ES2916405T3 - Forma cristalina de bictegravir sódico - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de (6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)° y (18,8 ± 0,2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma cristalina de bictegravir sódico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico y a un proceso para su preparación. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha forma cristalina de bictegravir sódico, preferentemente en una cantidad predeterminada y/o eficaz, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes antivirales adicionales. La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones por VIH-1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Bictegravir es un inhibidor de la transferencia de la cadena de integrasa (INSTI, por sus siglas en inglés) del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en combinación con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés) tenofovir alafenamida y emtricitabina. Bictegravir puede designarse químicamente como [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido (nombre IUPAC) o carboxamida de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10 y se representa por la siguiente estructura química de acuerdo con la Fórmula (I)

En el Ejemplo 42 del documento WO 2014/100323 A1 se desvela un proceso para la preparación de bictegravir. El documento WO 2015/196116 A1 desvela una forma cristalina de bictegravir sódico designada "Forma I". Aunque la solicitud menciona que el uso de determinados disolventes, por ejemplo metanol, etanol, agua, acetato de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona y cualquier mezcla de los mismos produce diferentes polimorfos, la Forma I es la única forma cristalina desvelada en la misma.

Diferentes formas en estado sólido de un principio farmacéutico activo a menudo poseen diferentes propiedades. Las diferencias en las propiedades fisicoquímicas de las formas en estado sólido pueden ser importantes para la mejora de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas con un perfil de disolución mejorado o con una estabilidad o semivida mejoradas pueden volverse accesibles debido a una forma en estado sólido mejorada de un principio farmacéutico activo. También se puede mejorar el procesamiento o la manipulación del principio farmacéutico activo durante el proceso de formulación. Por lo tanto, las nuevas formas en estado sólido de un principio farmacéutico activo pueden tener propiedades de procesamiento deseables. Pueden ser más fáciles de manipular, más adecuadas para el almacenamiento y/o permitir una mejor purificación, en comparación con las formas en estado sólido conocidas previamente.

El polimorfo termodinámicamente más estable de un principio farmacéutico activo se usa a menudo para la preparación de un producto terminado, ya que las transiciones de fase durante los procesos farmacéuticos estándar como la compactación, la molienda y la granulación húmeda se pueden reducir en la medida de lo posible. Sin embargo, un gran inconveniente relacionado con la forma termodinámicamente más estable de un principio activo es el hecho de que es la forma menos soluble, lo que se traduce en una menor biodisponibilidad. Esto es especialmente crítico para compuestos poco solubles como bictegravir. Por lo tanto, el uso de un polimorfo metaestable de un principio activo puede ser deseable debido a sus propiedades especiales, en particular una mayor solubilidad y, por lo tanto, biodisponibilidad, pero también un mejor comportamiento durante la molienda y la compresión o una menor higroscopicidad. Sin embargo, es importante evitar cualquier posible transición de forma sólida, lo que puede tener lugar para un polimorfo metaestable durante el procesamiento farmacéutico o el almacenamiento, ya que esto puede tener un gran impacto en la seguridad y eficacia de un producto terminado. Por lo tanto, no todos los polimorfos metaestables de un principio farmacéutico activo pueden usarse para la producción de una composición farmacéutica.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un polimorfo mejorado de bictegravir sódico, que sea cinéticamente estable, por ejemplo, que no experimente transformaciones de fase durante el procesamiento farmacéutico estándar y el almacenamiento y, al mismo tiempo, muestre altas velocidades de solubilidad y disolución.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención resuelve el problema mencionado anteriormente al proporcionar un polimorfo metaestable de bictegravir sódico, en lo sucesivo en el presente documento denominado también "Forma II". Se encontró que la Forma II de la presente invención estaba monotrópicamente relacionada con la Forma I conocida del documento WO 2015/196116 A1, siendo esta última la forma de mayor punto de fusión. Se encontró que la temperatura de transición a la que la Forma II de la presente invención se transforma en la Forma I del documento WO 2015/196116 A1 estaba muy por encima de 300 °C, cuando se midió con DSC a una velocidad de calentamiento de 10 K/min. Esta temperatura de transición extraordinariamente alta refleja la alta estabilidad cinética de la Forma II de la presente invención e indica que la probabilidad de cambios en la forma sólida durante el procesamiento farmacéutico estándar y durante el almacenamiento es muy pequeña. Por otra parte, la Forma II posee una mayor solubilidad en comparación con la Forma I. Por lo tanto, la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención combina las propiedades ventajosas de alta estabilidad física y alta solubilidad y, por lo tanto, es la forma sólida preferida de bictegravir sódico para la preparación de una composición farmacéutica. Otras propiedades ventajosas de la Forma II de bictegravir sódico son la baja higroscopicidad y un buen comportamiento durante la molienda y la compresión, que lo hacen particularmente adecuado para la producción de una composición farmacéutica.

Abreviaturas

PXRD Difractograma de polvo de rayos XFTIR Infrarrojo por transformada de Fourier

ATR Reflexión total atenuada

DSC Calorimetría diferencial de barrido

TGA Análisis termogravimétrico

Definiciones

Como se usa en el presente documento, el término "bictegravir" se refiere a [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido (nombre IUPAC) o carboxamida de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10 de acuerdo con la Fórmula (I) desvelada anteriormente en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, la expresión "bictegravir sódico" se refiere a la sal sódica de bictegravir, que tiene una estructura química, en donde aproximadamente un mol de bictegravir está asociado con un mol de sodio a través de la interacción iónica de bictegravir desprotonado con Na+. El bictegravir sódico se puede representar mediante la estructura química de acuerdo con la Fórmula (II) en lo sucesivo en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, la expresión "Forma I de bictegravir sódico" se refiere a la forma cristalina de bictegravir sódico, que se desvela en el documento WO 2015/196116 A. La Forma I de bictegravir sódico se puede caracterizar por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de (5,5 ± 0,3)°, (16,1 ± 0,3)°, (22,1 ± 0,3)°, (23,3 ± 0,3)° y (28,5 ± 0,3)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

Como se usa en el presente documento, la expresión "se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C" se refiere a una medición en condiciones estándar. Típicamente, las condiciones estándar significan una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C, es decir, a temperatura ambiente. Las condiciones estándar pueden significar una temperatura de aproximadamente 22 °C. Típicamente, las condiciones estándar pueden significar adicionalmente una medición por debajo del 20-80 % de humedad relativa, preferentemente del 30-70 % de humedad relativa, más preferentemente del 40-60 % de humedad relativa y lo más preferentemente del 50 % de humedad relativa.

Como se usa en el presente documento, el término "reflexión" en lo que se refiere a la difracción de polvo de rayos X significa picos en un difractograma de rayos X, que están provocados a determinados ángulos de difracción (ángulos de Bragg) mediante interferencia constructiva a partir de rayos X dispersados por planos paralelos de átomos en material sólido, que se distribuyen en un patrón ordenado y repetitivo en un orden de posición de largo alcance. Un material sólido de este tipo se clasifica como material cristalino, mientras que el material amorfo se define como material sólido que carece de un orden de largo alcance y únicamente muestra un orden de corto alcance, que por lo tanto da como resultado una dispersión amplia. De acuerdo con la bibliografía, el orden de largo alcance, por ejemplo, se extiende a través de aproximadamente de 100 a 1000 átomos, mientras que el orden de corto alcance es sólo a través de unos pocos átomos "Fundamentáis of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials" por Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, página 3).

Como se usa en el presente documento, el término "amorfo" se refiere a una forma sólida de un compuesto que no es cristalino. Un compuesto amorfo no posee un orden de largo alcance y no muestra un patrón de difracción de rayos X definitivo con reflexiones.

La expresión "esencialmente idéntico" en referencia a la difracción de polvo de rayos X significa que se deben tener en cuenta variabilidades en las posiciones de reflexión e intensidades relativas de las reflexiones. Por ejemplo, una precisión típica de los valores de 2-Theta se encuentra en el intervalo de ±0,2° 2-Theta, preferentemente en el intervalo de ±0,1° 2-Theta. Por lo tanto, una reflexión que normalmente aparece a 6,5° 2-Theta, por ejemplo, puede aparecer entre 6,3° y 6,7° 2-Theta, preferentemente entre 6,4 y 6,6° 2-Theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X en condiciones estándar. Además, un experto en la materia apreciará que las intensidades de reflexión relativas mostrarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la preparación de la muestra y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa.

La expresión "esencialmente idéntico" en referencia a la espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier significa que se deben tener en cuenta variabilidades en las posiciones de los picos e intensidades relativas de los picos. Por ejemplo, una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de ±2 cm_1. Por lo tanto, puede aparecer, por ejemplo, un pico de 3055 cm_1 en el intervalo de desde 3053 hasta 3057 cm_1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos en condiciones estándar. Las diferencias en las intensidades relativas son típicamente menores en comparación con la difracción de rayos X. Sin embargo, un experto en la materia apreciará que en la espectroscopía infrarroja también se pueden producir pequeñas diferencias en las intensidades de los picos debidas al grado de cristalinidad, preparación de la muestra y otros factores. Por lo tanto, las intensidades relativas de los picos se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa.

La expresión "esencialmente idéntico" en referencia a la espectroscopía Raman significa que se deben tener en cuenta variabilidades en las posiciones de los picos e intensidades relativas de los picos. Por ejemplo, una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de ±4 cm_1. Por lo tanto, puede aparecer, por ejemplo, un pico a 1641 cm_1 en el intervalo de desde 1637 hasta 1645 cm_1 en la mayoría de los espectrómetros Raman en condiciones estándar. Las diferencias en las intensidades relativas son típicamente menores en comparación con la difracción de rayos X. Sin embargo, un experto en la materia apreciará que en la espectroscopía Raman también se pueden producir pequeñas diferencias en las intensidades de los picos debidas al grado de cristalinidad, preparación de la muestra y otros factores. Por lo tanto, las intensidades relativas de los picos se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre de cualquier otra forma física" con referencia a una composición que comprende una forma física particular de bictegravir sódico significa que la composición incluye como máximo el 20 %, preferentemente como máximo el 10 %, más preferentemente como máximo el 5 %, incluso más preferentemente como máximo el 2 % y lo más preferentemente como máximo el 1 % en peso de cualquier otra forma física de bictegravir sódico, basado en el peso de la composición.

Como se usa en el presente documento, la expresión "forma física" se refiere a cualquier fase cristalina y/o amorfa de un compuesto.

Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina de una molécula, átomo y/o ion que comprende, además, moléculas de un disolvente o disolventes incorporados en la estructura reticular cristalina.

En el presente documento, las formas cristalinas de bictegravir sódico pueden denominarse como caracterizadas por un difractograma de polvo de rayos X, un espectro de FTIR o un espectro Raman "como se muestra en" una figura. El experto en la materia entiende que factores tales como las variaciones en el tipo de instrumento, la respuesta y las variaciones en la direccionalidad de la muestra, la concentración de la muestra, la pureza de la muestra, el historial de la muestra y la preparación de la muestra pueden conducir a variaciones, por ejemplo, en relación con la reflexión exacta y las posiciones de los picos y sus intensidades. Sin embargo, una comparación de los datos gráficos en las figuras en el presente documento con los datos gráficos generados para una forma física desconocida y la confirmación de que los dos conjuntos de datos gráficos se refieren a la misma forma cristalina está sobradamente dentro de las competencias de un experto en la materia.

Como se usa en el presente documento, la expresión "aguas madre" se refiere a la disolución restante después de la cristalización en un sólido en dicha disolución.

Como se usa en el presente documento, una "cantidad predeterminada" con respecto a bictegravir sódico se refiere a la cantidad inicial de bictegravir sódico usada para la preparación de una composición farmacéutica que tiene una concentración de dosificación deseada de bictegravir.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" con respecto a bictegravir sódico abarca una cantidad de bictegravir sódico que provoca el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo estadísticamente significativo de un valor. Un intervalo de este tipo puede estar dentro de un orden de magnitud, típicamente dentro de un 10 %, más típicamente dentro de un 5 %, aún más típicamente dentro de un 1 % y lo más típicamente dentro de un 0,1 % del valor o intervalo indicado. A veces, un intervalo de este tipo puede encontrarse dentro del error experimental, típico de los métodos estándar usados para la medición y/o determinación de un valor o intervalo dado.

Como se usa en el presente documento, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a sustancias, que no muestran una actividad farmacológica significativa a la dosis concreta y que se añaden a una composición farmacéutica además del principio farmacéutico activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: ilustra un PXRD representativo de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en °2-Theta, y el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersado en recuento de fotones detectados.

Figura 2: ilustra un PXRD representativo de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en °2-Theta, y el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersado en recuento de fotones detectados.

Figura 3 : ilustra una comparación de un PXRD representativo de la Forma II cristalina de bictegravir sódico de la presente invención (abajo) y un PXRD representativo de la Forma I de bictegravir sódico del documento WO 2015/196116 A1 preparada de acuerdo con el Ejemplo de referencia 1 del presente documento (arriba). El eje x muestra el ángulo de dispersión en °2-Theta. El PXRD de la Forma I se desplazó a lo largo del eje y para separar los difractogramas para mayor claridad.

Figura 4: ilustra una comparación de un PXRD representativo de la Forma II cristalina de bictegravir sódico de la presente invención (abajo) y un PXRD representativo de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención (arriba). El eje x muestra el ángulo de dispersión en °2-Theta. El PXRD del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol se desplazó a lo largo del eje y para separar los difractogramas para mayor claridad.

Figura 5: ilustra un espectro de FTIR representativo de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra los números de onda en cm-1, y el eje y muestra la intensidad relativa en porcentaje de transmitancia.

Figura 6: ilustra un espectro de FTIR representativo de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra los números de onda en cm-1, y el eje y muestra la intensidad relativa en porcentaje de transmitancia.

Figura 7: ilustra un espectro Raman representativo de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra los números de onda en cm-1, y el eje y muestra la intensidad Raman.

Figura 8: ilustra un espectro Raman representativo de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra los números de onda en cm-1, y el eje y muestra la intensidad Raman.

Figura 9: ilustra una curva DSC representativa de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra la temperatura en grados Celsius (°C), el eje y muestra el caudal térmico en vatios por gramo (W/g) con picos endotérmicos en aumento.

Figura 10: ilustra una curva DSC representativa del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra la temperatura en grados Celsius (°C), el eje y muestra el caudal térmico en vatios por gramo (W/g) con picos endotérmicos en aumento.

Figura 11: ilustra una curva TGA representativa de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra la temperatura en grados Celsius (°C), el eje y muestra la (pérdida de) masa de la muestra en porcentaje en peso (% en peso).

Figura 12: ilustra una curva TGA representativa de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención. El eje x muestra la temperatura en grados Celsius (°C), el eje y muestra la (pérdida de) masa de la muestra en porcentaje en peso (% en peso).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un polimorfo metaestable de bictegravir sódico, denominado también en el presente documento como "Forma II".

A pesar de ser un polimorfo metaestable, la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención posee una alta estabilidad física, por ejemplo, solo se transforma en la Forma I termodinámicamente más estable del documento WO 2015/196116 A1 a temperaturas muy por encima de 300 °C, cuando se mide con DSC a una velocidad de calentamiento de 10 K/min. La Forma II de la presente invención muestra una mayor solubilidad, hecho que se traduce en una mayor bioequivalencia de un fármaco poco soluble como el bictegravir. Por lo tanto, la Forma II de la presente invención combina las propiedades ventajosas de alta estabilidad física y alta solubilidad y, por lo tanto, es la forma sólida ideal de bictegravir sódico para la preparación de una composición farmacéutica mejorada, por ejemplo, una composición farmacéutica con mayor biodisponibilidad, que es segura y eficaz durante toda su semivida.

El bictegravir sódico se puede representar mediante la siguiente estructura química de acuerdo con la Fórmula (II)

El bictegravir sódico se puede caracterizar por una relación molar de bictegravir y sodio preferentemente en el intervalo de desde 1,0: 0,7 hasta 1,0: 1,3, más preferentemente en el intervalo de desde 1,0: 0,8 hasta 1,0: 1,2, incluso más preferentemente en el intervalo de desde 1,0: 0,9 hasta 1,0: 1,1 y, en particular, la relación molar es 1,0: 1,0.

La Forma II de bictegravir sódico de la presente invención puede estar caracterizada por una cualquiera de las siguientes realizaciones o combinando dos o más de las siguientes realizaciones.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) que puede estar caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de:

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)° y (18,8 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)° y (20,9 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)° y (20,9 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)° y (20,9 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (14,6 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (14,6 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (14,6 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (24,7 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°; o

(6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)°, (13,0 ± 0,2)°, (14,6 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (18,1 ± 0,2)°, (18,8 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)°, (23,5 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (24,7 ± 0,2)° y (26,5 ± 0,2)°,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con radiación Kalfai^,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) que puede estar caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de:

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)° y (18,8 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)° y (20,9 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)° y (20,9 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)° y (20,9 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (14,6 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (14,6 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)°, (24,2 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (14,6 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)°, (24,2 ± 0,1)°, (24,7 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°; o

(6,5 ± 0,1)°, (7,5 ± 0,1)°, (13,0 ± 0,1)°, (14,6 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (18,1 ± 0,1)°, (18,8 ± 0,1)°, (19,4 ± 0,1)°, (20,9 ± 0,1)°, (23,5 ± 0,1)°, (24,2 ± 0,1)°, (24,7 ± 0,1)° y (26,5 ± 0,1)°,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con radiación Kalfa^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

El difractograma de polvo de rayos X de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención se distingue fácilmente de la Forma I conocida del documento WO 2015/196116 A1 (véase también la superposición que se muestra en la figura 3 en el presente documento para este fin). Por ejemplo, la Forma II muestra reflexiones a ángulos 2-Theta de (6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)° y (18,8 ± 0,2)°, mientras que la Forma I no muestra ninguna reflexión en estos intervalos. Por otro lado, la Forma II no muestra ninguna reflexión a (5,5 ± 0,2)° 2-Theta, mientras que la Forma I posee una reflexión muy característica (concretamente, la reflexión más intensa) en este intervalo. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) que puede estar caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta como se ha descrito anteriormente, pero que no comprende ninguna reflexión en el intervalo de (5,5 ± 0,2)° 2-Theta, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. En otra realización más, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X esencialmente idéntico al mostrado en la figura 1 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un espectro de FTIR que comprende picos a números de onda de:

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1 y (1614 ± 2) cm-1 o;

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1 y (1525 ± 2) cm-1; o

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1 y (1435 ± 2) cm-1; o

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1, (1435 ± 2) cm-1 y (1315 ± 2) cm-1; o

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1, (1435 ± 2) cm-1, (1315 ± 2) cm-1 y (1290 ± 2) cm-1; o (3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1, (1435 ± 2) cm-1, (1315 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1 y (1252 ± 2) cm-1; o

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1, (1435 ± 2) cm-1, (1315 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1, (1252 ± 2) cm-1 y (1069 ± 2) cm-1; o

(3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1, (1614 ± 2) cm-1, (1525 ± 2) cm-1, (1435 ± 2) cm-1, (1315 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1, (1252 ± 2) cm-1, (1069 ± 2) cm-1 y (998 ± 2) cm-1,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una célula ATR de diamante.

En otra realización más, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un espectro de FTIR esencialmente idéntico al mostrado en la figura 5 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una célula ATR de diamante.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un espectro Raman que comprende picos a números de onda de:

(1641 ± 4) cm-

) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-

cm-1, (1404 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-

cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1254 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1254 ± 4) cm-1, (759 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o (1641 ± 4) cm-1, (1474 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1254 ± 4) cm-1, (759 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-1, (1517 ± 4) cm-1, (1474 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1254 ± 4) cm-1, (759 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1; o

(1641 ± 4) cm-1, (1586 ± 4) cm-1, (1517 ± 4) cm-1, (1474 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1404 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1254 ± 4) cm-1, (759 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C y una longitud de onda de 785 nm.

En otra realización más, la presente invención se refiere a una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un espectro Raman esencialmente idéntico al mostrado en la figura 7 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C y una longitud de onda de 785 nm.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención, que está esencialmente libre de cualquier otra forma física de bictegravir sódico. Por ejemplo, una composición que comprende la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención comprende como máximo el 20 % en peso, preferentemente como máximo el 10 % en peso, más preferentemente como máximo el 5 % en peso, incluso más preferentemente como máximo el 2 % en peso y lo más preferentemente como máximo el 1 % en peso de cualquier otra forma física de bictegravir sódico, basado en el peso de la composición. Preferentemente, cualquier otra forma física de bictegravir sódico se selecciona del grupo que consiste en la Forma I del documento WO 2015/196116 A1, el solvato de 2,2,2-trifluoroetanol como se define en lo sucesivo en el presente documento o bictegravir sódico amorfo. Por lo tanto, en una realización preferida adicional, la invención se refiere a una composición que comprende la Forma II de bictegravir sódico como se ha definido anteriormente en el presente documento, caracterizada por tener un PXRD que no comprende ninguna reflexión a ángulos 2-Theta en el intervalo de (5,5 ± 0,2)° y/o (5,8 ± 0,2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. Sorprendentemente, se encontró que se puede obtener una forma cristalina novedosa de bictegravir sódico cristalizando bictegravir sódico a partir de 2,2,2-trifluoroetanol y aplicando las condiciones que se describen a continuación. La cristalización de bictegravir sódico a partir de 2,2,2-trifluoroetanol en las condiciones desveladas en lo sucesivo en el presente documento conduce a la formación de un solvato de 2,2,2-trifluoroetanol, que puede desolvatarse adicionalmente en las condiciones de secado desveladas en lo sucesivo en el presente documento a la forma II de bictegravir sódico preferida de la presente invención. Por lo tanto, el solvato de 2,2,2-trifluoroetanol es un producto intermedio en la preparación de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención.

El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de la presente invención puede estar caracterizado por una cualquiera de las siguientes realizaciones o combinando dos o más de las siguientes realizaciones.

En un aspecto, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico que puede estar caracterizado por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de:

(5,8 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)° y (21,0 ± 0,2)°; o

(5,8 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (19,5 ± 0,2)° y (21,0 ± 0,2)°; o

(5,8 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (17,5 ± 0,2)°, (19,5 ± 0,2)° y (21,0 ± 0,2)°; o

(5,8 ± 0,2)°, (15,9 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (17,5 ± 0,2)°, (19,5 ± 0,2)° y (21,0 ± 0,2)°; o

0

(5,8 ± 0,2)°, (9,1 ± 0,2)°, (12,5 ± 0,2)°, (15,9 ± 0,2)°, (16,8 ± 0,2)°, (17,5 ± 0,2)°, (19,5 ± 0,2)°, (21,0 ± 0,2)°, (22,3 ± 0,2)° y

(25,0 ± 0,2)°;

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con radiación Kalfa^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

En otra realización, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico que puede estar caracterizado por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de:

(5,8 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)° y (21,0 ± 0,1)°; o

(5,8 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (19,5 ± 0,1)° y (21,0 ± 0,1)°; o

(5,8 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (17,5 ± 0,1)°, (19,5 ± 0,1)° y (21,0 ± 0,1)°; o

5,

(5,8 ± 0,1)°, (9,1 ± 0,1)°, (12,5 ± 0,1)°, (15,9 ± 0,1)°, (16,8 ± 0,1)°, (17,5 ± 0,1)°, (19,5 ± 0,1)°, (21,0 ± 0,1)°, (22,3 ± 0,1)° y

(25,0 ± 0,1)°;

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con radiación Kalfa^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

En otra realización más, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico caracterizado por tener un difractograma de polvo de rayos X esencialmente idéntico al mostrado en la figura 2 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

En una realización adicional, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir caracterizado por tener un espectro de FTIR que comprende picos a números de onda de:

(3069 ± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1 y (1526 ± 2) cm-1 o;

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1 y (1290 ± 2) cm-1; o

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1 y (1290 ± 2) cm-1; o

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1, (1434 ± 2) cm-1 y (1290 ± 2) cm-1; o

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1, (1434 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1 y (1207 ± 2) cm-1; o (3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1, (1434 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1, (1207 ± 2) cm-1 y (1073 ± 2) cm-1; o

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1, (1434 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1, (1207 ± 2) cm-1, (1073 ± 2) cm-1 y (998 ± 2) cm-1; o

(3069± 2) cm-1, (2933 ± 2) cm-1, (1623 ± 2) cm-1, (1526 ± 2) cm-1, (1434 ± 2) cm-1, (1290 ± 2) cm-1, (1207 ± 2) cm-1, (1073 ± 2) cm-1, (998 ± 2) cm-1 y (832 ± 2) cm-1,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una célula ATR de diamante.

En otra realización más, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico caracterizado por tener un espectro de FTIR esencialmente idéntico al mostrado en la figura 6 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una célula ATR de diamante.

En una realización adicional, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico caracterizado por tener un espectro Raman que comprende picos a números de onda de:

(1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1 y (1400 ± 4) cm-1; o

(1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1 y (1328 ± 4) cm-1; o

(1645 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1 y (1328 ± 4) cm-1; o

(1645 ± 4) cm-1, (1587 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1 y (1328 ± 4) cm-1; o

(1645 ± 4) cm-1, (1587 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1 y (1328 ±

4) cm-1; o (1645 ± 4) cm-1, (1587 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1 y (1294 ± 4) cm-1; o

(1645 ± 4) cm-1, (1587 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1294 ± 4) cm-1 y (1211 ± 4) cm-1; o

(1645 ± 4) cm-1, (1587 ± 4) cm-1, (1501 ± 4) cm-1, (1472 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1, (1400 ± 4) cm-1, (1328 ± 4) cm-1, (1294 ± 4) cm-1, (1211 ± 4) cm-1 y (681 ± 4) cm-1,

cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C y una longitud de onda de 785 nm.

En otra realización más, la presente invención se refiere al solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico caracterizado por tener un espectro Raman esencialmente idéntico al mostrado en la figura 8 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C y una longitud de onda de 785 nm.

El solvato descrito anteriormente en el presente documento es preferentemente un monosolvato de 2,2,2-trifluoroetanol. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la Forma II cristalina de bictegravir sódico de la presente invención o la composición que comprende la Forma II de bictegravir sódico como se ha definido anteriormente que comprende:

(i) proporcionar una disolución que comprende bictegravir sódico y 2,2,2-trifluoroetanol;

(ii) cristalizar bictegravir sódico en la disolución proporcionada en la etapa (i);

(iii) opcionalmente, separar al menos una parte de los cristales obtenidos en la etapa (ii) de sus aguas madre;

(iv) opcionalmente, lavar los cristales aislados obtenidos en la etapa (iii);

(v) secar los cristales obtenidos en una cualquiera de las etapas (ii) a (iv), en donde el secado se realiza en una atmósfera que tiene una temperatura en el intervalo de desde 50 °C hasta 150 °C y un vacío de aproximadamente 1 a 50 mbar.

El bictegravir puede prepararse de acuerdo con las enseñanzas del documento WO 2014/100323 A1, en particular, de acuerdo con las enseñanzas del Ejemplo 42 del mismo. La disolución de la etapa (i) del procedimiento descrito anteriormente puede prepararse haciendo reaccionar bictegravir en presencia de 2,2,2-trifluoroetanol con una fuente básica de sodio, por ejemplo, hidróxido de sodio que se aplica preferentemente como disolución acuosa. Como alternativa, la disolución en la etapa (i) del proceso descrito anteriormente puede prepararse a partir de bictegravir sódico y disolviendo bictegravir sódico en 2,2,2-trifluoroetanol. El material de partida de bictegravir sódico puede prepararse haciendo reaccionar bictegravir con una disolución acuosa de hidróxido de sodio en un disolvente adecuado tal como agua, etanol, THF o cualquier mezcla de los mismos. El bictegravir sódico puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el Ejemplo de referencia 1 del presente documento. El documento WO 2015/196116 A1, en particular el ejemplo específico desvelado en el párrafo que une las páginas 38 y 39, también proporciona una forma de producir bictegravir sódico.

La disolución de la etapa (i) en el proceso descrito anteriormente de la presente invención puede prepararse a temperatura ambiente o calentando bictegravir sódico en trifluoroetanol hasta una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 40 °C hasta la temperatura de reflujo, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta 70 °C. La concentración de bictegravir sódico de dicha disolución varía normalmente de desde aproximadamente 25 hasta 100 g/l, preferentemente desde aproximadamente 40 hasta 60 g/l y lo más preferentemente desde aproximadamente 50 hasta 55 g/l. Opcionalmente, la disolución puede filtrarse para eliminar cualquier partícula potencialmente no disuelta.

Después de haber obtenido una disolución transparente que comprende bictegravir sódico y 2,2,2-trifluoroetanol, el bictegravir sódico se cristaliza en la siguiente etapa (ii). La cristalización se inicia bajando la temperatura de la disolución proporcionada en la etapa (i) a una temperatura en el intervalo de desde -25 hasta 30 °C, preferentemente desde aproximadamente -10 hasta 10 °C. Opcionalmente, pueden añadirse cristales de siembra de la Forma II de bictegravir sódico para iniciar la cristalización y/o controlar la distribución del tamaño de partícula del material obtenido finalmente. La cantidad de cristales de siembra puede variar desde aproximadamente el 1 hasta el 10 % en peso basándose en la cantidad de bictegravir sódico presente en la disolución. Una vez que el material se ha cristalizado y la suspensión obtenida ha alcanzado la temperatura objetivo final, la suspensión obtenida preferentemente se sigue agitando a dicha temperatura durante un período que permita una abundante cristalización y/o maduración de los cristales. Normalmente, la suspensión se sigue agitando durante un período que varía desde aproximadamente 1 hasta 48 horas, preferentemente desde aproximadamente 2 hasta 24 horas y lo más preferentemente desde aproximadamente 3 hasta 12 horas, tal como desde 4 hasta 6 horas.

Opcionalmente, en la siguiente etapa, al menos una parte de los cristales se separa de sus aguas madres. Preferentemente, los cristales se separan de sus aguas madre mediante cualquier método convencional tal como filtración, centrifugación, evaporación del disolvente o decantación, más preferentemente mediante filtración o centrifugación y lo más preferentemente mediante filtración.

En una etapa opcional adicional, los cristales aislados pueden lavarse con un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente orgánico seleccionado de 2,2,2-trifluoroetanol o etanol.

Se encontró que el material así obtenido era un solvato de 2,2,2-trifluorometanol de bictegravir sódico, que se puede desolvatar aplicando las condiciones desveladas a continuación.

Los cristales obtenidos a partir de una cualquiera de las etapas (ii) a (iv), preferentemente de la etapa (iii) o (iv) se secan posteriormente, en donde el secado se realiza a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta 150 °C, por ejemplo, a aproximadamente 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C, 100 °C, 110 °C, 120 °C, 130 °C, 140 °C o 150 °C y un vacío en el intervalo de desde aproximadamente 1 hasta 50 mbar, por ejemplo, en el intervalo de desde aproximadamente 10 hasta 30 mbar. Típicamente, el secado se realiza durante un período en el intervalo de aproximadamente 6 a 72 horas, preferentemente desde 10 hasta 48 horas, más preferentemente desde 12 hasta 24 horas. Se realiza el secado, hasta que la mayor parte del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol, preferentemente todo el solvato de 2,2,2-trifluoroetanol obtenido a partir de cualquiera de las etapas (ii) a (iv) del proceso descrito anteriormente, se ha desolvatado en la Forma II deseada de bictegravir sódico de la presente invención. Por ejemplo, dicha conversión se puede detectar por PXRD. Una indicación de que la desolvatación está completa y de que se puede terminar el secado es la desaparición de la reflexión más intensa a (5,8 ± 0,2)° 2-Theta en el PXRd del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol, que no es visible en el PXRD de la Forma II de bictegravir sódico puro en fase.

Como ya se ha mencionado anteriormente, la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención combina las propiedades ventajosas de alta estabilidad física y alta solubilidad y, por lo tanto, es la forma sólida preferida de bictegravir sódico para la preparación de una composición farmacéutica.

A pesar de ser un polimorfo metaestable, se encontró en un experimento de DSC realizado a una velocidad de calentamiento de 10 K/min que la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención es extremadamente resistente al estrés por temperatura y solo cambia su estructura cristalina cuando se calienta bien a temperaturas por encima de 300 °C (véanse la parte experimental y la figura 9 en el presente documento). Dicha transformación de fase sólido-sólido se confirmó por microscopía de platina caliente y difracción de polvo de rayos X. Por ejemplo, una muestra de la Forma II que se calentó justo por encima de la temperatura de transición y a continuación se enfrió nuevamente a temperatura ambiente mostró un PXRD de acuerdo con el PXRD de la Forma I del documento WO 2015/196116 A1. A partir de dicho comportamiento térmico se puede concluir, en primer lugar, que la Forma II es altamente estable frente al estrés por temperatura y solo cambia su estructura cristalina a temperaturas que un material farmacéutico nunca experimentará durante el procesamiento y el almacenamiento y, en segundo lugar, que la Forma I y la Forma II están relacionadas monotrópicamente con la Forma I que es el polimorfo termodinámicamente estable por debajo de su punto de fusión (véase "Heat-of-Transition rule", A. Burger y R. Ramberger, "On the Polymorphism of Pharmaceuticals and Other Molecular Crystals. I" Microchim. Acta II, (1979) 259-271). Se aprecia mucho el hecho de que la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención posea una mayor solubilidad en comparación con la Forma I de bictegravir sódico del documento WO 2015/196116 A1, ya que la mayor solubilidad de la Forma II también se traduce en una mayor disolución y, lo que es más importante, una mayor biodisponibilidad, lo que es de suma importancia para una sustancia poco soluble como bictegravir. Por lo tanto, la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención es la forma preferida para ser usada en una composición farmacéutica destinada a ser administrada a un paciente que necesita una terapia de este tipo.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de la Forma II de bictegravir sódico de la presente invención como se ha definido anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma II de bictegravir sódico como se ha definido anteriormente, preferentemente en una cantidad eficaz y/o predeterminada, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Lo más preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención es una forma farmacéutica sólida oral, tal como un comprimido o una cápsula. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención es un comprimido, más preferentemente un comprimido recubierto con película. En una realización, el comprimido se recubre con una película con un material de recubrimiento que contiene poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, parcialmente hidrolizado), óxido de hierro, talco y dióxido de titanio.

El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que está comprendido en la composición farmacéutica de la presente invención, se selecciona preferentemente del grupo que consiste en portadores, cargas, diluyentes, lubricantes, edulcorantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes y conservantes, agentes saporíferos, aglutinantes, colorantes, agentes osmóticos, tampones, tensioactivos, disgregantes, agentes de granulación, materiales de recubrimiento y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, lubricantes, disgregantes y materiales de recubrimiento. En una realización, todos estos excipientes farmacéuticamente aceptables están comprendidos en la composición farmacéutica de la presente invención.

En una realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En una realización preferida, todos estos excipientes farmacéuticamente aceptables están comprendidos en la composición farmacéutica de la presente invención.

Preferentemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad predeterminada y/o eficaz de la Forma II de bictegravir sódico se selecciona del grupo que consiste en 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg y 100 mg calculada como bictegravir. Lo más preferentemente, la invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad predeterminada y/o eficaz de la Forma II de bictegravir sódico es 50 mg calculada como bictegravir.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma II de bictegravir sódico como se ha definido anteriormente, preferentemente en una cantidad eficaz y/o predeterminada, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más principios farmacéuticos activos adicionales. Lo más preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención es una forma farmacéutica sólida oral, tal como un comprimido o una cápsula. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención es un comprimido, más preferentemente un comprimido recubierto con película. En una realización, el comprimido se recubre con una película con un material de recubrimiento que contiene poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, parcialmente hidrolizado), óxido de hierro, talco y dióxido de titanio.

El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que está comprendido en la composición farmacéutica de la presente invención, se selecciona preferentemente del grupo que consiste en portadores, cargas, diluyentes, lubricantes, edulcorantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes y conservantes, agentes saporíferos, aglutinantes, colorantes, agentes osmóticos, tampones, tensioactivos, disgregantes, agentes de granulación, materiales de recubrimiento y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, lubricantes, disgregantes y materiales de recubrimiento. En una realización, todos estos excipientes farmacéuticamente aceptables están comprendidos en la composición farmacéutica de la presente invención.

En una realización preferida, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En una realización preferida, todos estos excipientes farmacéuticamente aceptables están comprendidos en la composición farmacéutica de la presente invención.

Preferentemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad predeterminada y/o eficaz de la Forma II de bictegravir sódico se selecciona del grupo que consiste en 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg y 100 mg calculada como bictegravir. Lo más preferentemente, la invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad predeterminada y/o eficaz de la Forma II de bictegravir sódico es 50 mg calculada como bictegravir.

En otra realización preferida, el uno o más principios farmacéuticos activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de entrada/fusión, inhibidores de la transcriptasa inversa (RTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de transferencia de cadena de integrasa (INSTI), inhibidores de maduración, inhibidores de proteasa (PI, por sus siglas en inglés) o mezclas de los mismos. En una realización preferida adicional, los inhibidores de entrada/fusión se seleccionan del grupo que consiste en enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, cenicriviroc y fostemsavir o mezclas de los mismos, los inhibidores de la transcriptasa inversa (RTI) se seleccionan del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina, amdoxovir, apricitabina, censavudina, elvucitabina, racivir, estampidina, zalcitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina, doravirina o mezclas de los mismos, los inhibidores de transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) se seleccionan del grupo que consiste en dolutegravir, elvitegravir, raltegravir y bictegravir o mezclas de los mismos, el inhibidor de la maduración es bevirimat y los inhibidores de la proteasa (PI) se seleccionan del grupo que consiste en amprenavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, atazanavir, darunavir, tipranavir o mezclas de los mismos.

En una realización preferida particular, el uno o más principios farmacéuticos activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, lo más preferentemente, el uno o más principios farmacéuticos activos adicionales son emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 50 mg de la Forma II de bictegravir sódico calculada como bictegravir, 25 mg de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como emtricitabina. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 52,5 mg de la Forma II de bictegravir sódico, 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En una realización preferida particular, la composición farmacéutica de la presente invención es un comprimido bicapa, que comprende una primera capa que comprende la Forma II de bictegravir sódico y una segunda capa que comprende tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferentemente, la invención se refiere a un comprimido bicapa, que comprende una primera capa que comprende la Forma II de bictegravir sódico y una segunda capa que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina.

Preferentemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, en donde la composición farmacéutica se administrará una vez al día.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente para su uso como medicamento.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones virales causadas por virus del ADN, virus del ARN, virus del herpes (por ejemplo, CMV, HSV 1, HSV 2, VZV), retrovirus, hepadnavirus (por ejemplo, HBV), virus del papiloma, hantavirus, adenovirus y VIH.

En una realización particular, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones por VIH-1.

También se desvela un método para tratar o prevenir profilácticamente infecciones por VIH-1 mediante la administración de la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis.

En otro aspecto la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente destinada para su uso en el tratamiento de infecciones por VIH-1 en combinación con o más principios farmacéuticos activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada/fusión, inhibidores de la transcriptasa inversa (RTI), inhibidores de transferencia de cadena de integrasa (INSTI), inhibidores de maduración, inhibidores de proteasa (PI) o mezclas de los mismos. En una realización preferida adicional, los inhibidores de entrada/fusión se seleccionan del grupo que consiste en enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, cenicriviroc, ibalizumab y fostemsavir o mezclas de los mismos, los inhibidores de la transcriptasa inversa (RTI) se seleccionan del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina, amdoxovir, apricitabina, censavudina, elvucitabina, racivir, estampidina, zalcitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina, doravirina o mezclas de los mismos, los inhibidores de transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) se seleccionan del grupo que consiste en dolutegravir, elvitegravir, raltegravir y bictegravir o mezclas de los mismos, el inhibidor de la maduración es bevirimat y los inhibidores de la proteasa (PI) se seleccionan del grupo que consiste en amprenavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, atazanavir, darunavir, tipranavir o mezclas de los mismos.

Un tratamiento en combinación con uno o más principios farmacéuticos activos adicionales puede significar la administración de una forma farmacéutica que comprende la forma II de bictegravir sódico de la presente invención y el uno o más principios farmacéuticos activos adicionales en la misma forma farmacéutica, por ejemplo, como una combinación de dosis fija.

Como alternativa, un tratamiento en combinación con uno o más principios farmacéuticos activos adicionales puede significar la administración de formas farmacéuticas independientes, comprendiendo una la forma II de bictegravir sódico de la presente invención, y comprendiendo la otra u otras el uno o más principios farmacéuticos activos adicionales en una o más formas farmacéuticas independientes. Típicamente, en un tratamiento de combinación de este tipo se proporcionan instrucciones de que la forma farmacéutica que comprende la forma II de bictegravir sódico de la presente invención debe administrarse en combinación con dicha una o más formas farmacéuticas independientes para el tratamiento eficaz de una invención viral, tal como una infección por VIH-1.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la divulgación y no se debe considerar que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1: Preparación de la Forma II de bictegravir sódico

Se disolvió bictegravir (1,50 g, por ejemplo, preparado de acuerdo con el Ejemplo 42 del documento WO 2014/100323 A1) en trifluoroetanol (30 ml) tras el calentamiento hasta 65 °C. A la disolución se le añadió gota a gota NaOH acuoso (1 M, 3,6 ml). Posteriormente, la disolución se enfrió hasta 0 °C en 4 horas, después de lo cual se observó cristalización a una temperatura de aproximadamente 40 °C. La suspensión obtenida se siguió agitando a 0 °C durante 3 horas, antes de que los cristales se recogieran por filtración y se secaran a vacío (30 mbar) a 50 °C durante 15 horas para obtener la Forma II cristalina de bictegravir sódico (1,30 g).

Difracción de polvo de rayos X

Se realizó el PXRD con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO equipado con un goniómetro acoplado theta/theta en geometría de transmisión, radiación Kalpha^1,2 de Cu (longitud de onda 0,15419 nm) con un espejo de enfoque y un detector PIXcel de estado sólido. Los difractogramas se registraron con un voltaje de tubo de 45 kV y una corriente de tubo de 40 mA, aplicando un tamaño de paso de 0,013° 2-theta con 40 s por paso (255 canales) en el intervalo angular de 2° a 40° 2-Theta en condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores de 2-Theta se encuentra en el intervalo de ±0,2° 2-Theta, preferentemente de ±0,1° 2-Theta. Por lo tanto, el pico de difracción de la Forma II de bictegravir sódico que aparece, por ejemplo, a 7,5° 2-Theta puede aparecer en el intervalo de 7,3 a 7,7° 2-Theta, preferentemente en el intervalo de desde 7,4 hasta 7,6° 2-Theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X en condiciones estándar.

En la figura 1 del presente documento se muestra un difractograma representativo de la Forma II de bictegravir sódico. En la Tabla 1 a continuación se proporciona la lista de reflexión correspondiente.

Tabla 1: Reflexiones de PXRD e intensidades relativas correspondientes de la Forma II de bictegravir sódico en el intervalo de desde 2 hasta 30° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta se encuentra en el intervalo de ±0,2° 2-Theta, preferentemente de ±0,1° 2-Theta.

Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier

La Forma II de bictegravir sódico se investigó mediante espectroscopia FTIR. El espectro de FTIR se registró (obtuvo) en una célula ATR de diamante de una sola reflexión MKII Golden Gate™ con un espectrómetro FTIR Bruker Tensor 27 con 4 cm-1 de resolución a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C. Para registrar un espectro, se aplicó la punta de una espátula de la muestra a la superficie del diamante en forma de polvo. A continuación, la muestra se comprimió contra el diamante con un yunque de zafiro y se registró el espectro. Como espectro de fondo se usó un espectro del diamante puro. Una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de ±2 cm-1. Por lo tanto, el pico infrarrojo de la forma II de bictegravir sódico que aparece, por ejemplo, a 1624 cm-1, puede aparecer entre 1622 y 1626 cm-1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos en condiciones estándar.

Se muestra un espectro de FTIR representativo de la Forma II de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención en la figura 5 y la lista de picos correspondiente se proporciona en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Lista de picos de FTIR de la Forma II de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención; una precisión típica de los números de onda se encuentra en el intervalo de ±2 cm-1.

Espectroscopía Raman

La Forma II de bictegravir sódico se investigó mediante espectroscopia Raman. El espectro Raman se registró con un espectrómetro RamanRxn 1 Raman y una sonda PhAT con un tamaño de punto de 6 mm y una distancia focal máxima de 250 mm de Kaiser Optical Systems usando un láser Invictus de 785 nm con una potencia de 400 mW y un tiempo de medición de 15 segundos. El espectro se registró desde 1850 hasta 200 cm-1 con 4 cm-1 de resolución en condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de aproximadamente ±4 cm-1. Por lo tanto, un pico Raman que aparece, por ejemplo, a 1641 cm-1, puede aparecer entre 1637 y 1645 cm-1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos en condiciones estándar. Se muestra un espectro Raman representativo de la Forma II de bictegravir sódico en la figura 7. El espectro mostrado se corrigió en su valor inicial con OPUS 7.0 (de Bruker Optik GmbH) usando el método de banda elástica cóncava con 15 iteraciones y 64 puntos iniciales. En la Tabla 3 a continuación se proporciona una lista de picos correspondiente.

Tabla 3: Lista de picos de Raman de la Forma II de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención; una precisión típica de los números de onda se encuentra en el intervalo de ±4 cm-1.

Calorimetría diferencial de barrido

Se investigó la Forma II de bictegravir sódico mediante DSC, que se realizó en un instrumento Mettler Polymer DSC R. La muestra (3,77 mg) se calentó en un crisol de aluminio de 40 microlitros con una tapa de aluminio perforada de desde 25 hasta 400 °C a una velocidad de 10 K/min. Se usó nitrógeno (velocidad de purgado de 50 ml/min) como gas de purgado.

La curva DSC de la Forma II muestra un pequeño pico exotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 313 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 320 °C (véase también la figura 9 en el presente documento). Este pico se debe a una transición de fase sólido-sólido de la Forma II de la presente invención a la Forma I del documento WO 2015/196116 A1. A continuación, la Forma I comienza a descomponerse a una temperatura de aproximadamente 370 °C.

Análisis termogravimétrico

Se investigó la Forma II de bictegravir sódico mediante TGA, que se realizó en un instrumento Mettler TGA/DSC 1. La muestra (11,64 mg) se calentó en un crisol de aluminio de 100 microlitros cerrado con una tapa de aluminio. La tapa se perforó automáticamente al inicio de la medición. La muestra se calentó de desde 25 hasta 300 °C a una velocidad de 10 K/min. Se usó nitrógeno (velocidad de purgado de 50 ml/min) como gas de purgado.

La curva TGA de la Forma II muestra una pérdida de masa de solo aproximadamente el 0,5 % en peso hasta una temperatura de aproximadamente 300 °C (véase la figura 11 en el presente documento). Por lo tanto, se puede concluir que ni el agua ni los disolventes orgánicos forman parte de la estructura cristalina, sino que la pérdida de masa puede deberse más bien a la liberación de disolvente residual/agua, que está débilmente ligado a la superficie.

Velocidad de disolución

El comportamiento de disolución inicial de la forma II de bictegravir sódico se comparó con la forma I de bictegravir sódico. Se suspendieron aproximadamente 100 mg de bictegravir-Na (Forma I o Forma II) a 24 °C en 10 ml de disolvente. Se usaron dos disolventes diferentes para el estudio: disolución acuosa 0,1 M de HCl y un sistema de tampón fosfato (pH 6,8; preparado de acuerdo con "Küster Thiel - Rechentafeln für die chemische Analytik").

Después de un tiempo de agitación de 1 minuto, se tomó una muestra y se filtró con un filtro de jeringa. El filtrado transparente recibido se analizó por HPLC para determinar el contenido de bictegravir. La columna de HPLC era una YMC-Pack Pro C18 RS (150 mm x 4,6 mm) operada a 0,8 ml/min. La detección fue a una longitud de onda de 254 nm. Las fases móviles eran ácido sulfámico en agua y acetonitrilo, respectivamente, y se usaron como componentes del gradiente.

Se encontró que después de 1 minuto, se habían disuelto 0,186 mg/ml de la forma II de bictegravir sódico en el sistema de tampón a pH 6,8, en comparación con solo 0,059 mg/ml de la forma I de bictegravir sódico. En HCl 0,1 M se habían disuelto 0,220 mg/ml de la forma II de bictegravir sódico, en comparación con solo 0,085 mg/ml de la forma I de bictegravir sódico.

Por lo tanto, la forma II de bictegravir sódico es una forma cristalina de disolución rápida de bictegravir sódico estable al almacenamiento (polimórficamente estable según lo determinado por XRPD durante al menos 1 mes cuando se almacena a 40 °C/75 % de Hr ) con ventajas inesperadas sobre la forma I de bictegravir sódico.

Ejemplo 2: Preparación de solvato de trifluoroetanol de bictegravir sódico

Se disolvió bictegravir (0,5 g, por ejemplo, preparado de acuerdo con el Ejemplo 42 del documento WO 2014/100323 A1) en trifluoroetanol (10 ml) tras el calentamiento hasta 70 °C. A la disolución se le añadió NaOH acuoso (1 M, 1,22 ml) y la disolución se siguió agitando a 65 °C durante dos horas. Posteriormente, la disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después de lo cual se obtuvo una suspensión. La suspensión se siguió agitando a temperatura ambiente durante 5 horas antes de que los cristales se recogieran por centrifugación para obtener el solvato de trifluoroetanol de bictegravir sódico.

Difracción de polvo de rayos X

Se realizó el PXRD con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO equipado con un goniómetro acoplado theta/theta en geometría de transmisión, radiación Kalpha^1,2 de Cu (longitud de onda 0,15419 nm) con un espejo de enfoque y un detector PIXcel de estado sólido. Los difractogramas se registraron con un voltaje de tubo de 45 kV y una corriente de tubo de 40 mA, aplicando un tamaño de paso de 0,013° 2-theta con 40 s por paso (255 canales) en el intervalo angular de 2° a 40° 2-Theta en condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores de 2-Theta se encuentra en el intervalo de ±0,2° 2-Theta, preferentemente de ±0,1° 2-Theta. Por lo tanto, el pico de difracción del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico que aparece, por ejemplo, a 5,8° 2-Theta, puede aparecer en el intervalo de desde 5,6 hasta 6,0° 2 Theta, preferentemente en el intervalo de desde 5,7 hasta 5,9° 2-Theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X en condiciones estándar.

En el presente documento, se muestra en la figura 2 un difractograma representativo del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico. En la Tabla 4 a continuación se proporciona la lista de reflexión correspondiente.

Tabla 4: Reflexiones de PXRD e intensidades relativas correspondientes de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico en el intervalo de desde 2 hasta 30° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta se encuentra en el intervalo de ±0,2° 2-Theta, preferentemente de ±0,1° 2-Theta.

Espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier

El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico se investigó mediante espectroscopia FTIR. El espectro de FTIR se registró (obtuvo) en una célula ATR de diamante de una sola reflexión MKII Golden Gate™ con un espectrómetro FTIR Bruker Tensor 27 con 4 cm_1 de resolución a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C. Para registrar un espectro, se aplicó la punta de una espátula de la muestra a la superficie del diamante en forma de polvo. A continuación, la muestra se comprimió contra el diamante con un yunque de zafiro y se registró el espectro. Como espectro de fondo se usó un espectro del diamante puro. Una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de aproximadamente ±2 cm_1. Por lo tanto, el pico infrarrojo del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico que aparece, por ejemplo, a 1623 cm_1, puede aparecer entre 1621 y 1625 cm_1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos en condiciones estándar.

Se muestra un espectro de FTIR representativo del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención en la figura 5 y la lista de picos correspondiente se proporciona en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5: Lista de picos de FTIR del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención; una precisión típica de los números de onda se encuentra en el intervalo de ±2 cm_1.

Espectroscopía Raman

El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico se investigó mediante espectroscopia Raman. El espectro Raman se registró con un espectrómetro RamanRxn 1 Raman y una sonda PhAT con un tamaño de punto de 6 mm y una distancia focal máxima de 250 mm de Kaiser Optical Systems usando un láser Invictus de 785 nm con una potencia de 400 mW y un tiempo de medición de 15 segundos. El espectro se registró desde 1850 hasta 200 cm_1 con 4 cm_1 de resolución en condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores del número de onda se encuentra en el intervalo de aproximadamente ±4 cm-1. Por lo tanto, un pico Raman que aparece, por ejemplo, a 1645 cm-1, puede aparecer entre 1641 y 1649 cm-1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos en condiciones estándar. Se muestra un espectro Raman representativo de solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico en la figura 8. El espectro mostrado se corrigió en su valor inicial con OPUS 7.0 (de Bruker Optik GmbH) usando el método de banda elástica cóncava con 15 iteraciones y 64 puntos iniciales. En la Tabla 6 a continuación se proporciona una lista de picos correspondiente.

Tabla 6: Lista de picos de Raman del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico de acuerdo con la presente invención; una precisión típica de los números de onda se encuentra en el intervalo de ±4 cm-1.

Calorimetría diferencial de barrido

El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico se investigó mediante DSC, que se realizó en un instrumento Mettler Polymer DSC R. La muestra (2,95 mg) se calentó en un crisol de aluminio de 40 microlitros con una tapa de aluminio perforada de desde 25 hasta 400 °C a una velocidad de 10 K/min. Se usó nitrógeno (velocidad de purgado de 50 ml/min) como gas de purgado.

La curva DSC del solvato de 2,2,2-trifluoroetanol muestra un pico endotérmico amplio con una temperatura de inicio de aproximadamente 104 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 138 °C seguido de un pico endotérmico pequeño con una temperatura de inicio de aproximadamente 155 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 162 °C. Estas señales se deben al proceso de desolvatación/deshidratación, que da como resultado una transformación a la Forma II de la presente invención. La parte restante de la curva DSC muestra, en esencia, el mismo comportamiento que se describe para la Forma II en el Ejemplo 1 anterior, incluido el pico exotérmico causado por la transformación de fase sólida en la Forma I con una temperatura de inicio de aproximadamente 315 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 322 °C (véase la figura 10 en el presente documento).

Análisis termogravimétrico

El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico se investigó mediante TGA, que se realizó en un instrumento Mettler TGA/DSC 1. La muestra (9,57 mg) se calentó en un crisol de aluminio de 100 microlitros cerrado con una tapa de aluminio. La tapa se perforó automáticamente al inicio de la medición. La muestra se calentó de desde 25 hasta 300 °C a una velocidad de 10 K/min. Se usó nitrógeno (velocidad de purgado de 50 ml/min) como gas de purgado.

La curva TGA muestra una pérdida de masa de aproximadamente el 15,8 % en peso hasta una temperatura de aproximadamente 160 °C, lo que corresponde a aproximadamente 0,9 mol de 2,2,2-trifluoroetanol por mol de bictegravir sódico (véase la figura 12 en el presente documento).

Ejemplo 3: Comprimido bicapa que comprende la Forma II de bictegravir sódico/emtricitabina/hemifumarato de tenofovir alafenamida

El procedimiento de fabricación/envasado de los comprimidos de la Forma II de bictegravir sódico/emtricitabina/hemifumarato de tenofovir alafenamida se divide en cinco procesos unitarios:

1. mezcla de la Forma II de bictegravir sódico con excipientes intergranulares, compactación con rodillo o precompresión, molienda y mezcla con excipientes extragranulares para producir la mezcla de polvo final para la Forma II de bictegravir sódico

2. mezcla de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida con excipientes intergranulares, granulación en seco, molienda y mezcla con excipientes extragranulares para obtener una mezcla en polvo de emtricitabina/tenofovir hemifumarato de alafenamida

3. compresión de comprimidos para producir núcleos de comprimido bicapa

4. recubrimiento con película de comprimidos para producir comprimidos recubiertos con película; y

5. envasado

Las etapas del proceso de fabricación para producir el producto terminado final se detallan a continuación.

Mezcla en polvo final de la Forma II de bictegravir sódico:

1. Pesar la Forma II de bictegravir sódico y los excipientes (celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica).

Corregir el peso de la Forma II de bictegravir sódico en función del factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante del peso de la celulosa microcristalina.

2. Mezclar la porción intergranular de estearato de magnesio en el tambor mezclador y mezclar.

3. Granular en seco la mezcla resultante usando un compactador de rodillos o precomprimir la mezcla resultante y moler.

4. Añadir celulosa microcristalina extragranular y estearato de magnesio y mezclar.

Mezcla en polvo final de emtricitabina/hemifumarato de tenofovir alafenamida:

5. Pesar la emtricitabina y el hemifumarato de tenofovir alafenamida y los excipientes (celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica). Ajustar el peso de la emtricitabina y el hemifumarato de tenofovir alafenamida basándose en sus correspondientes factores de contenido de fármaco, con un ajuste concomitante con respecto al peso de celulosa microcristalina.

6. Mezclar emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica en un tambor mezclador y mezclar.

7. Mezclar la porción intergranular de estearato de magnesio en el tambor mezclador y mezclar.

8. Granular en seco la mezcla resultante usando un compactador de rodillos o precomprimir la mezcla resultante y moler.

9. Mezclar la porción extragranular de estearato de magnesio.

Formación de comprimidos:

10. Comprimir la mezcla en polvo final de la Forma II de bictegravir sódico como primera capa y la mezcla en polvo final de emtricitabina/hemifumarato de tenofovir alafenamida como segunda capa, con una fuerza de compresión principal adecuada para lograr una dureza objetivo de 17 kP (intervalo: 14 a 20 kP). La mezcla en polvo final se comprime a un peso de capa objetivo de 323 mg usando un peso de comprimido total objetivo de 700 mg.

Recubrimiento con película:

11. Preparar una suspensión de Opadry® II. Recubrir con película los núcleos de los comprimidos para lograr el aumento de peso del comprimido objetivo del 3 % (intervalo del 2-4 %). Secar los comprimidos recubiertos con película antes de enfriarlos y descargar.

Ejemplo 4: Comprimido recubierto con película que comprende la Forma II de bictegravir sódico

El procedimiento de fabricación/envasado de los comprimidos de la Forma II de bictegravir sódico se divide en cuatro procesos unitarios:

1. mezcla de la Forma II de bictegravir sódico con excipientes intergranulares, compactación con rodillo o precompresión, molienda y mezcla con excipientes extragranulares para producir la mezcla de polvo final para la Forma II de bictegravir sódico

2. compresión de comprimidos para producir núcleos de comprimido

3. recubrimiento con película de comprimidos para producir comprimidos recubiertos con película; y

4. envasado

Las etapas del proceso de fabricación para producir el producto terminado final se detallan a continuación. Mezcla en polvo final de la Forma II de bictegravir sódico:

1. Pesar la Forma II de bictegravir sódico y los excipientes (celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica).

Corregir el peso de la Forma II de bictegravir sódico en función del factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante del peso de la celulosa microcristalina.

2. Mezclar la porción intergranular de estearato de magnesio en el tambor mezclador y mezclar.

3. Granular en seco la mezcla resultante usando un compactador de rodillos o precomprimir la mezcla resultante y moler.

4. Añadir celulosa microcristalina extragranular y estearato de magnesio y mezclar.

Formación de comprimidos:

5. Comprimir la mezcla en polvo final de la Forma II de bictegravir sódico con una fuerza de compresión principal adecuada para lograr una dureza objetivo de 17 kP (intervalo: 14 a 20 kP). La mezcla en polvo final se comprime a un peso de comprimido total objetivo de 323 mg.

Recubrimiento con película:

6. Preparar una suspensión de Opadry® II. Recubrir con película los núcleos de los comprimidos para lograr el aumento de peso del comprimido objetivo del 3 % (intervalo del 2-4 %). Secar los comprimidos recubiertos con película antes de enfriarlos y descargar.

Ejemplo de referencia 1: Preparación de la Forma I de bictegravir sódico del documento WO 2015/196116 A1 Se disolvió bictegravir (100 mg, por ejemplo, preparado de acuerdo con el Ejemplo 42 del documento WO 2014/100323 A1) en etanol (3,9 ml) tras el calentamiento hasta 70 °C. A la disolución se le añadió NaOH acuoso (1 M, 220 microl) y la disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se produjo la cristalización. La suspensión obtenida se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente, la suspensión se mantuvo a 2-8 °C durante una noche antes de que los cristales se recogieran por filtración. El producto húmedo se lavó con etanol y se secó a vacío a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener bictegravir sódico (98 mg, Forma I).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de bictegravir sódico (Forma II) caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de (6,5 ± 0,2)°, (7,5 ± 0,2)° y (18,8 ± 0,2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones adicionales a ángulos 2-Theta de (19,4 ± 0,2)° y (20,9 ± 0,2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

3. La forma cristalina de la reivindicación 1 o 2, caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que no comprende ninguna reflexión en el intervalo de (5,5 ± 0,2)° 2-Theta, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

4. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por tener un espectro infrarrojo por transformada de Fourier que comprende picos a números de onda de (3055 ± 2) cm-1, (2964 ± 2) cm-1 y (1614 ± 2) cm-1, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una célula de reflexión total atenuada de diamante.

5. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por tener un espectro Raman que comprende picos a números de onda de (1641 ± 4) cm-1, (1436 ± 4) cm-1 y (680 ± 4) cm-1, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C y una longitud de onda de 785 nm.

6. Una composición que comprende la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y como máximo el 5 % en peso de cualquier otra forma física de bictegravir sódico, basado en el peso de la composición.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la otra forma física de bictegravir sódico es la Forma I, caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende reflexiones a ángulos 2-Theta de (5,5 ± 0,3)°, (16,1 ± 0,3)°, (22,1 ± 0,3)°, (23,3 ± 0,3)° y (28,5 ± 0,3)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por tener un difractograma de polvo de rayos X que no comprende ninguna reflexión en el intervalo de (5,5 ± 0,2)° 2-Theta, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 30 °C con una radiación Kalpha^1,2 de Cu que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.

9. Uso de la forma cristalina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica.

10. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además uno o más principios farmacéuticos activos adicionales.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde los principios farmacéuticos adicionales son emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

13. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 10 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones por VIH-1.

14. El solvato de 2,2,2-trifluoroetanol de bictegravir sódico.