JP6594325B2 - 臭化チオトロピウムとラクトースの結晶形態 - Google Patents

Description

本発明は、臭化チオトロピウムの新規な固体状態、その製造方法および医薬として、ならびに呼吸器愁訴の治療のため、特に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺気腫および喘息の治療のための医薬組成物中の有効成分としてのその使用に関する。

臭化チオトロピウム(CAS登録番号136310-93-5によって同定される化合物)は、1991年にベーリンガー・インゲルハイム(EP 0418716)によって初めて既述され、以下の構造式で表される：

臭化チオトロピウムは、呼吸器愁訴、特に、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、気管支炎、肺気腫および喘息の治療のために用いることができる長時間(24時間)持続効果を有する抗コリン性気管支拡張薬である。

臭化チオトロピウムが、吸入によって投与されるのが好ましい：適切なカプセルに詰められた適当な吸入可能な粉末を用いてもよく(Spiriva(登録商標)；米国特許番号7694676および米国特許番号8022082)、あるいは、吸入可能なエアロゾルの使用によって投与されてもよい(欧州公開2201934)。

吸引による医薬活性物質の投与に適した上述の組成物の適正な製品は、活性物質自体の性質に関連する、特定の結晶形態(たとえば、米国特許番号6608055および米国特許番号677423を参照)および規定された粒度分布(米国特許番号7070800)などの物理的パラメーターの定義に基づく。

文献のデータから、臭化チオトロピウムは、さまざまな多形形態ならびに非晶質形態で存在することが記載されている。さらに詳しくは、臭化チオトロピウムは、結晶性一水和物形態(米国特許番号6777423)、数種の無水物形態(米国特許番号6608055、WO2006/117300、EP1682542)および溶媒和物(米国特許番号7879871、W02010/101538、WO2011/015882)多形形態で存在することが記載されている。これらの多形形態のいくつかは、不安定であり、変化しうる。たとえば、米国特許番号6777423に記載の一水和物形態は、40℃にて2,3時間の穏やかな加熱後、米国特許番号6608055に記載の対応する無水物形態に容易に変換されうる。

活性物質が同じ結晶変態(modification)を常に有すべきであるという医薬製剤の品質が要求されるため、結晶性活性物質の安定性及び特性には、この観点から、同様に、厳密な要求が課せられる。

湿気および微粉化または他の粉砕技術などの機械的処置に対して安定であり、医薬活性物質に対する上述の高度な要求を満たす臭化チオトロピウムの結晶形態が必要である。

発明の概略
驚いたことに、今や、上記要件を満たす臭化チオトロピウムの結晶変態が、ラクトースとの共結晶の形態において得られることが見出されている。予期せぬことに、この共結晶は、水分および湿気および微粉化などの物理的処置の影響に対して安定である。

新規な共結晶において、成分である臭化チオトロピウムおよびラクトースは、たとえば、NMR分光分析によって決定されるとおり、ほぼ化学量論比で存在する。したがって、本発明は、成分である臭化チオトロピウムおよびラクトースが、使用した分析技術(すなわち、¹H-NMR)の分解能の限界において、約1：1の比率で存在する、臭化チオトロピウム-ラクトース共結晶に関する。

この新規な共結晶は、DSCによって、ならびに、13.08；14.16；14.68；17.90；18.58；19.06；19.44；21.02；22.58；23.24；25.26；26.20；27.24；28.08；28.42；29.96；30.18；31.80；34.50；34.82；35.58；38.70；39.26；41.52および50.06における特徴的な2シータ値をもつX線スペクトルによって、決定される約191〜193℃における単一の吸熱イベントを特徴とする。

本発明は、また、特に、呼吸器愁訴の治療、さらに詳しくはCOPDおよび／または喘息の治療のための医薬としての使用のための、本明細書に開示される共結晶に関する。

本発明は、また、有効成分として上記共結晶を含む医薬組成物に関する。

本発明は、また、本発明の結晶性臭化チオトロピウム形態の製造方法に関する。

吸入による投与のために、微粉状態の活性物質を提供することが必須である。この目的のために、本発明の共結晶を、当技術分野で公知の方法を用いて微粉状態で得る。エアジェットミルまたは円錐スクリーンなどの活性物質を微粉にする方法が、当技術分野で公知である。微粉化後、活性物質が、0.5〜10 μm、好ましくは1〜6 μm、より好ましくは1.5〜5 μmの平均粒径を有するのが好ましい。

本発明の臭化チオトロピウム共結晶は、たとえば、吸入粉末もしくはたとえば噴射剤含有エアロゾル製剤、さらに詳しくは、吸入粉末および噴射剤含有エアロゾル懸濁剤などの吸入によって投与するための医薬製剤の製造に特に、よく適している。これらの医薬製剤または組成物は、本発明の結晶性チオトロピウム共結晶に加えて、任意に医薬的に許容しうる賦形剤とともに、β模倣薬、EGFR阻害薬、PDE IV阻害薬、ステロイドおよびLTD4アンタゴニストから選ばれる1種以上の追加の有効成分を含んでもよい。一般常識にしたがって、他の有効成分を加えることもできる。

図面および実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する。

使用した出発物質のDRXスペクトル(上からそれぞれ、ラクトース一水和物および臭化チオトロピウムのDRXスペクトル)と重なった、臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の代表的なDRXスペクトル(底部の第3のDRXスペクトル)を示す。 約191〜193℃における吸熱イベントを有する臭化チオトロピウムとラクトース共結晶のDSCサーモグラムを示す。 得られた共結晶の記録された¹H-NMRスペクトル(500 MHz)を示す。 0〜5 ppmにおける、同じサンプルの拡大された区域を示す。 40℃、50% URでの72時間の加熱の前の臭化チオトロピウム一水和物のDRXスペクトルを示す。 40℃、50% URでの72時間の加熱の後の臭化チオトロピウム一水和物のDRXスペクトルを示す。 エアジェットミル技術で微粉化されたラクトースと臭化チオトロピウムの共結晶のDRXデータを示す。

発明の詳細な記載
本発明の範囲内で、共結晶は、各成分が原子、イオンまたは分子のいずれかとして定義される、同じ結晶格子内に2つまたはそれ以上の分子から構成される結晶性材料である固体である(Stahly、G. P. (2009). “A Survey of Cocrystals Reported Prior to 2000”. Crystal Growth & Design 9(10)： 4212；Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Edited by U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) April 2013)。共結晶は、中性状態で存在し、この結晶性固体を塩形態として分類するイオン性相互作用とは対照的に、非イオン性相互作用を介して相互作用する。

本発明によれば、臭化チオトロピウム・ラクトース共結晶の製造方法は、以下のステップを含む：
a)室温にて攪拌しながら、1〜14 Mの最終濃度になるように、ジメチルスルホキシド中、1.0〜1.3の相対的モル比において、臭化チオトロピウムおよびラクトースを混合して、懸濁液を提供する；
b)該懸濁液を加熱して溶液を得る；
c)攪拌しながら、非プロトン性有機溶媒を該溶液に少しずつ加える（好ましくは、ジメチルスルホキシドに関して7〜9倍容の相対比において）；
d)反応混合物を攪拌しながら冷却して、沈殿を得る；
e)該沈殿を回収する；
f)該沈殿を真空乾燥する；
g)任意に、乾燥生成物を微粉化することができる。

本発明のもう1つの実施態様において、本明細書に開示される共結晶の製造方法は、さらに、ステップe)の後およびステップf)の前に、以下のステップを含む：
e’)ステップe)からの該沈殿をアセトンに分散させて、分散液を得る；および
e”)該分散液から該沈殿を回収し、それを、使用したジメチルスルホキシドの体積に関して好ましくは約5倍容のアセトンで洗浄する。

ステップa)で使用したラクトースは、一水和物、無水物または非晶質の結晶形態をとることができ、一水和物のアルファ結晶形態が好ましい。

ステップb)における該懸濁液を加熱する温度は、50〜55℃が好ましい。

ステップc)における非プロトン性有機溶媒が、たとえば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸n-プロピルなどの-0.24〜1.14であるlogPの値を有する有機溶媒から選ばれるのが好ましく、アセトンおよび酢酸エチルがより好ましい。通常の経験にしたがって、操作状態に応じて、たとえば、数分〜2時間の範囲の時間にわたって、少しずつ添加することができる。便利なタイミングは、約30分である。このステップは、50〜55℃にて行うのが好ましい。

ステップd)における冷却速度が、約1〜2℃/分であるのが好ましい。好ましい温度は、20〜25℃であり、所望の時間、典型的には0.5〜5時間、好ましくは1〜4時間、より好ましくは約2時間の時間間隔で維持されうる。

ステップe’)、e”)およびg)は、得られた結晶形態の固体状態に影響を及ぼさず、化学純度にのみ影響を及ぼすので、任意に行うことができる；あるいは、ポイントe)において得られた湿った生成物を、ステップf)にしたがって直接処理することができる。

沈殿の回収は、任意の慣用の手段で行うことができるが、ろ過が好ましい。

ステップf)の温度範囲は、得られた結晶形態の固体状態に影響を及ぼすことなく60℃まで上昇させることができる。典型的には、乾燥温度は、約20〜40℃である。乾燥時間は、通常の経験にしたがって、たとえば、24〜96時間、たとえば、24〜72時間から選択されうる。

当技術分野における慣用製粉技術であるエアジェットミル技術または円錐スクリーンミルを用いて、固体状態を変化させることなくステップg)を実施することができる；微粉化生成物の好ましい特徴として、D90＜10 μmである粒度分布が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の共結晶、特に、本明細書に開示される方法によって得られた共結晶は、DSCによって、ならびに、13.08；14.16；14.68；17.90；18.58；19.06；19.44；21.02；22.58；23.24；25.26；26.20；27.24；28.08；28.42；29.96；30.18；31.80；34.50；34.82；35.58；38.70；39.26；41.52および50.06における特徴的な2シータ値をもつX線スペクトルによって、決定される約191〜193℃における単一の吸熱イベントを特徴とする。

本発明の共結晶の化学量論比は、約1：1である。化学量論比の決定は、使用された分析技術に応じて1：1の比の周りで変化しうる。成分の比は、共結晶の安定性が影響を受けない条件において、1：1の比の周りで変化しうる。

本発明のもう1つの目的によれば、本明細書に開示される共結晶は、医薬としての使用のため、具体的には、呼吸器愁訴の治療、さらに具体的には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支炎および肺気腫の治療のためのものである。投薬量、投与経路および臨床的適応は、たとえば、エアロゾルおよび錠剤についてEP 0418716に示されるように、一般的知識に基づいて、当技術分野の専門家によって決定されうる。エアロゾル適用についての米国特許公開200211529、米国特許公開20030087927および欧州特許公開2201934も参照されたい。

本発明のもう1つの目的は、有効成分として上記共結晶を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、本明細書に開示される共結晶の存在を特徴とする。該組成物は、任意の慣用のビヒクル、賦形剤、製剤成分を含み、当技術分野における一般的知識にしたがって製造されうる。一般参照は、たとえば、Remington “The Science and Practice of Pharmacy、21^st edition Pharmaceutical Pressに見い出すことができる。好ましい実施態様において、該組成物は、吸入による投与に適している。より好ましい実施態様において、該吸入用組成物中、該共結晶は、0.5〜10 μm、好ましくは1〜6 μm、より好ましくは1.5〜5 μmの平均粒径を有する。

吸入用医薬組成物、特に、エアロゾル吸入用医薬組成物は、当技術分野で周知であり、本発明のための特別な記載は必要ではなく、一般常識で十分であり、たとえば、Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony J. Hickley ed., Marcel Dekker, Inc. 2004を参照されたい。

本発明の医薬組成物の実施態様は、米国特許番号7694676および米国特許番号8022082に開示された組成物を含み、ここで、有効成分は、本発明の共結晶である。

以下の実施例により、本発明をさらに説明する。

材料および方法
Bruker FT-NMR AVANCE（商標） DRX500分光計を用い、500 MHzにて、¹H NMR分析を行なった。ユニバーサルATRサンプリングを備えたパーキン・エルマー装置(Mod FTIR Spectrum one)を用い、赤外線スペクトル(IR)を記録した。加熱速度10 ℃/分で、40℃から260℃に加熱し、パーキン・エルマー装置(Mod. DSC7)にてDSCを記録した。3〜6 mgのサンプルを用い、すべてのサンプルを密閉されたアルミニウムパンに圧着した。

回折計(Rigaku-D-Max)を用いて、5.000〜60.000の出発角[1/2 2-シータ]からX線回折スペクトルを記録した。Cu陽極(Kα＝1,54060オングストロームおよびKα＝1,54439オングストローム)を用い、回折ダイアグラムを得た。試験したサンプル中の臭化チオトロピウムの品質をチェックするために利用したHPLC法は、欧州薬局方7.0に記載の方法と同じである。

ジメチルスルホキシドおよびアセトン中での臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の製造
臭化チオトロピウム(4.25g；8.99 ミリモル)およびラクトース一水和物(3.58g；9.9 ミリモル)を、室温にて、ジメチルスルホキシド(7.2 ml)に分散させた。混合物を攪拌しながら50〜55℃にて加熱して、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を攪拌下で50〜55℃に維持しながら、アセトン(55 ml)を30分間かけて滴下した。得られた溶液を20〜25℃に冷却し、攪拌しながら、この温度で2時間維持した。この期間の後に、懸濁液を得た。沈殿を吸引により回収し、90分間にわたって攪拌しながらアセトン(14.9 ml)で湿った生成物をスラリー化した。生成物をろ過により回収し、ろ紙上でアセトンにて洗浄し(それぞれ8.5 mlで4回)、40℃にて48時間真空乾燥して、6.76g(8.11 ミリモル；90% モル収率)の無水生成物を得た。

得られた結晶を、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)および¹H-NMR(500 MHz)によって分析して、新規結晶形態、すなわち、臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶が形成されることを明らかにした。

使用した出発物質のDRXスペクトル(上からそれぞれ、ラクトース一水和物および臭化チオトロピウムのDRXスペクトル)と重なった、臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の代表的DRXスペクトル(底部の第3のDRXスペクトル)を図１に示す。臭化チオトロピウム共結晶の正規化強度を含む特徴的な回折ピークのリストを第１表に示す。

第１表

ラクトースの臭化チオトロピウムとの共結晶のDSC-サーモグラムは、この物質の融解を示す、約191〜193℃における吸熱イベントを示す。得られたDSC-ダイアグラムを図２に示す。

得られた共結晶の化学量論比における考えを得るために、¹H-NMRスペクトル(500 MHz)を記録した。分析のために、サンプルをd6-DMSOに溶解させた。対応するスペクトルを図３および３Ａに示す。チオトロピウムの特徴的な¹H-NMRに加えて、ラクトースのH1’を示す、4.17および4.18 ppmにシグナルがある(積分 1H；参考文献：Hyunnsook Ko et a. Bull. Korean Chem. Soc. 2005, Vol 26, No12, 2001-6)。チオトロピウムのCH1および5の4,12 ppmにおけるシグナルと比較したこのシグナルの積分(積分 2H；参考文献：Zhenguang Lin et al. Spectrochimica Acta Part A 75(2010), 1159-1162)は、共結晶が、1：1に近い化学量論比を有することを示す。

ジメチルスルホキシドおよび酢酸エチル中での臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の製造
臭化チオトロピウム(2.0；4.23 ミリモル)およびラクトース一水和物(1.68；4.66 ミリモル)を、室温にて、ジメチルスルホキシド(3.4 ml)に分散させた。混合物を攪拌しながら50〜55℃にて加熱して、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を攪拌下で50〜55℃に維持しながら、酢酸エチル(48 ml)を30分間かけて滴下した。得られた溶液を20〜25℃に冷却し、攪拌しながら、この温度で2時間維持した。
この期間の後に、生成物をろ過により回収し、ろ紙上で酢酸エチルにて洗浄し(それぞれ5 mlで4回)、20℃にて48時間真空乾燥して、2.83g(3.39 ミリモル；80% モル収率)の無水生成物を得た。

得られた固体の物理化学データは、実施例１で単離された生成物と同じである。

臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の結晶形態の安定性データ
実施例１で得られた臭化チオトロピウム共結晶を、この結晶形態の安定性を確認するために、以下の保管条件における1、2および3ヶ月の時点で、DRX(粉末)によって分析した。結果を第２表に示す。

第２表

同じ保管条件において、そして、具体的には一次包装としてポリエチレン袋を用いる場合に、臭化チオトロピウムは、水を吸収するかまたは失い、よって、結晶形態を変化させる。実際に、これは、環境の相対湿度によって駆動される平衡である。固体状態におけるこの変化は、ほぼ定量的でありうる：そこで、たとえば、米国特許番号6777423に記載の水和物形態は、40℃、50% URでの72時間の加熱の後は、米国特許番号6608055に記載の対応する無水物形態に変化する。添付の、上記処理の前後の臭化チオトロピウム一水和物のDRXスペクトルを参照いただきたい(図4および4A)。

臭化チオトロピウムのラクトースとの共結晶の微粉化
実施例１で得られた共結晶のサンプルを、微粉化という物理的処理がこの生成物の質および固体状態に影響を及ぼすかどうかを確認するために、エアジェットミル技術を用いて微粉化した。得られた分析結果(粒度分布およびHPLCによって決定された化学純度)を第３表に示す；微粉化材料のDRXデータから、固体状態が、微粉化後に変化しないことが確認される。
第３表

Claims (22)

1. 臭化チオトロピウムとラクトースの共結晶。
2. 成分である臭化チオトロピウムおよびラクトースが、化学量論比で存在する、請求項１に記載の共結晶。
3. 該ラクトースが、一水和物、無水物または非晶質形態から選ばれる、請求項１〜２のいずれか1つに記載の共結晶。
4. 該ラクトースが、一水和物のアルファ結晶形態である、請求項３に記載の共結晶。
5. DSCによって決定される191〜193℃における単一の吸熱イベントを特徴とする、請求項１〜４のいずれか1つに記載の共結晶。
6. 13.08；14.16；14.68；17.90；18.58；19.06；19.44；21.02；22.58；23.24；25.26；26.20；27.24；28.08；28.42；29.96；30.18；31.80；34.50；34.82；35.58；38.70；39.26；41.52および50.06における特徴的な2シータ値をもつX線スペクトルを特徴とする、請求項１〜５のいずれか1つに記載の共結晶。
7. 以下のステップ：
   a)室温にて攪拌しながら、1〜14 Mの最終濃度になるように、ジメチルスルホキシド中、1.0〜1.3の相対的モル比において、臭化チオトロピウムおよびラクトースを混合して、懸濁液を提供する；
   b)該反応混合物を攪拌しながら、55〜50℃にて加熱して溶液を得る；
   c)攪拌しながら、55〜50℃にて該反応混合物に、ジメチルスルホキシドに関して7〜9倍容の相対比において、-0.24〜1.14であるlogPの値を有する非プロトン性有機溶媒を少しずつ加える；
   d)反応混合物を攪拌しながら、20〜25℃に冷却して、沈殿を得る；
   e)該沈殿を回収する；
   f)該沈殿を真空乾燥する；
   を含む、請求項１〜６のいずれか1つに記載の共結晶の製造方法。
8. 該ラクトースが、一水和物、無水物または非晶質形態から選ばれる、請求項７に記載の方法。
9. 該ラクトースが、一水和物のアルファ結晶形態である、請求項８に記載の方法。
10. ステップe)の後およびステップf)の前に、以下のステップ：
    e’)ステップe)からの該沈殿をアセトンに分散させて、分散液を得る；および
    e”)該分散液から該沈殿を回収し、それを、アセトンで洗浄する；
    が提供される、請求項７〜９のいずれか1つに記載の方法。
11. ステップf)の後に、該無水沈殿を微粉化して、D90＜10 μmである粒度分布をもつ生成物を得る次のステップg)が提供される、請求項７〜１０のいずれか1つに記載の方法。
12. ステップd)における冷却速度が、1〜2℃/分である、請求項７〜１１のいずれか1つに記載の方法。
13. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか1つに記載の共結晶。
14. 呼吸器愁訴の治療のための、請求項１〜６のいずれか1つに記載の共結晶。
15. 該呼吸器愁訴が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支炎および肺気腫である、請求項１４に記載の共結晶。
16. 請求項１〜６のいずれか1つに記載の共結晶を含む医薬組成物。
17. 吸入による投与に適している、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 該共結晶が、0.5〜10 μmの平均粒径を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 該共結晶が、1〜6 μmの平均粒径を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 該共結晶が、1.5〜5 μmの平均粒径を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 追加の有効成分をさらに含む、請求項１６〜２０のいずれか1つに記載の医薬組成物。
22. 該追加の有効成分が、β模倣薬、EGFR阻害薬、PDE IV阻害薬、ステロイドおよびLTD4アンタゴニストから選ばれる、請求項２１に記載の医薬組成物。

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