３．３°、例えば１２から１３．３°；及び／又は
   （ｄ）１６．４から１７．３°、例えば１６．４から１７．３°；及び／又は
   （ｅ）２６．８から２８．３°、例えば２６．８から２８．３°。
2. ＸＲＰＤ２θ値３．５８°、４．５０°、１０．１８°及び１４．４６°が存在しない請求項１に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
3. 前記ＸＲＰＤパターンがその内又は両端に含まれる特徴的な回折角（２シータ又は２θ（°））を有する請求項１に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態：
   （ｉ）例えば請求項１において定義した（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）及び（ｄ）のように、請求項１に定義した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）の範囲の組み合わせのいずれか；又は
   （ｉｉ）（ｂ），（ｃ），（ｄ）及び（ｅ）の範囲のいずれか一つまたは組み合わせ、及び範囲（ａ）内及び／又は６．９から８．５の範囲内のピーク；又は
   （ｉｉｉ）範囲（ｃ）から（ｅ）、両端を含む；又は
   （ｉｖ）範囲（ｂ）から（ｅ）、両端を含む；又は
   （ｖ）範囲（ｂ）、（ｃ）及び（ｅ）；又は
   （ｖｉ）範囲（ａ）から（ｅ）両端を含む；又は
   （ｖｉｉ）例えば２８．０２以外のような２８．０から２８．１の範囲以外の範囲（ｅ）。
4. 各サンプル重量減少は（ａ）例えば１．５重量％のような２重量％未満、又は（ｂ）例えば少なくとも４０重量％であり、任意に少なくとも５０重量％である、少なくとも２０重量％である、摂氏１００℃未満の１以上の連続するサンプル重量減少を有する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
5. ＨＰＬＣによる純度が、例えば９９．９２５％を超えるような、９９．９％を超えることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
6. 例えば０．１％未満のような、０．１５％未満の面積のＨＰＬＣの不純物Ａを含むことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
   （式）
   

   
7. いずれか１つの図に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられ且つ表に示される回折角（２シータ）を含むことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
   （表）
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
8. 以下の１以上をさらに特徴とする請求項７に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩ：
   （ａ）６４℃で始まり、約７２℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有するＤＳＣプロファイル；
   （ｂ）１．１３％の重量減少を有するＴＧＡプロファイル；
   （ｃ）１：０．５７のビランテロールトリフェニル酢酸塩：水の比
   （ｄ）特性化学シフト（±０．２１８ｐｐｍ）：１８２．３５，１７１．２４，１６９．０６，１５４．４７，１５２．５１，１４６．１９，１４３．３６，３６．１７，１３４．４３，１３３．１２，１３０．５０，１２７．６７，１２６．１５，１２４．６２を含む¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ及びＤｉｐｏｌａｒ Ｄｅｐｈａｓｉｎｇによる¹³Ｃ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ−ＴＯＳＳ；
   （ｅ）図５に示す¹⁵Ｎ ＣＰ−ＤＤ／ＭＡＳ；
   （ｆ）欧州薬局方により定義される非吸湿性。
9. 以下の１以上をさらに特徴とする請求項７に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩＩ：
   （ａ）６７℃で始まり、７９℃でピークを示す吸熱事象と、１８９℃で始まり、１９１℃でピークを示す分解事象とを有するＤＳＣプロファイル；
   （ｂ）約０．３２％及び０．５４％の連続の弱い重量減少を有するＴＧＡプロファイル；
   （ｃ）１：０．３７のビランテロールトリフェニル酢酸塩：水の比
   （ｄ）欧州薬局方により定義される微吸湿性。
10. 以下により調製される先行するいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態：
    （ａ）形態Ｉのビランテロールトリフェニル酢酸塩を用意し、容量で約５：１から１０：１の比のアセトンと水の混合液から結晶化し；及び任意に、
    （ｂ）ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、２−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、アニソール、ニトロメタン、シクロヘキサン／エタノール（５０：５０）、シクロヘキサン／２−メチルテトラヒドロフラン（５０：５０）、ヘプタン／ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５０：５０）、シクロヘキサン：メチルケトン（５０：５０）及びメチルシクロヘキサンから選択された溶媒又は溶媒系から結晶化することにより、このように調製された形態ＩＩ及び／又は形態ＩＩＩをビランテロールトリフェニル酢酸塩の別の形態に変換する。
11. 以下により調製される先行するいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態：
    （ａ）形態Ｉのビランテロールトリフェニル酢酸塩を用意し、容量で約３０：３から（すなわち容量で約１０：１から）の範囲の比のアセトンと水の混合液から結晶化し；及び任意に、
    （ｂ）このように調製された形態ＩＩを、（ｉ）請求項１０に定義したビランテロールトリフェニル酢酸塩の他の形態に、及び／又はさらに水を加えることにより請求項７に定義した形態ＩＩＩに変換する。
12. 請求項７または８に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態ＩＩの調製プロセスであって、
    ａ１）アセトン中、例えば３０容量中で、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを懸濁し、
    ａ２）懸濁液を、例えば５０℃まで、任意に攪拌しつつ加熱し、
    ａ３）水を、例えば３容量、任意に攪拌しつつ透明な溶液に加え、
    ａ４）得られた溶液を、例えば５−０℃に、任意に約１０℃／時間で冷却し、任意に、
    ａ５）結晶形態ＩＩの種を加え、
    ａ６）得られた懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥し、任意にスプレードライして、新規な結晶形態ＩＩを単離する
    ステップを含むプロセス。
13. 請求項７及び９のいずれかのビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態ＩＩＩの調製プロセスであって、
    ｂ１）水の中、例えば５容量に、任意に２０−２５℃で、任意に攪拌しつつビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩ及び形態ＩＩＩを懸濁し、
    ｂ２）懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥するか、任意にスプレードライすることにより新規な結晶形態ＩＩＩを単離する、又は
    ｃ１）アセトン中、例えば３０容量で、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態Ｉを懸濁し、
    ｃ２）例えば５０℃まで懸濁液を加熱し、
    ｃ３）ステップｃ２）において得られた溶液に水、例えば６容量を加え、
    ｃ４）ステップｃ３）において得られた溶液を、例えば５−０℃に、任意に約１０℃／時間の速度で冷却し、及び任意に、
    ｃ５）結晶形態ＩＩＩの種を加え、
    ｃ６）懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライして、結晶形態ＩＩＩを単離する、又は
    ｄ１）ヘプタン中、例えば２４容量に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁させ、
    ｄ２）例えば５０℃まで、任意に約２０℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、
    ｄ３）例えば１０℃に、任意に約２０℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、及び任意に、
    ｄ４）例えば５０℃まで、任意に約１０℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、例えば１０℃に、任意に約１０℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、例えば５０℃まで、任意に約５℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、例えば１０℃に、任意に約５℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を冷却し、
    ｄ５）例えば２５℃まで、任意に約１０℃／時間の速度で、任意に攪拌しつつ、懸濁液を加熱し、及び
    ｄ６）懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥又は任意にスプレードライすることにより、新規な結晶形態ＩＩＩを単離する
    ステップを含むプロセス。
14. 請求項７に定義されたビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態の調製プロセスであって、
    溶媒中にビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩを懸濁し、任意に攪拌しつつ、加熱と冷却の１回以上のサイクルを行い、懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥により、任意にスプレードライにより結晶形態を単離し、前記溶媒は、
    （ａ）形態ＩＶの調製用としてシクロヘキサン；
    （ｂ）形態Ｖの調製用としてメチルシクロヘキサン；
    （ｃ）形態ＶＩの調製用として２−プロパノール；
    （ｄ）形態ＶＩＩの調製用として３−メチル−１−ブタノール；
    （ｅ）形態ＶＩＩＩの調製用としてアニソール；
    （ｆ）形態ＩＸの調製用としてニトロメタン；
    （ｇ）形態Ｘの調製用として例えば５０：５０のシクロヘキサン：エタノール又はヘプタン：エタノールの二元溶媒；
    （ｈ）形態ＸＩの調製用として例えば５０：５０のシクロヘキサン：２−メチルテトラヒドロフランの二元溶媒；
    （ｉ）形態ＸＩＩの調製用として例えば５０：５０のヘプタン：１，２−ジメトキシエタンの二元溶媒；
    （ｊ）形態ＸＩＩＩの調製用として例えば５０：５０のシクロヘキサン：メチルエチルケトン又はヘプタン：メチルエチルケトン又はメシチリン：メチルエチルケトンの二元溶媒；
    又は
    メチルシクロヘキサン中にビランテロールトリフェニル酢酸塩の形態ＩＩＩを懸濁し、任意に攪拌しつつ、加熱と冷却の１回以上のサイクルを行い、懸濁液を、任意に減圧下で、例えばろ過により、続いて乾燥により、任意にスプレードライにより結晶形態を単離すること
    を含むプロセス。
15. 結晶化ステップは、例えば粉砕装置内におけるキャビテーション及び／又は粒子間衝突及び／又はせん断応力によって任意にビランテロールトリフェニル酢酸塩を微粉化することにより、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の粒径を制御することをさらに含む請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載のプロセス。
16. 例えばスプレードライにより粉末の形態のビランテロールトリフェニル酢酸塩を単離するステップをさらに含む請求項１２乃至１５いずれか１項に記載のプロセス。
17. 請求項１２乃至１５のいずれか１項に記載のプロセスから得られたビランテロールトリフェニル酢酸塩。
18. ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、Ｄｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満、例えば５μｍ未満のＤｖ９０の粒径分布を有し、吸入による投与に適合している請求項１７に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩。
19. 任意に慢性気管支炎や肺気腫や喘息などのＣＯＰＤの治療における使用のための、選択的長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）のようなベータ２アドレナリン受容体アゴニストとしての使用等のための請求項１乃至１１及び１７乃至１９のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態。
20. 任意に慢性気管支炎や肺気腫や喘息などのＣＯＰＤの治療における使用のための、選択的長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）のようなベータ２アドレナリン受容体アゴニストとしての使用のための薬剤である、薬剤の調製における請求項１乃至１１及び１７乃至１９のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態の使用。
21. 長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）の投与から利益を得るか必要とする状態の治療方法であって、請求項１乃至１１及び１７乃至１９のいずれか１項に記載の有効量のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
22. 請求項１乃至１１及び１７乃至１９のいずれか１項に記載のビランテロールトリフェニル酢酸塩の結晶形態を、その薬学的に許容される担体及び任意にフランカルボン酸フルチカゾン及び／又は臭化ウメクリジニウムのような１以上の追加の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とともに含む医薬組成物。
23. 吸入に適した粒径を有し、好ましくはＤｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満、例えば５μｍ未満のの粒径分布を有し、任意に微粉化した粉末の形態であり、粉末形態は任意にホイル包装ブリスターから送達される、粉末形態のような、吸入に適した形態の請求項２２に記載の医薬組成物。

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