ES2639236T3 - Formas cristalina de bromuro de tiotropio con lactosa - Google Patents

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Abstract

Un cocristal de bromuro de tiotropio y lactosa.

Description

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DESCRIPCION
Formas cristalina de bromuro de tiotropio con lactosa
La presente invencion se refiere a un nuevo estado solido de bromuro de tiotropio, a un procedimiento para prepararlo y a dicho estado solido para su uso como medicamento y como principio activo en una composicion farmaceutica para el tratamiento de smtomas respiratorios, en particular para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), bronquitis, enfisema y asma.
Antecedentes de la invencion
El bromuro de tiotropio (compuesto identificado por el numero de registro CAS 136310-93-5) fue descrito por primera vez en 1991 por Boheringer Inghelheim (documento EP 0418716) y presenta la siguiente formula estructural:
imagen1
El bromuro de tiotropio es un broncodilatador anticolinergico con efecto duradero, 24 horas, que puede usarse para tratar smtomas respiratorios, en concreto EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis, enfisema y asma.
El bromuro de tiotropio se administra, preferentemente, por inhalacion: se pueden usar polvos inhalables adecuados envasados en capsulas apropiadas (Spiriva®; documentos US7694676 y US8022082) o, como alternativa, se puede administrar mediante el uso de aerosoles inhalables (documento EP2201934).
La fabricacion correcta de las composiciones mencionadas anteriormente, adecuadas para la administracion de una sustancia farmaceuticamente activa por inhalacion, se basa en la definicion de parametros ffsicos, como una forma cristalina particular (veanse, por ejemplo, los documentos US6608055 y US6777423) y una distribucion de tamano de partmula definida (documento US7070800), que estan conectados con la naturaleza de la propia sustancia activa.
A partir de datos bibliograficos, Se ha descrito que el bromuro de tiotropio existe en formas polimorficas diferentes, asf como en una forma amorfa. Con mas detalle, Se ha descrito que el bromuro de tiotropio existe en una forma cristalina monohidrato (documento US6777423), en varias formas polimorficas anhidra (documentos US6608055, WO2006/117300, EP1682542) y solvatos (documentos US7879871, WO2010/101538, WO2011/015882). Algunas de estas formas polimorficas son inestables y pueden cambiar. Por ejemplo, la forma monohidrato descrita en el documento US6777423 puede transformarse facilmente despues de un calentamiento suave a 40 °C durante unas horas en la correspondiente forma anhidra descrita en el documento US6608055.
Puesto que la calidad de una formulacion farmaceutica requiere que una sustancia activa tenga siempre la misma modificacion cristalina, la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina estan sujetas a estrictos requisitos reguladores.
Existe la necesidad de una forma cristalina de bromuro de tiotropio que sea estable a la humedad y tratamientos mecanicos, como la micronizacion u otras tecnicas de trituracion, y que satisfaga las altas exigencias mencionadas anteriormente para cualquier sustancia farmaceuticamente activa.
Sumario de la invencion
Sorprendentemente se ha descubierto que se puede obtener una modificacion del cristal del bromuro de tiotropio que cumpla los requisitos anteriores en forma de un cocristal con lactosa. Inesperadamente, este cocristal es estable frente a la influencia del humedecimiento y la humedad y a los tratamientos ffsicos como la micronizacion.
En el nuevo cocristal, los componentes bromuro de tiotropio y lactosa estan presentes en una proporcion estequiometrica, determinada, por ejemplo, mediante espectroscopia RMN. Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un cocristal de bromuro de tiotropio-lactosa en el que los componentes bromuro de tiotropio y lactosa estan presentes, con el ffmite de resolucion de la tecnica anafftica usada (es decir, RMN de 1H), en una proporcion de aproximadamente 1:1.
Este nuevo cocristal se caracteriza por un unico acontecimiento endotermico a aproximadamente 191-3 °C determinado mediante DSC y mediante un espectro de rayos X con valores de 2theta caractensticos en 13,08; 14,16; 14,68; 17,90; 18,58; 19,06; 19,44; 21,02; 22,58; 23,24; 25,26; 26,20; 27,24; 28,08; 28,42; 29,96; 30,18; 31,80;
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34,50; 34,82; 35,58; 38,70; 39,26; 41,52 y 50,06.
La presente invencion tambien se refiere al cocristal desvelado en el presente documento para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de smtomas respiratorios, en particular para el tratamiento de EPOC y/o asma.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el cocristal anterior como principio activo.
La presente invencion ademas se refiere a un procedimiento para la preparacion de formas cristalinas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la presente invencion.
Con vistas a la administracion por inhalacion, es esencial proporcionar la sustancia activa en forma finamente dividida. A tal fin, el cocristal de acuerdo con la invencion se obtiene en forma finamente dividida usando procedimientos conocidos en la tecnica anterior. Los procedimientos para micronizar sustancias activas, como las tecnicas de molino de chorro de aire o de molino de criba conica, se conocen en la materia. Preferentemente, despues de micronizar, la sustancia activa tiene un tamano medio de partfcula de 0,5 a 10 pm, preferentemente de 1 a 6 pm, mas preferentemente de 1,5 a 5 pm.
El cocristal de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invencion es particularmente adecuado para la preparacion de, por ejemplo, formulaciones farmaceuticas para administrar mediante inhalacion, tal como polvos inhalables o, por ejemplo, formulaciones de aerosol que contienen propulsor, en particular polvos inhalables y suspensiones de aerosol que contienen propulsor. Estas formulaciones o composiciones farmaceuticas pueden contener, ademas del cocristal de tiotropio cristalino de acuerdo con la invencion, uno o mas principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en beta-mimeticos, inhibidores del EGFR, inhibidores de la PDEIV, esteroides y antagonistas de LTD4, opcionalmente junto con excipientes farmaceuticamente aceptables. Se pretende que tambien se puedan anadir otros principios activos de acuerdo con el conocimiento comun general.
La presente invencion se ilustrara con mayor detalle a continuacion, tambien a traves de las Figuras y los Ejemplos. Descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra un espectro de DRX representativo del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa (tercer espectro de DRX desde abajo) solapado con los espectros de DRX de los materiales de partida usados (desde arriba, respectivamente, los espectros de DRX de lactosa monohidrato y bromuro de tiotropio).
La Figura 2 muestra los termogramas de DSC del cocristal de lactosa con bromuro de tiotropio con un acontecimiento endotermico a aproximadamente 191-193 °C.
La Figura 3 muestra espectros de RMN de 1H (500 MHz) registrados del cocristal obtenido. La Figura 3A muestra la zona expandida de la muestra de 0 a 5 ppm.
Las Figuras 4 y 4A muestran los espectros de DRX de un bromuro de tiotropio monohidrato antes y despues de calentar a 40 °C a 50 % UR durante 72 horas.
La Figura 5 muestra los datos de DRX del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa micronizado usando la tecnica del molino con chorro de aire.
Descripcion detallada de la invencion
Dentro del ambito de la presente invencion, los cocristales son solidos que son materiales cristalinos compuestos por dos o mas moleculas en la misma red cristalina en la que cada componente se define como un atomo, ion o molecula (Stahly, G. P. (2009). "A Survey of Cocrystals Reported Prior to 2000". Cell Growth Differ 9(10): 4212; Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Edited by U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) April 2013). Los cocristales existen en sus estados neutrales e interaccionan a traves de interacciones no ionicas, en oposicion a una interaccion ionica, que clasificana este solido cristalino como una forma de sal.
De acuerdo con la presente invencion, el procedimiento para la preparacion del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa cocristal comprende las siguientes etapas:
a) mezclar bromuro de tiotropio y lactosa en una relacion molar relativa comprendida entre 1,0 y 1,3 en dimetilsulfoxido hasta una concentracion final comprendida entre 1 y 14 M en agitacion a temperatura ambiente para proporcionar una suspension;
b) calentar dicha suspension para obtener una solucion;
c) anadir en porciones, en agitacion, a dicha solucion, un disolvente organico aprotico; preferentemente, en una proporcion relativa, con respecto al dimetilsulfoxido, comprendido entre 7 y 9 veces en volumen;
d) enfriar la mezcla de reaccion en agitacion para obtener un precipitado;
e) recuperar dicho precipitado;
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f) secar dicho precipitado al vado;
g) opcionalmente el producto seco puede micronizarse.
En otra realizacion de la presente invencion, el procedimiento para la preparacion del cocristal desvelado en el presente documento comprende ademas despues de la etapa e) y antes de la etapa f) las siguientes etapas:
e') dispersar dicho precipitado de la etapa e) en acetona para dar una dispersion, y
e") recuperar dicho precipitado de dicha dispersion y lavarlo con acetona, preferentemente aproximadamente 5 volumenes con respecto al volumen de dimetilsulfoxido empleado.
La lactosa empleada en la etapa a) puede estar en forma cristalina monohidratada, anhidra o amorfa, preferentemente en la forma alfa-cristalina monohidratada.
Preferentemente, la temperatura de calentamiento de dicha suspension en la etapa b) esta comprendida en un intervalo de 50-55 °C.
Preferentemente, el disolvente organico aprotico en la etapa c) se selecciona entre disolventes organicos con un valor log P comprendido entre -0,24 y 1,14, como, por ejemplo, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-propilo, mas preferentemente acetona y acetato de etilo. Se puede realizar adicion en porciones segun la experiencia normal, por ejemplo en un tiempo que oscila entre pocos minutos y 2 horas, dependiendo tambien de las condiciones de funcionamiento. Un tiempo conveniente es aproximadamente 30'. Esta etapa se lleva a cabo, preferentemente a 50-55 °C.
Preferentemente, la velocidad de enfriamiento en la etapa d) es de aproximadamente 1-2 ° C por minuto. La temperatura preferente es de 20-25 °C y puede mantenerse durante el tiempo deseado, tipicamente durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,5 y 5 horas, preferentemente de 1 a 4 horas, mas preferentemente de aproximadamente 2.
Las etapas e'), e") y g) pueden realizarse opcionalmente, ya que no influyen en el estado solido de la forma cristalina obtenida sino solamente en la pureza qmmica; como alternativa, el producto humedo obtenido en el punto e) puede tratarse directamente de acuerdo con la etapa f).
La recuperacion del precipitado puede realizarse con cualquier medio convencional, siendo la filtracion la preferente.
El intervalo de temperatura de la etapa f) puede aumentarse hasta 60 °C sin afectar al estado solido de la forma cristalina obtenida. Normalmente, la temperatura de secado oscila entre 20-40 °C. El tiempo de secado se puede seleccionar segun la experiencia normal, por ejemplo de mas de 24, hasta 96 horas, por ejemplo de 24 a 72 horas.
La etapa g) se puede realizar usando tecnicas de trituracion convencionales como la tecnica del molino de chorro de aire o el molino de criba conica sin cambios en el estado solido; la caractenstica preferente del producto micronizado incluye, pero no se limita a, la distribucion del tamano de partfcula con un D90 <10 pm.
El cocristal de acuerdo con la presente invencion, en particular el cocristal obtenido mediante el procedimiento desvelado en el presente documento, se caracteriza por un unico acontecimiento endotermico a aproximadamente 191-3 °C determinado mediante DSC y mediante un espectro de rayos X con valores de 2theta caractensticos en 13,08; 14,16; 14,68; 17,90; 18,58; 19,06; 19,44; 21,02; 22,58; 23,24; 25,26; 26,20; 27,24; 28,08; 28,42; 29,96; 30,18; 31,80; 34,50; 34,82; 35,58; 38,70; 39,26; 41,52 y 50,06.
La estequiometna de los componentes del cocristal de la presente invencion es de aproximadamente 1:1. La determinacion de la estequiometna puede variar en torno a la proporcion de 1:1 dependiendo de la tecnica analttica utilizada. La proporcion de los componentes puede variar alrededor de la proporcion 1:1 a condicion de que la estabilidad del cocristal no se vea afectada.
De acuerdo con otro objeto de la presente invencion, el cocristal desvelado en el presente documento es para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de un smtoma respiratorio, mas en particular, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, bronquitis y enfisema. La dosis, la forma de administracion y la indicacion clmica puede decidirlas el experto en la tecnica, segun el conocimiento general, por ejemplo como se muestra en el documento EP 0418716 para aerosol y comprimidos. Veanse, tambien los documentos US 200211529, US 20030087927 y EP 2201934 para la aplicacion de aerosol.
Otro objeto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende el cocristal anterior como principio activo. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se caracterizan por la presencia del cocristal desvelado en el presente documento. Dichas composiciones comprenden cualquiera de los vehuculos, excipientes, e ingredientes de formulacion convencionales y se pueden preparar de acuerdo con el conocimiento general en esta tecnica. Se puede encontrar una referencia general en, por ejemplo, Remington "The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Pharmaceutical Press. En una realizacion preferente, dicha composicion es adecuada para la administracion por inhalacion. En una realizacion mas preferente, en dicha composicion por inhalacion, dicho cocristal tiene un tamano medio de partfcula de 0,5 a 10 pm, preferentemente de
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1 a 6 pm, mas preferentemente de 1,5 a 5 pm.
Las composiciones farmaceuticas para inhalacion, en particular para la inhalacion de aerosoles, son bien conocidas en la tecnica y no necesitan ninguna descripcion espedfica para la presente invencion, siendo suficiente el conocimiento comun general, vease, por ejemplo, Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony J. Hickley ed., Marcel Dekker, Inc. 2004.
Las realizaciones de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden las composiciones desveladas en los documentos US7694676 y US8022082, en las que el principio activo es el cocristal de la presente invencion.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la presente invencion.
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS
Los analisis de RMN de 1H se realizaron a 500 MHz con un espectrometro Bruker FT-NMR AVANCE™ DRX500. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un instrumento Perkin Elmer (Mod FTIR Spectrum one) equipado con muestreo ATR universal. Los datos de DSC se registraron en un instrumento Perkin Elmer (Mod. DSC7) a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min de 40 °C a 260 °C. Se utilizaron entre 3 y 6 mg de muestra y todas las muestras se prensaron en recipientes de aluminio hermeticamente sellados.
Los espectros de difraccion de rayos X se registraron mediante difractometro (Rigaku-D-Max) desde un angulo inicial [1/2 2-teta] de 5.000 a 60.000. Los diagramas de difraccion se obtuvieron empleando un anodo de Cu (Ka = 1.54060 A y Ka = 1.54439 A). El procedimiento de HPLC utilizado para comprobar la calidad del bromuro de tiotropio en las muestras examinadas es el mismo que se describe en la Farmacopea Europea 7.0.
Ejemplo 1
Preparacion de crocristal de bromuro de tiotropio con lactosa en dimetilsulfoxido y acetona
Bromuro de bromoacetilo (4,25 g; 8.99 mmoles) y lactosa monohidrato (3,58 g; 9,9 mmoles) se dispersaron a temperatura ambiente.en dimetilsulfoxido (7,2 ml). La mezcla se calento en agitacion a la temperatura de 50-55 °C para obtener una solucion lfmpida. Despues se anadio acetona gota a gota (55 ml) en 30', manteniendo la mezcla de reaccion en agitacion a 50-55 °C. La solucion obtenida se enfrio a 20-25 °C y se mantuvo a esta temperatura en agitacion durante 2 horas. Despues de este periodo se obtuvo una suspension. El precipitado se recupero por succion y el producto humedo se suspendio en acetona (14,9 ml) en agitacion durante 90 minutos. El producto se recupero mediante filtracion, se lavo en el filtro con acetona (4 veces con 8,5 ml cada uno) y se seco al vado a 40 °C durante 48 horas, para producir 6,76 g (8,11 mmoles; 90 % de rendimiento molar) del producto seco.
Los cristales obtenidos se analizaron mediante difraccion de rayos X en polvo (XRPD), calorimetna de barrido diferencial (DSC) y RMN de 1H (500 MHz), lo que indica que se ha formado una nueva forma cristalina, es decir un cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa.
En la figura 1 se muestra un espectro de DRX representativo del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa (tercer espectro de DRX desde abajo) solapado con los espectros de DRX de los materiales de partida usados (desde arriba, respectivamente, los espectros de DRX de lactosa monohidrato y bromuro de tiotropio). La lista de los picos de difraccion caractensticos, incluyendo las intensidades normalizadas del cocristal de bromuro de tiotropio se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
2theta
Intensidad I/Io
11,360
420 21
12,340
453 23
13,080
366 18
13,520
843 42
14,160
1026 51
14,680
1098 54
15,280
659 33
15,960
696 35
(continuacion)
2theta
Intensidad I/Io
16,300
524 26
16,960
872 43
17,900
1472 73
18,580
1897 93
19,060
1847 91
19,440
1938 95
20,460
791 39
21,020
826 41
21,720
819 41
22,580
1712 84
23,240
2044 100
23,980
919 45
24,380
853 42
25,260
1499 74
26,200
1156 57
27,240
1240 61
28,080
1554 77
28,420
1935 95
29,960
1043 52
30,180
1024 51
30,500
819 41
30,900
924 46
31,800
1399 69
32,340
960 47
32,980
839 42
33,440
937 46
34,500
1032 51
34,820
1424 70
35,580
1196 59
36,380
899 44
36,880
964 48
37,220
917 45
37,740
913 45
(continuacion)
2theta
Intensidad I/Io
37,960
982 49
38,700
1163 57
39,260
1035 51
39,880
833 41
41,520
1396 69
41,940
976 48
43,400
1005 50
43,600
989 49
44,900
1074 53
45,360
893 44
46,920
1001 49
47,480
932 46
48,060
958 47
49,540
1107 55
50,060
1023 51
51,820
995 49
54,440
990 49
55,220
946 47
56,340
960 47
58,100
926 46
Los termogramas de DSC del cocristal de lactosa con bromuro de tiotropio muestran un acontecimiento endotermico a aproximadamente 191-193 °C, lo que indica la fusion de este material. El diagrama de DSC obtenido se representa en la Figura 2.
5 Con el fin de obtener una idea sobre la estequiometna del cocristal obtenido se registraron los espectros de RMN de 1H (500 MHz). Las muestras se disolvieron en d6-DMSO para el analisis. El correspondiente espectro se muestran en las figuras 3 y 3A. Ademas de las senales caractensticas de RMN de 1H de tiotropio, hay una senal en 4,17 y 4,18 ppm que es indicativa de H1' de lactosa (integracion 1H; ref Hyunnsook Ko y col., Bull. Korean Chem. Soc. 2005, Vol 26, No12, 2001-6). La integracion de esta senal comparada con la senal a 4,12 ppm de CH 1 y 5 10 (integracion 2H; ref. Zhenguang Lin y col., Spectrochimica Acta Part A 75 (2010), 1159-1162) de tiotropio muestra que el cocristal tiene una estequiometna que esta cerca de 1:1.
Ejemplo 2
Preparacion de crocristal de bromuro de tiotropio con lactosa en dimetilsulfoxido y acetato de etilo
Se dispersaron bromuro de tiotropio (2,0; 4,23 mmoles) y lactosa monohidrato (1,68 g; 4,66 mmoles) se dispersaron 15 a temperatura ambiente.en dimetilsulfoxido (3,4 ml). La mezcla se calento en agitacion a la temperatura de 50-55 °C para obtener una solucion lfmpida. Despues se anadio acetato de etilo gota a gota (48 ml) en 30', manteniendo la mezcla de reaccion en agitacion a 50-55 °C. La solucion obtenida se enfrio a 20-25 °C y se mantuvo a esta temperatura en agitacion durante 2 horas. Despues de este periodo, el producto se recupero mediante filtracion, se lavo en el filtro con acetato de etilo (4 veces con 5 ml cada uno) y se seco al vacfo a 20 °C durante 48 horas, para 20 producir 2,83 g (3,39 mmoles; 80% de rendimiento molar) del producto seco.
Los datos fisicoqmmicos del solido obtenido son los mismos del producto aislado en el Ejemplo 1.
Datos de estabilidad de la forma cristalina del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa
El cocristal de bromuro de tiotropio obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 se analizo mediante DRX (polvo) a 1,2 y 3 meses en las siguientes condiciones de almacenamiento para verificar la estabilidad de esta forma cristalina. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
5 Tabla 2
Acondicionamiento primario
1er mes 2° mes 3er mes
Vidrio ambar a 25 °C
Sin modificar Sin modificar Sin modificar
Vidrio ambar a 40 °C
Sin modificar Sin modificar Sin modificar
Bolsa de polietileno 25 °C/60 % UR
Sin modificar Sin modificar Sin modificar
En las mismas condiciones de almacenamiento, y particularmente utilizando como acondicionamiento primario una bolsa de polietileno, el bromuro de tiotropio puede absorber o perder agua, cambiando de este modo la formas cristalina. De hecho, este es un equilibrio que esta impulsado por la humedad relativa del ambiente. Este cambio en el estado solido puede ser casi cuantitativo: por ejemplo, la forma de hidrato descrita en el documento US6777423 10 cambia a la correspondiente forma anhidra descrita en el documento US6608055 despues de calentar a 40 °C a 50 % de UR durante 72 horas. Veanse los espectros de DRX incluidos de un monohidrato de bromuro de tiotropio antes y despues del tratamiento descrito anteriormente (figuras 4 y 4A).
Micronizacion del cocristal de bromuro de tiotropio con lactosa
Se micronizo una muestra de cocristal de bromuro de tiotropio obtenido segun el ejemplo 1 utilizando la tecnica del 15 molino de chorro de aire con el fin de verificar si este tratamiento ffsico afecto la calidad y el estado solido de este producto. Los resultados analfticos obtenidos (distribucion del tamano de partfcula y pureza qrnmica determinada mediante HPLC) se muestran en la Tabla 3; los datos de DRX del material micronizado confirman que el estado solido no cambia despues de la micronizacion (Figura 5).
Tabla 3
D10 D50 D90 Pureza mediante HPLC del bromuro de tiotropio
Cocristal sin triturar
2,03 micrometros 16,6 micrometros 178 micrometros 99,91 %
Cocristal triturado
0,67 micrometros 1,95 micrometros 5 micrometros 99,88 %
20

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un cocristal de bromuro de tiotropio y lactosa.
  2. 2. El cocristal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los componentes bromuro de tiotropio y lactosa estan presentes en una proporcion estequiometrica.
  3. 3. El cocristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicha lactosa se selecciona del grupo que consiste en la forma monohidrato, anhidra o amorfa, preferentemente en la forma alfa-cristalina monohidratada.
  4. 4. El cocristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por un unico acontecimiento endotermico a aproximadamente 191-3 °C determinado mediante DSC.
  5. 5. El cocristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por un espectro de rayos X con valores 2 theta caracteristicos a 13,08; 14,16; 14,68; 17,90; 18,58; 19,06; 19,44; 21,02; 22,58; 23,24; 25,26; 26,20; 27,24; 28,08; 28,42; 29,96; 30,18; 31,80; 34,50; 34,82; 35,58; 38,70; 39,26; 41,52 y 50,06.
  6. 6. Un procedimiento de preparacion del cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende las etapas siguientes:
    a) mezclar bromuro de tiotropio y lactosa en una relacion molar relativa comprendida entre 1,0 y 1,3 en dimetilsulfoxido hasta una concentracion final comprendida entre 1 y 14 M en agitacion a temperatura ambiente para proporcionar una mezcla de reaccion;
    b) calentar dicha mezcla de reaccion en agitacion a 55-50 °C para obtener una solucion;
    c) anadir en porciones, en agitacion, a 55-50 °C a dicha mezcla de reaccion, un disolvente organico aprotico en una proporcion relativa, con respecto al dimetilsulfoxido, comprendido entre 7 y 9 veces en volumen;
    d) enfriar la mezcla de reaccion en agitacion a 20-25 °C para obtener un precipitado;
    e) recuperar dicho precipitado;
    f) secar dicho precipitado al vado.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dicha lactosa se selecciona del grupo que consiste en la forma monohidrato, anhidra o amorfa, preferentemente en la forma alfa-cristalina monohidratada.
  8. 8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en el que tras la etapa e) y antes de la etapa f) se proporcionan las etapas siguientes: e') dispersar dicho precipitado de la etapa e) en acetona para dar una dispersion, y e") recuperar dicho precipitado de dicha dispersion y lavarlo con acetona.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6 u 8, en el que despues de la etapa f) se proporcionan la siguiente etapa g) de micronizacion de dicho precipitado seco para obtener un producto con una distribucion de tamano de partroula de D90 <10 pm.
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que dicho disolvente organico aprotico en la etapa c) se selecciona entre disolventes organicos con un valor log P comprendido entre -0,24 y 1,14.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en el que la velocidad de enfriamiento en la etapa d) es de aproximadamente 1-2 °C por minuto.
  12. 12. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como medicamento.
  13. 13. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de un smtoma respiratorio.
  14. 14. El cocristal de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que dicho smtoma respiratorio es enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, bronquitis y enfisema.
  15. 15. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como principio activo.
  16. 16. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 15, adecuada para la administracion por inhalacion.
  17. 17. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que dicho cocristal tiene un tamano medio de partroula de 0,5 a 10 pm, preferentemente de 1 a 6 pm, mas preferentemente de 1,5 a 5 pm.
  18. 18. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, que comprende ademas un principio activo adicional.
  19. 19. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 18, en la que dicho principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en beta-mimeticos, inhibidores del EGFR, inhibidores de la PDEIV, esteroides y antagonistas de LTD4.
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