ES2730958T3 - Letermovir amorfo y formulaciones farmacéuticas sólidas del mismo para administración oral - Google Patents

Abstract

Letermovir conforme a la fórmula (I),**Fórmula** que está en estado amorfo, obtenible mediante un procedimiento de precipitación para aislar letermovir amorfo, caracterizado por precipitación de dicho letermovir amorfo a partir de los disolventes miscibles con agua acetona o acetonitrilo en un exceso de agua agitada, a continuación aislamiento por medio de filtración o centrifugación del letermovir obtenido.

Description

DESCRIPCIÓN

Letermovir amorfo y formulaciones farmacéuticas sólidas del mismo para administración oral

Campo de la invención

El campo técnico de la invención es una formulación química farmacéutica /galénica. La presente invención está relacionada con nuevas formulaciones galénicas estables del compuesto amorfo letermovir para administración por vía oral. Dichas composiciones son adecuadas para usar como compuestos farmacéuticos administrados por vía oral, en métodos de tratamiento de enfermedades víricas, en particular infecciones por citomegalovirus humano (de aquí en adelante CMVH). La invención se refiere también a procedimientos para aislar el letermovir como ingrediente farmacéutico activo (de aquí en adelante IFA) en estado amorfo. Específicamente, la presente invención se refiere a letermovir amorfo con propiedades fisicoquímicas ventajosas con respecto a la distribución de tamaño de partículas, la superficie específica y contenido de impurezas tóxicas, lo que hace el compuesto listo para formularse en una formulación farmacéutica sólida para administración por vía oral.

Antecedentes

Es bien conocido que un IFA en estado amorfo presenta problemas para la industria farmacéutica, que tienen que afrontarse durante su aislamiento y su formulación galénica. Particularmente compuestos iónicos dipolares eléctricamente neutros tales como letermovir, conocidos en diferentes formas de sales, mantienen muchos retos durante la síntesis y formulación galénica.

El letermovir es conocido como un fármaco muy activo para abordar la infección por CMVH, y está descrito ampliamente en Lischka et al., In Vitro and In Vivo Activities o f the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: p. 1290-1297, y Kaul et al., First report o f successful treatment o f multidrugresistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant, 2011, 11: 1079­ 1084; así como Marschall et al., In Vitro Evaluation o f the Activities o f the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56: 1135-1137.

El CMVH es una especie de virus que pertenece a la familia vírica conocida como Herpesviridae o virus de los herpes. Se abrevia típicamente como CMVH, y se conoce de forma alternativa como herpesvirus humano 5 (HHV-5). Dentro de los Herpesviridae, el CMVH pertenece a la subfamilia de los Betaherpesvirinae, que también incluye citomegalovirus de otros mamíferos.

Aunque pueden encontrarse por todo el cuerpo, las infecciones por CMVH se asocian frecuentemente con las glándulas salivares. La infección por CMVH pasa típicamente desapercibida en gente sana, pero puede poner en riesgo la vida para sujetos inmunodeprimidos, tales como personas infectadas con el VIH, receptores de trasplantes de órganos, o recién nacidos. En particular, el CMVH permanece como la principal causa vírica de los defectos en el nacimiento y la principal enfermedad que pone en riesgo la vida en receptores de trasplantes.

Los fármacos anti-CMVH aprobados recientemente tienen como objetivo la ADN-polimerasa vírica pUL54. El compuesto conocido ganciclovir (GCV) actúa como análogo de nucleósido. Su actividad antiviral necesita la fosforilación mediante la proteína cinasa de CMVH, pUL97. A este respecto, el cidovir (CDV) como análogo de nucleótido está ya fosforilado, y es de este modo activo. El foscarnet (FOS) tiene un modo diferente de acción. Inhibe directamente la función de polimerasa bloqueando el sitio de unión del pirofosfato de pUL54. Sin embargo, los fármacos anteriores son conocidos como estar asociados con la toxicidad y la aparición de resistencia al fármaco. Además, su biodisponibilidad permanece mejorable.

Se ha intentado desarrollar fármacos antivirales para CMVH menos tóxicos y más activos por vía oral, acompañados con un nuevo modo de acción, mediante la síntesis y evaluación de ribonucleósidos de bencimidazol. Fármacos de esta clase mostraron ser muy activos frente a CMVH y dirigidos al complejo de terminasa vírica. Sin embargo, resultó que tales compuestos fueron metabólicamente inestables.

Además, se han descrito CMVH resistentes a ribonucleósidos de bencimidazol, en los que se ha trazado la resistencia a los marcos de lectura abierta (de aquí en adelante ORF) UL89 y UL56 (cf. Krosky et al., Resistance o f Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides- Maps o f Two Open Reading Frames: UL89 and UL56, Journal o f Virology, 1998, p. 4721-4728, y Evers et al., Inhibition o f Human Cytomegalovirus Replication by Benzimidazole Nucleosides Involves Three Distinct Mechanisms, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, p. 3918-3927).

El BAY 38-4766 es otro potente y selectivo inhibidor de la replicación de CMVH, y un representante de una nueva clase no nucleosídica de fármacos ant-CMVH, las fenilendiamina sulfonamidas. También está dirigido al complejo de terminasa vírica. El BAY 38-4766 impide la escisión de los concatémeros de ADN vírico de alto peso molecular a longitudes genómicas monoméricas. Sin embargo, el desarrollo de tales compuestos se ha interrumpido.

Además, se han descrito CMVH resistentes a compuestos, que contienen, entre otros, mutaciones en los ORF virales UL56 y UL89 (cf. Buerger et al., A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specifically Targets Cytomegalovirus DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products, Journal o f Virology, 2001, p. 9077-9086).

Otros intentos para descubrir fármacos anti-CMVH mejorados condujeron a la identificación de los compuestos de pequeño peso molecular BAY 82-3286 y 3,4-dihidroquinazolinas, tales como letermovir.

Por contraste con los compuestos descritos anteriormente, las 3,4-dihidroquinazolinas como el letermovir bloquean la replicación vírica sin inhibir la síntesis de la progenie de ADN de CMVH o proteínas víricas. De hecho, el letermovir mostró actuar por medio de un medio de acción que implica la terminasa vírica. Sin embargo, su modo de interacción con el complejo de terminasa vírica y su estructura química es distinto del de todos los otros fármacos caracterizados hasta ahora, que se conocía que se dirigían al complejo de la terminasa de CMVH, que incluyen BDCRB y BAY 38­ 4766. Aunque se describió una actividad antiviral frente a los citomegalovirus de roedores para todos los inhibidores de escisión/empaquetamiento descritos, que incluyen BDCRB y BAY 38-4766, el letermovir es solamente activo frente al citomegalovirus humano, y plantea de este modo un alto potencial como fármaco específico ant-CMVH humano.

El nombre químico preciso del letermovir es ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4-quinazolinil}acético, con la fórmula (I) representada a continuación:

La síntesis de letermovir se describe en el documento de patente US 2007/0191387 A1, realizaciones ilustrativas 14 y 15, páginas 40 y 41, párrafos de [0495] a [0505]. El letermovir muestra una actividad anti-CMVH superior in vitro y in vivo y ha completado la fase IIb del ensayo clínico. El documento de patente US 2007/0191387 A1 no dice nada sobre las propiedades fisicoquímicas particulares del letermovir, con relación a la distribución de tamaño de partículas, superficie específica y contenidos de impurezas farmacéuticamente aceptables, que lo hacen adecuado para formulaciones galénicas sólidas que son administrables por vía oral.

La preparación del letermovir se describe en el documento de patente WO 2006/133822, ejemplo 11. El documento de patente WO 2006/133822 no dice nada sobre las propiedades fisicoquímicas particulares del letermovir, con relación a la distribución de tamaño de partículas, superficie específica y contenidos de impurezas farmacéuticamente aceptables, que lo hacen adecuado para formulaciones galénicas sólidas que sean administrables por vía oral.

El documento de patente WO 2013/127971 A1 describe sales sódicas y de calcio de letermovir y sus solvatos, y su uso como agentes antivirales. El documento de patente WO 2013/127971 A1 no dice nada sobre las propiedades fisicoquímicas del letermovir, con relación a la distribución de tamaño de partículas, superficie específica y contenidos de impurezas farmacéuticamente aceptables, que lo hacen adecuado para formulaciones galénicas sólidas que son administrables por vía oral.

El letermovir inhibe la replicación de CMVH por medio de un mecanismo antiviral específico que implica la subunidad de terminasa vírica, pero que es distinto del de otras clases de compuestos conocidos también como estar dirigidos a este complejo enzimático (cf. Goldner et al., The Novel Anticytomegalovirus Compound AIC246 (Letermovir) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication thrnugh a Specific Antiviral Mechanism That Involves the Viral Terminase, Journal o f Virology, 2011, p. 10884-10893).

Sin embargo, el letermovir iónico dipolar eléctricamente neutro porta propiedades químicas que plantean retos en el campo de la química farmacéutica. Después de esto, el letermovir aislado como compuesto iónico dipolar eléctricamente neutro puede mantenerse en un estado amorfo, mientras que en forma de sales ácidas y básicas, el letermovir es cristalizable con un número limitado de contraiones (véase también la solicitud de patente alemana 10 2012 101 673.9; solicitud de patente alemana 102012 101 659.3).

Los intentos para cristalizar el IFA letermovir de manera reproducible en forma de compuesto iónico dipolar eléctricamente neutro y mantenerlo cristalizado como polimorfo estable han fallado hasta la fecha. Por tanto, el letermovir ha de aislarse en su estado amorfo con suficiente rendimiento y pureza, conservando sus propiedades fisicoquímicas, lo que permite que se apliquen suficientes características de disolución en una formulación de comprimido/cápsula para administración por vía oral.

A este respecto, sólo se conocen en la técnica formulaciones en disolución del letermovir. Sin embargo, las formulaciones aplicables por vía intravenosa de letermovir amorfo fueron sólo completamente solubles en agua (con y sin etanol) añadiendo un exceso de arginina o lisina, o la adición de ciclodextrina en combinación con hidróxido sódico.

Fue el objeto de la presente invención obtener formas farmacéuticas sólidas de rápida disolución tales como comprimidos y/o cápsulas de letermovir en estado amorfo, adecuadas para administración por vía oral. En este contexto, fue un objeto adicional de la invención obtener formas farmacéuticas por vía oral del IFA letermovir amorfo sólido para administración por vía oral con suficiente biodisponibilidad.

Sin embargo, las granulaciones por vía húmeda basadas en una disolución acuosa de letermovir y un exceso de arginina usando granulación tanto por pulverización como de alto cizallamiento no dieron como resultado un comprimido/cápsula que mostraran una disolución suficiente para una liberación inmediata (de aquí en adelante LI). En particular, se encontraron problemas con respecto al aislamiento de letermovir como IFA puro, la pureza y/o la estabilidad química fueron insuficientes en el caso de la mayor parte de los disolventes orgánicos que incluían alcoholes de bajo peso molecular. De este modo, en contra de las previsiones, el enfoque de añadir arginina para formulaciones intravenosas no fue transferible a formulaciones de comprimido/cápsula de letermovir. La arginina no tuvo un efecto positivo en las propiedades de disolución de letermovir en formas farmacéuticas sólidas, como se muestra en el ejemplo 1.

Un estudio de solubilidad llevado a cabo por los inventores confirmó también el perfil de solubilidad problemático del letermovir amorfo ya que en el intervalo de pH de 1 a 7,5, la solubilidad del letermovir varió de 0,4 a > 1 mg/ml, como se muestra en el ejemplo 2.

Breve descripción de la invención

Sorprendente e inesperadamente, la presente invención proporciona un IFA letermovir en estado amorfo puro, que es suficiente para un procesamiento adicional hacia formulaciones farmacéuticas sólidas para administración por vía oral. Las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria permiten propiedades de disolución del letermovir amorfo en una formulación granulada de > 50% en 30 minutos, cuando se ensayó su disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLc de fase inversa en un punto en el tiempo de 30 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm

Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Por consiguiente, puede esperarse un alto grado de biodisponibilidad oral basado en dichas propiedades de disolución mejoradas.

En un primer aspecto principal, los inventores encontraron que el letermovir amorfo puede aislarse favorablemente mediante

i) secado por rodillos de una disolución de letermovir amorfo en un disolvente orgánico volátil, preferiblemente acetona, o

ii) precipitación del letermovir amorfo con disolventes miscibles con agua (preferiblemente acetona o acetonitrilo) en un exceso de agua como antidisolvente.

En principio, compuestos amorfos tales como letermovir pueden aislarse también mediante secado por pulverización o evaporación de una disolución en un disolvente orgánico, pero en el caso de letermovir, los rendimientos y/o la pureza fueron insuficientes debido a que quedaban grandes cantidades de disolvente residual en el IFA letermovir amorfo.

En un segundo aspecto principal, los inventores encontraron dos métodos preferidos para la fabricación, es decir, en el caso de letermovir aislado sobre un secador de rodillos, que el IFA se procesa preferiblemente usando granulación por vía húmeda, y en el caso de letermovir precipitado, el IFA se procesa preferiblemente usando granulación por vía seca.

Ambos procedimientos permiten la fabricación de formulaciones galénicas de letermovir amorfo como IFA, que son reproducibles y muestran propiedades de disolución del letermovir en una formulación de granulación de > 50% en 30 minutos, cuando se ensayó su disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 30 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm

Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un aislamiento mejorado del IFA letermovir amorfo y sus formulaciones galénicas químicamente estables, con propiedades de disolución suficientes para administración por vía oral. Además, la presente invención se refiere a formas farmacéuticas por vía oral tales como comprimidos o cápsulas, que contienen el IFA letermovir amorfo sólido o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y muestran una suficiente biodisponibilidad del mismo. Además, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas aplicables por vía oral del IFA letermovir amorfo sólido o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para uso en métodos de tratamiento de enfermedades víricas, en particular en métodos de tratamiento para infecciones por CMVH.

En el contexto de la presente invención, los problemas que han de afrontar las formulaciones galénicas apropiadas basadas en letermovir amorfo están reflejados por:

a) su inevitable aislamiento de una disolución en un disolvente orgánico, para obtener de esta manera letermovir amorfo en una forma pura que muestre propiedades fisicoquímicas suficientes para la preparación de formulaciones por vía oral, y

b) la provisión de formulaciones galénicas adecuadas que mantengan el letermovir en estado amorfo, y permitan granulaciones en comprimido o cápsula para LI.

Con respecto al punto a) anterior, la figura 12 muestra un esquema de reacción para la ruta sintética preferida de letermovir. Allí, el asterisco en la parte inferior izquierda antes de la etapa 4) - el cambio de disolvente indica la etapa en la que el aislamiento conforme a la invención se inicia.

A este respecto, la presente invención proporciona la solución para los problemas anteriores que son la base de la invención, a saber:

para a) la provisión de técnicas adecuadas de aislamiento para obtener letermovir en un estado puro, químicamente estable y amorfo

para b) la provisión de un procedimiento adecuado para la fabricación de comprimidos/cápsulas de letermovir amorfo, que proporciona suficientes propiedades de disolución para aplicar en formas farmacéuticas de comprimidos/cápsulas de LI, es decir, > 50% de disolución de letermovir en 30 minutos.

La presente invención, sorprendente e inesperadamente, proporciona formulaciones farmacéuticas sólidas administrables por vía oral, químicamente estables, de letermovir o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, caracterizadas por la disolución de letermovir amorfo en formulación de granulación de > 50% en 30 minutos.

Además, la presente invención, sorprendente e inesperadamente, proporciona formulaciones farmacéuticas sólidas administrables por vía oral, químicamente estables, de letermovir o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, caracterizadas por la biodisponibilidad absoluta (F) de IFA letermovir amorfo en formulación de granulación de 30 a 95%, preferiblemente de 50 a 95%, más preferiblemente de 60 a 95%.

En otro aspecto, la presente invención, sorprendente e inesperadamente, proporciona formulaciones farmacéuticas sólidas administrables por vía oral, químicamente estables, de letermovir o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, caracterizadas por la biodisponibilidad absoluta (F) de IFA letermovir amorfo en formulación de granulación de > 30%, preferiblemente > 40%, más preferiblemente > 50%, aún más preferiblemente > 70%, aún más preferido > 80%, y lo más preferido > 90%.

La estabilidad química es crucial para que un agente farmacéutico mantenga su actividad también en formas de formulaciones aplicables tales como un comprimido o cápsula para uso por vía oral. Un experto en la técnica es consciente de que la estabilidad química de un IFA depende, entre otros, de su procedimiento de aislamiento además de la composición de la misma formulación, su mezcla, su método de fabricación y por las propias condiciones de conservación. A este respecto, es de conocimiento común que las impurezas pueden degradarse a partir de un IFA, tal como letermovir, debido a, por ejemplo, un aumento en correlación con la temperatura de conservación, humedad relativa de conservación y la duración de la conservación.

Por consiguiente, en un primer aspecto principal de la invención, el letermovir se aísla de una disolución en un disolvente orgánico con un rendimiento y pureza suficientes, y el letermovir permanece estabilizado en su estado amorfo que ha conservado las propiedades fisicoquímicas para permitir una formulación de comprimido/cápsula por vía oral que proporciona características de disolución suficientes, es decir, > 50% de disolución de letermovir amorfo en 30 minutos.

Conforme a la invención, en la etapa de síntesis química final, el letermovir se prepara mediante saponificación del éster metílico correspondiente, que se usó para la separación de ambos enantiómeros mediante cristalización usando ácido (2S, 3S)-(+)-di-O-4-toluoil-D-tartárico. El ácido quiral se eliminó mediante extracción con bicarbonato acuoso en una disolución de metil terc-butil éter (de aquí en adelante MTBE), y el éster metílico de letermovir se saponificó usando hidróxido sódico acuoso en una mezcla bifásica.

Después de la saponificación, la forma de ión dipolar eléctricamente neutro pudo extraerse en MTBE a pH neutro. Finalmente, se llevó a cabo un cambio de disolvente a acetona, y el IFA letermovir amorfo pudo ser aislado mediante el uso de:

i) un secador de rodillos, o

ii) mediante precipitación de una disolución acetónica o de acetonitrilo del IFA letermovir amorfo en un exceso de agua agitada, con un secado posterior a temperatura elevada de 40-80°C en un secador cónico.

Alternativamente, la precipitación puede forzarse añadiendo agua como antidisolvente a una disolución de acetonitrilo o acetona del IFA letermovir amorfo. Este procedimiento conduce a un material pegajoso, que ha de elaborarse más para lograr IFA letermovir amorfo sólido, que puede aislarse por filtración.

Debido a los métodos de aislamiento anteriores, el letermovir puede aislarse en estado amorfo, con pureza química y quiral con límites aceptables de disolventes residuales, que muestra propiedades fisicoquímicas que son apropiadas para formulación galénica sin más etapas tales como molienda o micronización.

Dichas propiedades fisicoquímicas incluyen una superficie específica de un letermovir amorfo obtenido de acuerdo con la invención, de al menos 1 m2/g, cuando el letermovir aislado se somete a un análisis de superficie específica (SSA) de Brunauer-Emmett-Teller (BET), aplicando las siguientes condiciones ilustrativas:

Principio: adsorción de nitrógeno a 77°K, método conforme a Brunauer, Emmett y Teller (BET)

Método: método volumétrico (método II) conforme a USP <846>

Instrumento: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa de muestra: aproximadamente 1,5-2,5 g

Preparación de muestra: desgasificar durante 2 h a 40°C a vacío (vacío final < 2,7 Pa)

Intervalo de presión p/p0: 0,05-0,15 (3 puntos de datos).

Dichas propiedades fisicoquímicas incluyen también un valor de mediana de distribución de tamaño de partículas (PSD) de no más de 10 pm, cuando el letermovir aislado de la invención se somete a un análisis de distribución de tamaño de partículas, aplicando las siguientes condiciones ilustrativas:

Dispositivo: Mastersizer 2000 con dispersión en seco

Modo: Fraunhofer, cantidad en peso: 0,3-0,4 g

Tiempo de medición: 20 segundos

Tiempo de fondo: 6 segundos

Límites de oscurecimiento: 0,5 a 6%

Bandeja de muestra: microvolumen, tamiz pequeño con bolas

Caudal de alimentación: 45-55%

Presión de dispersión: 2,5 bar

Se han de llevar a cabo cuatro análisis independientes, y los resultados han de promediarse.

Dichas propiedades fisicoquímicas incluyen también un contenido de impurezas tóxicas farmacéuticamente aceptables de letermovir aislado conforme a la invención, a saber:

i) un contenido de impurezas de óxido de mesitilo de < / = 31 ppm, cuando se determina mediante cromatografía de gases por espacio de cabeza estático, como se expone en detalle en la realización específica de más adelante, con el número 12.

y/o

ii) un contenido de impurezas de 3-metoxianilina de < 20 ppm, preferiblemente < 15 ppm, más preferiblemente < 10 ppm, aún más preferiblemente < 5 ppm, lo más preferido < 1,5 ppm, cuando se determina mediante cromatografía de gases con las siguientes condiciones de funcionamiento:

Instrumento Cromatógrafo de gases, por ejemplo, Agilent 6890

Columna DB-1,60 m de longitud, 0,25 mm de diámetro interno, espesor de película de 1 pm

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 1,7 ml/min, flujo constante

Relación de división de flujo 1:5

Temperatura del inyector 150°C

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 70°C

Tiempo de retención 5 min

1. Velocidad de calentamiento 8°K/min

1. Temperatura final 120°C

Tiempo de retención 22 min

2. Velocidad de calentamiento 25°K/min

2. Temperatura final 300°C

Tiempo de retención 2 min

Tiempo de análisis 42,45 min

Volumen de inyección 5 pl

FID (detección de ionización de llama):

Temperatura 300°C

Gases de quemado hidrógeno: 40 ml/min; aire: 450 ml/min

Gas de reposición (N²) 25 ml/min

Purga

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 2,5 ml/min, flujo constante

Relación de división de flujo 1:5

Temperatura del inyector 300°C

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 300°C

Tiempo de retención 15 min

Tiempo de análisis 15 min

Volumen de inyección 5 |jl

En el contexto anterior, el experto en la técnica es consciente de que la superficie específica de un polvo como letermovir amorfo aumenta según el tamaño de partículas disminuye. Por consiguiente, la superficie del ingrediente farmacéutico activo letermovir aumenta, lo que mejora su disolución y perfil de reabsorción cuando se administra por vía oral en formas farmacéuticas sólidas.

Es un descubrimiento sorprendente e inesperado de la invención que mediante los métodos de aislamiento descritos en la presente memoria, el letermovir amorfo puede obtenerse con una distribución de tamaño de partículas mediana de no más de 10 jm y/o una superficie específica de al menos 1 m2/g. Además, el letermovir amorfo obtenido por los métodos de la invención muestra un alto grado de pureza, lo que lo hace farmacéuticamente aceptable para formularse fácilmente en formas farmacéuticas por vía oral sólidas.

Después de esto, los inventores han encontrado formulaciones galénicas para el letermovir aislado en estado amorfo, que conservan dicho estado amorfo sin afectar su actividad farmacéutica y propiedades de disolución.

Por consiguiente, en un segundo aspecto principal de la invención, sorprendente e inesperadamente los inventores han encontrado formulaciones galénicas químicamente estables de letermovir amorfo con propiedades de disolución de letermovir amorfo en una formulación de granulación de > 50% en 30 minutos.

En el contexto del segundo aspecto principal de la presente invención, sorprendente e inesperadamente, los inventores han encontrado formulaciones farmacéuticas sólidas de letermovir en estado amorfo, que muestran una biodisponibilidad absoluta (F) de 30 a 95%, preferiblemente de 50 a 95%, más preferiblemente de 60 a 95%.

De este modo, la presente invención combina las ventajas del estado amorfo metaestable de letermovir, es decir, propiedades de disolución mejoradas, con formulaciones galénicas apropiadas para preservar el estado amorfo, y de este modo para proporcionar formas farmacéuticas sólidas administrables por vía oral, tales como comprimidos o cápsulas. Además, la presente invención explota la lipofilia del letermovir en estado amorfo, para obtener formulaciones farmacéuticas sólidas de letermovir que muestran una biodisponibilidad absoluta (F) de IFA letermovir amorfo en formulación de granulación de > 30%, preferiblemente > 40%, más preferiblemente > 50%, aún más preferiblemente > 70%, aún más preferido > 80%, y lo más preferido > 90%.

A pesar de las mejoras con relación a las propiedades de disolución, también la lipofilia del letermovir en estado amorfo -que se preserva mediante las técnicas de aislamiento y los procedimientos de fabricación conforme a la invenciónmejora las propiedades de biodisponibilidad de un IFA letermovir amorfo, lo que es conocido por el experto en la técnica.

Además, es comúnmente conocido que el estado amorfo es un estado metaestable, lo que da como resultado una vía termodinámica hacia la cristalización. En los casos en los que un fármaco predominantemente cristalino se convierte en un estado amorfo para mejorar la solubilidad y las características de disolución, es de práctica común preparar, por ejemplo, una dispersión sólida (o extrusión en estado fundido) de dicho fármaco usando polímeros farmacéuticamente aceptables, para estabilizar el agregado de fármaco-polímero frente a la cristalización.

Sin embargo, debido a las técnicas de aislamiento conforme al primer aspecto principal de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas sólidas estables a largo plazo del letermovir amorfo sin elaborar, como dispersión sólida o extrusión en estado fundido. A este respecto, el experto en la técnica es consciente de que el aislamiento de letermovir amorfo de alta calidad no es un ejercicio trivial.

Aislamiento de letermovir usando un secador de rodillos

Los inventores han encontrado que el procedimiento de secado por rodillos para aislar letermovir es adecuado.

Conforme a la invención, el procedimiento comienza por

• usar una disolución de letermovir en acetona, aplicada como una película muy fina sobre un tambor rotatorio calentado (40-60°C, preferiblemente 60°C), que se instala en una cámara de vacío con una presión de aproximadamente 200 mbar,

• el letermovir se retira luego del tambor usando una herramienta de raspado.

Este procedimiento está limitado en capacidad operativa y proporciona letermovir en estado amorfo, que tiene que experimentar

• un procedimiento de secado final

para cumplir los requisitos de la ICH para disolventes residuales.

Aislamiento de letermovir por medio de precipitación en acetonitrilo o acetona en exceso de agua

Los inventores han encontrado además que el letermovir puede aislarse en estado amorfo cuando se precipita en acetonitrilo o acetona en exceso de agua.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de precipitación para aislar letermovir amorfo, caracterizado por precipitación en los disolventes miscibles con agua acetonitrilo o acetona en exceso de agua agitada. A continuación aislamiento por medio de filtración o centrifugación. Posteriormente, sigue opcionalmente una etapa de secado a vacío.

Después de lo indicado anteriormente, los inventores encontraron que la precipitación, filtración y secado a vacío a temperatura elevada de 40-80°C eran adecuados para el aislamiento de letermovir amorfo con excelente pureza y con propiedades fisicoquímicas adecuadas, particularmente en términos de distribución de tamaño de partículas y superficie específica, lo que permite formularlo además en un comprimido.

Influencia de disolventes en el aislamiento de letermovir

Los inventores han encontrado además que aislar letermovir depende generalmente del disolvente, y de este modo, se necesitan disolventes específicos y adecuados para obtener letermovir en estado amorfo puro y estable químicamente.

Durante el desarrollo químico y estudios de optimización para obtener letermovir amorfo de calidad farmacéutica, se investigaron los siguientes disolventes miscibles con agua: etanol, tetrahidrofurano (THF), metil etil cetona (MEK, 2-butanona), metanol y acetonitrilo.

Los inventores han encontrado que el etanol, THF y MEK no son adecuados como disolventes para obtener letermovir amorfo de calidad farmacéutica, o por razones de calidad (impurezas, disolventes residuales) o para el procedimiento de precipitación y la propia precipitación.

Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención, se renuncia particularmente a etanol, THF y MEK para precipitación y la precipitación de letermovir en una disolución orgánica, preferiblemente una disolución de acetona.

En otro aspecto, los inventores encontraron que el metanol era desfavorable para aislar letermovir y para obtener un IFA amorfo de calidad farmacéutica, ya que pueden producirse reacciones secundarias potenciales como reesterificación en condiciones de tensión, limitando de este modo el aumento a escala de tal procedimiento de aislamiento.

Por otro lado, los inventores han encontrado en contra de las previsiones, que sólo el acetonitrilo y la acetona proporcionan suficientes propiedades de precipitación para obtener letermovir en estado amorfo y de calidad farmacéutica. El letermovir obtenido de este modo muestra pureza y rendimiento suficientes, así como propiedades fisicoquímicas adecuadas, y de este modo puede usarse directamente para la preparación de formulaciones galénicas para aplicarse en granulaciones de comprimidos/cápsulas aplicables por vía oral.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se prefieren el acetonitrilo y la acetona como disolventes miscibles con agua para aplicarse para la precipitación de letermovir amorfo. La acetona es incluso más preferida como disolvente con una toxicidad inferior, en vista de los límites de disolventes residuales requeridos por las normas actuales de la ICH.

De este modo, en otro aspecto de la invención, la acetona es el disolvente orgánico más preferido para aplicarse para la precipitación de letermovir amorfo.

Además, de acuerdo con la invención, los disolventes residuales (acetonitrilo, acetona, agua) pueden eliminarse de manera eficaz a vacío a temperatura elevada (40-80°C) sin pérdida de pureza o cambio de propiedades fisicoquímicas con respecto al estado amorfo, distribución de tamaño de partículas y la superficie específica.

En otro aspecto de la invención, el letermovir amorfo aislado tiene un contenido de acetona por debajo de 5000 ppm (conforme a las normas de la ICH), y un contenido de agua < 2% (límite interno).

Sobre el segundo principal aspecto de la invención:

Fabricación de los comprimidos/cápsulas

También son materia objeto de la presente invención procedimientos de fabricación basados en granulación por vía seca y granulación por vía húmeda (también conocida como granulación de alto cizallamiento o granulación por pulverización superior), para obtener comprimidos/cápsulas revestidas con película de LI que contienen el letermovir aislado en estado amorfo en diferentes concentraciones de dosis. Los inventores han desarrollado además granulaciones por vía seca para obtener comprimidos revestidos con película de LI que contienen el letermovir aislado en estado amorfo en diferentes concentraciones de dosis.

De acuerdo con la invención, puede llevarse a cabo un procedimiento de granulación por vía seca en una prensa para comprimidos (precompresión) o usando un compactador de rodillos.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es la provisión de granulaciones por vía seca del letermovir aislado en estado amorfo, que puede obtenerse mediante una prensa para comprimidos o usando un compactador de rodillos. Otro problema subyacente con relación al letermovir como IFA amorfo aislado que ha de elaborarse adicionalmente en una granulación es el mismo procedimiento de secado.

En el caso en el que el agente amorfo letermovir se seca en la superficie, se desarrolla una capa circundante que perjudica un secado adicional. Tal comportamiento de un IFA amorfo para formulaciones farmacéuticas por vía oral no puede ser manejado mediante técnicas de secado clásicas de la industria farmacéutica, y comprende además limitaciones intrínsecas para un aumento a escala.

De acuerdo con la invención para granulaciones por vía seca y húmeda de letermovir en estado amorfo, se usan polímeros como aglutinantes, que son de naturaleza hidrófila y tienen de este modo efectos beneficiosos para las propiedades de disolución del letermovir, ya que es un sólido hidrófobo pero lifófilo.

Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención, los polímeros usados se seleccionan del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidroxilpropil metilcelulosa (también conocida como hipromelosa o HPMC), povidona (también conocida como polivinilpirrolidona, polividona o PVP), almidón (que incluye almidón pregelatinizado), se usan como aglutinantes en las formulaciones de granulación conforme a la invención.

Procedimiento de granulación / granulación por vía húmeda y seca

Los inventores encontraron que en el caso de granulación por vía húmeda, después de mezclar la fracción sólida de letermovir amorfo con etanol, el producto resultante estuvo extremadamente mojado y no reproducible, independientemente del contenido de etanol.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de los alcoholes de la invención, se renuncia en particular a metanol y etanol como agentes de elaboración para granulaciones por vía húmeda de letermovir en estado amorfo.

Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención, se renuncia a la acetona como agente de elaboración para granulaciones por vía húmeda de letermovir en estado amorfo.

De este modo, en un aspecto específico de la invención también se renuncia a mezclas de etanol y acetona como agentes de elaboración para granulaciones por vía húmeda de letermovir en estado amorfo.

Para superar los obstáculos anteriores, los inventores han encontrado que el reemplazo de disolventes orgánicos con agua purificada, condujo a un agente de elaboración mejorado para granulaciones por vía húmeda del letermovir amorfo aislado.

De este modo, en un aspecto de la invención, el agua purificada es un agente de elaboración adecuado para granulaciones por vía húmeda de letermovir en estado amorfo.

Los inventores encontraron también que el letermovir amorfo aislado mediante secado por rodillos puede elaborarse mediante granulación por vía húmeda.

Desde un punto de vista técnico, sin embargo, se prefiere una granulación por vía seca de letermovir amorfo aislado, ya que no se necesita un secado adicional, lo que puede afectar también a las propiedades fisicoquímicas y a la estabilidad del letermovir.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria contienen letermovir amorfo aislado mediante secador de rodillos, que se elabora adicionalmente mediante granulaciones por vía seca del mismo.

Sin embargo, a lo largo de toda la memoria descriptiva, el IFA letermovir en estado amorfo obtenido por precipitación es preferido para una elaboración adicional, dentro del contexto de la invención.

En particular, los inventores han encontrado que el letermovir precipitado muestra propiedades beneficiosas para obtener mezclas homogéneas del mismo durante el procedimiento de secado, acompañado por compactación para formación de comprimidos.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, las granulaciones farmacéuticas por vía seca descritas en la presente memoria, contienen letermovir precipitado.

Formulaciones galénicas de letermovir secado por rodillos y precipitado

El experto en la técnica es consciente que el mismo procedimiento de aislamiento de compuestos amorfos influye en las propiedades posteriores de los comprimidos durante la fabricación.

En lo siguiente, algunos parámetros pueden diferir ligeramente de las formulaciones farmacéuticas sólidas como se describe en la presente memoria. Sin embargo, un experto en la técnica conoce tales variaciones. De este modo, un experto en la técnica comprende que los siguientes aspectos son simplemente aspectos preferidos; sin embargo, la invención no se limitará a tales aspectos específicos.

Además del letermovir aislado, que está en estado amorfo, las formulaciones farmacéuticas sólidas de la presente invención contienen uno o más ingrediente(s) farmacéuticamente aceptable(s), a los que se hace referencia como excipientes. Los excipientes comunes incluyen, entre otros, cargas, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, disolventes, formadores de películas, plastificantes, pigmentos, y agentes antioxidantes. Todos los excipientes, como parte de la presente invención, son sintéticos o de origen de plantas, no son derivados de origen animal o humano.

Todos los excipientes enumerados que son usados potencialmente en la fabricación de las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria del IFA letermovir amorfo, son bien conocidos y usados ampliamente en la fabricación de formas farmacéuticas (por ejemplo, comprimidos o cápsulas), usando procedimientos farmacéuticos convencionales que incluyen granulación y compactación.

En otro aspecto de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas de la presente invención comprenden uno o más excipiente(s) o una de sus combinaciones, seleccionados del grupo que comprende celulosa microcristalina, copovidona, croscarmelosa sódica, sílice anhidra coloidal, estearato magnésico, povidona (también conocida como polivinilpirrolidona, polividona o PVP), lactosa, sacarosa, manitol, almidón (que incluye almidón pregelatinizado), talco, hidroxilpropil celulosa, hidroxilpropil metilcelulosa (también conocida como hipromelosa o HPMC), glicolato sódico de almidón, hidrogenofosfato cálcico dihidratado (también conocido como fosfato dibásico de calcio), citrato de trietilo, copolímeros de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, poli(alcohol vinílico), estearato magnésico, macrogol, polímero injertado de poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo.

En un aspecto preferido, las formulaciones farmacéuticas sólidas comprenden letermovir en estado amorfo como IFA, con una cantidad de 20,0% a 70,0% (p/p), povidona con una cantidad de 1,0% a 30,0% (p/p), croscarmelosa sódica con una cantidad de 1,0% a 30,0% (p/p), celulosa microcristalina con una cantidad de 10,0% a 90,0% (p/p), sílice anhidra coloidal con una cantidad de 0,1% a 10,0% (p/p), y estearato magnésico con una cantidad de 0,01% a 10,0% (p/p).

En un aspecto especialmente preferido, las formulaciones farmacéuticas sólidas comprenden letermovir en estado amorfo como IFA, con una cantidad de 30,0% a 50,0% (p/p), povidona con una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), croscarmelosa sódica con una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), celulosa microcristalina con una cantidad de 20,0% a 70,0% (p/p), sílice anhidra coloidal con una cantidad de 0,5% a 5,0% (p/p), y estearato magnésico con una cantidad de 0,1% a 5,0% (p/p).

Además, en otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden letermovir en estado amorfo son obtenibles mediante granulación, preferiblemente granulación por vía húmeda.

En otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden letermovir en estado amorfo son obtenibles mediante compactación con rodillos/granulación por vía seca.

En otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden letermovir en estado amorfo son obtenibles mediante compresión directa.

El letermovir amorfo precipitado preparado mediante granulación por vía seca representa una realización preferida de la presente invención.

En particular, los inventores han encontrado que fue posible una granulación con agua purificada/disolución de povidona. Los datos de la disolución correspondiente revelaron una disolución de letermovir de > 50% en 30 minutos.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica sólida de letermovir en estado amorfo, obtenida mediante secado por rodillos, que se elabora adicionalmente con una mezcla de agua purificada/povidona como agente de elaboración para granulación por vía húmeda, con una disolución de > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica sólida de letermovir en estado amorfo, obtenida mediante precipitación, y se elabora adicionalmente con una mezcla de agua purificada/povidona como agente de elaboración para granulación por vía húmeda, con una disolución de > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos.

Además, los inventores han encontrado que la disolución de formulaciones farmacéuticas de letermovir precipitado en estado amorfo que se prepara adicionalmente mediante granulación por vía seca, se mejora mediante la adición de agentes disgregantes.

En particular, un aumento de la croscarmelosa sódica como agente disgregante, incrementada del 3% convencional a 5%, mejoró la disolución de letermovir amorfo en una formulación experimental de comprimido para administración por vía oral, y por lo tanto permitió la disolución de > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos.

De este modo, en otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas del letermovir amorfo que contiene croscarmelosa sódica con al menos 4%, preferiblemente al menos 5% en la formulación farmacéutica sólida, muestran una disolución de > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos.

Por consiguiente, debido a razones galénicas conocidas por el experto en la técnica, la celulosa microcristalina carga/aglutinante tiene que reducirse en proporción para tener espacio para el aumento de la croscarmelosa sódica.

En otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas de la presente invención contienen letermovir en estado amorfo en una cantidad de al menos 5%, preferiblemente al menos 15%, más preferiblemente al menos 30%, aún más preferiblemente al menos 40%.

En general, los inventores han encontrado que el letermovir aislado mediante secado por rodillos es más adecuado para elaborar usando granulación por vía húmeda, y el letermovir amorfo precipitado es más adecuado para elaborar usando granulación por vía seca.

En otro aspecto de la invención, el letermovir amorfo aislado está contenido en las formulaciones farmacéuticas sólidas para administración por vía oral en una cantidad de 20 a 500 mg, preferiblemente en una cantidad de 120 a 280 mg, lo más preferido en una cantidad de 240 mg o superior a 240 mg.

Además, en otro aspecto de la invención, el letermovir amorfo aislado está contenido en las formulaciones farmacéuticas sólidas para administración por vía oral en una cantidad de 20 a 400 mg, preferiblemente en una cantidad de 120 a 280 mg, lo más preferido en una cantidad de 240 mg o superior a 240 mg.

En otro aspecto, la materia objeto de la invención son comprimidos revestidos con película que contienen el letermovir amorfo en diferentes concentraciones de dosis, es decir, 5 mg, o 20 mg, o 30 mg, o 60 mg, o 120 mg, o 240 mg de letermovir, o > 240 mg de letermovir. Dichas concentraciones distintas de dosis no debe entenderse como que limitan las concentraciones de dosis. Cualquier otra concentración de dosis que sea administrable razonablemente a un sujeto está comprendida también en el alcance de la presente invención.

Método para ensayar la disolución

A lo largo de toda la memoria descriptiva, los datos respectivos de disolución están basados en el ensayo de disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 15, 30 y 45 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm

Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Estabilidad a largo plazo

Una materia objeto de la presente invención adicional es formulaciones galénicas estables a largo plazo de letermovir amorfo para administración por vía oral. Mediante las formulaciones galénicas de la invención, el material letermovir amorfo precipitado muestra estabilidad física y química durante su conservación a 25°C y 60% de humedad relativa durante al menos 36 meses.

Por lo tanto, en un tercer aspecto principal de la presente invención, el letermovir amorfo aislado es estable física y químicamente en las formulaciones galénicas proporcionadas en la presente invención, durante al menos 36 meses de conservación a 25°C y 60% de humedad relativa.

Administración por vía oral para uso en métodos para tratar infecciones víricas

En un cuarto aspecto principal de la presente invención, las formulaciones galénicas proporcionadas en la presente memoria que contienen letermovir amorfo están destinadas a la fabricación de medicamentos que han de administrarse por vía oral a un sujeto para profilaxis, o en un método para el tratamiento de infecciones víricas. Las indicaciones específicas a las que están dirigidas las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el IFA letermovir amorfo, se seleccionan del grupo que comprende infecciones por CMVH en un sujeto, particularmente infecciones por CMVH en un sujeto con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neumonía por CMVH, encefalitis por CMVH, así como infección por CMVH gastrointestinal y sistémica, infecciones por CMVH en recién nacidos y niños, infección aguda por CMVH de mujeres embarazadas, infección por CMVH en pacientes con cáncer inmunodeprimidos, y pacientes con cáncer con CMVH para aplicarse a la progresión de tumores en los que el CMVH actúa como mediador (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

En otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el IFA letermovir amorfo están destinadas a la fabricación de medicamentos que han de administrarse por vía oral a un sujeto para profilaxis, o en un método para el tratamiento de enfermedades causadas por virus del grupo Herpesviridae.

En otro aspecto de la invención, las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el IFA letermovir amorfo están destinadas a usarse en combinación con otros ingredientes antivirales activos, tales como valganciclovir, ganciclovir, aciclovir, foscarnet, cidofovir, y sus derivados, en un método para el tratamiento de infecciones víricas, en particular infecciones por CMVH.

Una materia objeto de la presente invención adicional es el uso de las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el IFA letermovir amorfo para profilaxis, o en un método para el tratamiento de infecciones víricas. Las indicaciones específicas para dicho uso de las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el iFa letermovir amorfo, se seleccionan del grupo que comprende infecciones por CMVH en un sujeto, particularmente infecciones por CMVH en un sujeto con SIDA, neumonía por CMVH, encefalitis por CMVH, así como infección por CMVH gastrointestinal y sistémica, infecciones por CMVH en recién nacidos y niños, infección aguda por CMVH de mujeres embarazadas, infección por CMVH en pacientes con cáncer inmunodeprimidos, y pacientes con cáncer con CMVh para aplicarse a la progresión de tumores en los que el CMVH actúa como mediador (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

Otra realización de la presente invención es el uso de las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas en la presente memoria que contienen el IFA letermovir amorfo para profilaxis, o en un método para el tratamiento de enfermedades causadas por virus del grupo Herpesviridae.

En el contexto de lo expresado anteriormente, se proporciona una materia objeto de la presente invención particularmente preferida mediante las siguientes realizaciones, numeradas consecutivamente e interrelacionadas: 1

1. Letermovir conforme a la fórmula (I),

que está en estado amorfo y es adecuado para usar en formas farmacéuticas sólidas por vía oral, en el que dicho letermovir está caracterizado por

i) una superficie específica de al menos 1 m2/g cuando se somete a un análisis de superficie específica BET

y/o

ii) un valor de mediana de distribución de tamaño de partículas de no más de 10 pm cuando se somete a un análisis de distribución de tamaño de partículas.

2. Letermovir conforme a la realización 1, en el que bajo i) dicho análisis de superficie específica BET está caracterizado por el siguiente parámetro:

Principio: adsorción de nitrógeno a 77°K, método conforme a Brunauer, Emmett y Teller (BET)

Método: método volumétrico; (método II) conforme a USP <846>

Instrumento: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa de muestra: aproximadamente 1,5-2,5 g

Preparación de muestra: desgasificar durante 2 h a 40°C a vacío; (vacío final < 2,7 Pa)

Intervalo de presión p/p0: 0,05-0,15; (3 puntos de datos).

3. Letermovir conforme a la realización 1 o realización 2, en el que bajo el punto ii) dicho análisis de distribución de tamaño de partículas está caracterizado por el siguiente parámetro:

Dispositivo: Mastersizer 2000 con dispersión en seco

Modo: Fraunhofer, cantidad en peso: 0,3-0,4 g

Tiempo de medición: 20 segundos

Tiempo de fondo: 6 segundos

Límites de oscurecimiento: 0,5 a 6%

Bandeja de muestra: microvolumen, tamiz pequeño con bolas

Velocidad de alimentación: 45-55%

Presión de dispersión: 2,5 bar;

a través del cual se llevan a cabo 4 análisis independientes, y los resultados se promedian.

4. Letermovir conforme a cualquiera de las realizaciones precedentes, en el que dicho estado amorfo está caracterizado por una señal/contenido cristalino no detectable dentro del límite de detección de 2%, cuando dicho letermovir está determinado mediante uno de los tres métodos usuales de difracción de rayos X en polvo (XRPD) i), ii) o iii):

en el que en i) se prepara una muestra en polvo de letermovir en un portamuestras rotatorio con una superficie eficaz de 1,9 mm (de diámetro); se registran los patrones de difracción en polvo usando un difractómetro de polvo Bruker D8 Advance, equipado con un detector LynxEye PSD y un filtro p de Ni, usando radiación CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA; y la medición se lleva a cabo usando etapas de 0,06° con un tiempo de etapa de 0,5 s;

en el que en ii) se usa un difractómetro de polvo Siemens D5000 equipado con un monocromador secundario de grafito, usando radiación de CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA; la superficie eficaz es de 6 x 10 mm; y la medición se lleva a cabo usando etapas de 0,02° con un tiempo de etapa de 2 s;

en el que en iii) se usa un tubo de rayos X DX-Cu8*0,4-S equipado con un monocromador de germanio (111) 616.2 y una cámara Guinier G670 de Huber de captura de imágenes en placas, usando radiación de CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA, con un intervalo de barrido de 0° < 20 < 100 y una anchura de etapa de A(20) = 0,005°.

Letermovir conforme a cualquiera de las realizaciones precedentes, en el que dicho letermovir en estado amorfo es un ión dipolar eléctricamente neutro con un pl de 5,55.

Letermovir conforme a cualquiera de las realizaciones precedentes, obtenible mediante el siguiente procedimiento:

a) proporcionar una disolución orgánica de letermovir y

b1) aislar dicho letermovir mediante secado por rodillos de dicha disolución orgánica en un disolvente orgánico volátil, en particular acetona, a una temperatura de 30°C a 60°C, particularmente de 40°C a 50°C, y posteriormente secar el letermovir amorfo obtenido, o

b2) aislar dicho letermovir mediante precipitación del letermovir amorfo en disolventes miscibles con agua, en particular acetona o acetonitrilo, en un exceso de agua como antidisolvente, y posteriormente filtrar o centrifugar el letermovir obtenido.

Letermovir conforme a la realización 6, en el que el procedimiento conforme a la etapa b2) tiene una etapa de secado final.

Letermovir conforme a la reivindicación 6 o 7, en el que el letermovir obtenido en la etapa b1) o b2) se elabora mediante granulación por vía húmeda.

Letermovir conforme a la reivindicación 6 o 7, en el que el letermovir obtenido en la etapa b1) o b2) se elabora mediante granulación por vía seca.

Letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicho letermovir en estado amorfo no se aísla mediante secado por pulverización o evaporación de una disolución de letermovir en un disolvente orgánico.

Letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que en la etapa b2) dicho letermovir en estado amorfo no se aísla mediante precipitación usando alcoholes, particularmente metanol, o etanol, o usando THF o MEK.

Letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho letermovir en estado amorfo tiene un contenido de acetona inferior a 5000 ppm o un contenido de acetonitrilo inferior a 410 ppm, y un contenido de agua < 2,0%, cuando dicho contenido de acetona o acetonitrilo es determinado mediante cromatografía de gases por espacio de cabeza estático, con las siguientes condiciones de funcionamiento:

Instrumento Cromatógrafo de gases, por ejemplo, Agilent 6890

Columna DB-WAXetr: 30 m de longitud, 0,32 mm de diámetro interno, espesor de película de 1 pm

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 0,9 ml/min (flujo constante), presión del vial de 120 kP en el aparato de toma de muestras del espacio de cabeza

Temperatura del inyector 250°C

Caudal de la división de flujo 4,5 ml/min

Detector/temperatura FID/250°C

Gases de quemado:

Hidrógeno 40 ml/min

Aire 450 ml/min

Gas de reposición (N²) 25 ml/min

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 40°C

Tiempo de retención 8 min

Velocidad de calentamiento 20°K/min

Temperatura final 70°C

Tiempo de retención 3 min

Velocidad de enfriamiento 20°K/min

Temperatura final 50°C

Tiempo de retención 3 min

Velocidad de calentamiento 15°K/min

Temperatura final 220°C

Tiempo de retención 3 min

Periodo de análisis 30,8 min

Equipo Aparato automático para toma de muestras de espacio de cabeza, por ejemplo, G1888

Temperatura de la muestra 100°C

Temperatura de la aguja 220°C

Temperatura de transferencia 230°C

Tiempo de ciclo de CG 40 min

Tiempo de equilibrio 30 min

Tiempo de equilibrio antes

de la primera serie 1 min

Número de extracciones 1

Agitación durante el tiempo de equilibrio 1 (lenta)

Tiempos de las válvulas Tiempo de presurización 0,25 min

Secuencia del tiempo de llenado 0,20 min

Secuencia del tiempo de equilibrio 0,05 min

Tiempo de inyección 0,50 min

Volumen de las inyecciones 1 ml;

y cuando dicho contenido en agua es determinado mediante la Ph. Eur. 2.5.12.

Un método para obtener el letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar una disolución orgánica de letermovir y

b1) aislar dicho letermovir mediante secado por rodillos de dicha disolución orgánica en un disolvente orgánico volátil, en particular acetona, a una temperatura de 30°C a 60°C, particularmente de 40°C a 50°C, y posteriormente secar el letermovir amorfo obtenido, o

b2) aislar dicho letermovir mediante precipitación del letermovir amorfo en disolventes miscibles con agua, en particular acetona o acetonitrilo, en un exceso de agua como antidisolvente, y posteriormente filtrar o centrifugar el letermovir obtenido.

El método conforme a la realización 13, que comprende además una etapa final de secado después de la etapa b2).

El método conforme a la realización 13 o 14, que comprende además la etapa de elaborar el letermovir obtenido en la etapa b1) o b2) mediante granulación por vía húmeda.

El método conforme a la realización 13 o 14, que comprende además la etapa de elaborar el letermovir obtenido en la etapa b1) o b2) mediante granulación por vía seca.

El método conforme a cualquiera de las realizaciones 13 a 16, en el que la precipitación en la etapa b2) no se lleva a cabo usando alcoholes o usando THF o MEK.

Una formulación farmacéutica sólida que comprende letermovir en estado amorfo, en la que dicha formulación farmacéutica sólida es administrable por vía oral.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 18, que comprende letermovir en estado amorfo como se ha definido en cualquiera de las realizaciones 1 a 12.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 18, que comprende el letermovir obtenido en el método definido en cualquiera de las realizaciones 13 a 17.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 20, en la que el letermovir se aísla conforme a la etapa b1) de la realización 13 y se elabora conforme a la realización 15.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 20, en la que el letermovir se aísla conforme a la etapa b2) de la realización 13 y se elabora conforme a la realización 16.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 20, que es eficaz para conseguir una biodisponibilidad absoluta de 70% ± 30% de letermovir, cuando se administra por vía oral en dicha formulación que comprende al menos 5 mg de letermovir en estado amorfo.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 23, que es eficaz para conseguir una biodisponibilidad absoluta de 70% ± 30% de letermovir cuando se administra por vía oral en dicha formulación que comprende > 240 mg de letermovir en estado amorfo.

Una formulación farmacéutica conforme a la realización 23 o 24, que comprende además povidona, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, sílice anhidra coloidal y estearato magnésico.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 25, en la que dicho letermovir en estado amorfo está comprendido en una cantidad de 30,0% a 50,0% (p/p), dicha povidona está comprendida en una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), dicha croscarmelosa sódica está comprendida en una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), dicha celulosa microcristalina está comprendida en una cantidad de 20,0% a 70,0% (p/p), dicha sílice anhidra coloidal está comprendida en una cantidad de 0,5% a 5,0% (p/p), y dicho estearato magnésico está comprendido en una cantidad de 0,1% a 5,0% (p/p).

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 25 o 26, que comprende croscarmelosa sódica como agente disgregante en una cantidad de al menos 4,0% (p/p).

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 27, que comprende croscarmelosa sódica como agente disgregante en una cantidad de al menos 5,0% (p/p).

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 28, en la que una disolución de arginina, en particular una disolución de L-arginina no está comprendida en dicha formulación farmacéutica.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 29, en la que el letermovir en estado amorfo está contenido en una concentración de dosis de 5 mg, o 20 mg, o 30 mg, o 60 mg, o 120 mg, o 240 mg, o > 240 mg.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 30, en la que el letermovir en estado amorfo muestra una disolución de > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos, cuando se ensaya la disolución de letermovir en estado amorfo usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 30 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 31, en la que dicha formulación farmacéutica sólida es una formulación de liberación inmediata, caracterizada por que no menos de una cantidad de 85% del letermovir en estado amorfo se disuelve en 30 min, usando el aparato I de la USP a 100 rpm o el aparato II de la USP a 50 rpm, en un volumen de 900 ml o inferior de cada uno de los medios siguientes:

(1) medios ácidos, tales como fluido gástrico simulado de la USP sin enzimas,

(2) tampón de pH 4,5, y

(3) tampón de pH 6,8 o fluido intestinal simulado de la USP sin enzimas.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 32, en la que dicho letermovir en estado amorfo muestra una estabilidad química de al menos 36 meses durante la conservación a temperatura ambiente (25°C) y humedad relativa (60%), determinada mediante HPLC de fase inversa con gradiente como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Intertsil ODS III 5 pm o equivalente

Disolvente Acetonitrilo/ HCl 0,1 N; 3 7 (v/v)

Fase móvil A: Agua, pH 2,40; B: Acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 15 pl

Caudal: 1,0 ml/min

Tiempo de la serie: 30 minutos.

Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las realizaciones 18 a 33 para uso en un método para la profilaxis o un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con el grupo de Herpesviridae, asociadas preferiblemente con citomegalovirus (CMV), aún más preferiblemente asociadas con el citomegalovirus humano (CMVH).

Una formulación farmacéutica sólida conforme a la realización 34 para uso en un método para la profilaxis o un método para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que comprende infecciones por CMVH en un sujeto, particularmente infecciones por CMVH en un sujeto con SIDA, neumonía por CMVH, encefalitis por CMVH, así como infección por CMVH gastrointestinal y sistémica, infecciones por CMVH en recién nacidos y niños, infección aguda por CMVH de mujeres embarazadas, infección por CMVH en pacientes con cáncer inmunodeprimidos, y pacientes con cáncer con CMVH para aplicarse a la progresión de tumores en los que el CMVH actúa como mediador.

En otro aspecto de la invención, el letermovir en estado amorfo es estable a largo plazo en términos de mantener el estado amorfo sin elaborar, como una dispersión sólida o extrusión en estado fundido durante al menos 36 meses de conservación a temperatura ambiente de 25°C y humedad de 60%.

De acuerdo con la invención, los “disolventes volátiles” se seleccionan del grupo que comprende metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, y MTBE.

De acuerdo con la invención, el “antidisolvente” es agua.

De acuerdo con la invención, el “disolvente orgánico” se selecciona del grupo que comprende acetonitrilo y acetona.

Definiciones

El término “amorfo” en el contexto de la presente invención para el letermovir sólido, indica la característica de que no está presente un orden de largo alcance en las unidades moleculares vecinas, mientras que sus homólogos cristalinos tienen un orden de largo alcance bien definido. De este modo, el letermovir amorfo tiene las dos características: a) las propiedades mecánicas, térmicas, eléctricas y químicas del letermovir son independientes de la dirección de medición en la sustancia (isotropía), y b) con un aumento de la temperatura, el letermovir se reblandece y entra en estado líquido sólo gradualmente, esto significa que no hay un punto de fusión definido en el estado amorfo.

Por consiguiente, el letermovir está en estado amorfo cuando no muestra una señal/contenido cristalino detectable atribuible al letermovir ensayado, cuando se analiza mediante un método cristalográfico apropiado.

Por consiguiente, a lo largo de la memoria descriptiva, las expresiones “amorfo, forma amorfa, estado amorfo”, en el contexto de la presente invención, significa un material que no muestra indicios de cristalinidad dentro del límite de detección de 2%, usando métodos usuales de difracción de rayos X en polvo (XRPD), y de este modo no muestra una señal/contenido cristalino detectable cuando se analiza mediante un método cristalográfico apropiado. Típicamente, la difracción de rayos X en polvo (XRPD) se usa para determinar el contenido cristalino del material de acuerdo con la invención. Se describen a continuación tres métodos ilustrativos de análisis, pero no están limitados a:

a) la muestra se preparó sobre un portamuestras rotatorio con una superficie eficaz de 1,9 mm (de diámetro). Se registraron los patrones de difracción en polvo usando un difractómetro de polvo Bruker D8 Advance, equipado con un detector LynxEye PSD y un filtro p de Ni, usando radiación CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA. La medición se llevó a cabo usando etapas de 0,06° con un tiempo de etapa de 0,5 s.

b) Se usó un difractómetro de polvo Siemens D5000 equipado con un monocromador secundario de grafito, usando radiación de CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA. La superficie eficaz es de 6 x 10 mm. La medición se llevó a cabo usando etapas de 0,02° con un tiempo de etapa de 2 s.

c) Un tubo de rayos X DX-Cu8*0,4-S Seifert equipado con un monocromador de germanio (111) 616.2 y una cámara Guinier G670 de Huber de captura de imágenes en placas, usando radiación de CuKa, que funciona a 40 kV y 30 mA, con un intervalo de barrido de 0° < 20 < 100 y una anchura de etapa de A(20) = 0,005°.

“ Isotropía” de propiedades también es característica del estado policristalino. Este, sin embargo, está caracterizado por una temperatura de fusión definida estrictamente, y este hecho justifica separarlo del estado amorfo del letermovir. La diferencia estructural entre los estados amorfo y cristalino es detectable fácilmente en diagramas de rayos X obtenidos mediante, por ejemplo, los métodos de XRPD descritos anteriormente. Los rayos X monocromáticos difractados sobre cristales forman una imagen de difracción que consiste en distinto picos, no es característico del estado amorfo.

Como se ha indicado anteriormente, las características del letermovir amorfo resultan de la ausencia de orden de largo alcance. Por el contrario, tal orden de largo alcance está presente en cristales, que muestran una periodicidad estricta en todas las direcciones del mismo elemento estructural, es decir, átomo, grupo atómico, molécula, etcétera, a lo largo de cientos y miles de períodos. Al mismo tiempo, el letermovir en estado amorfo posee un orden de corto alcance.

En el contexto de la presente invención, “orden de corto alcance”, significa regularidad en la posición de partículas vecinas de letermovir, es decir, el orden observado a distancias comparables a las dimensiones moleculares cuando se determina mediante gradiente de campo eléctrico sobre un núcleo sonda de letermovir. Con la distancia, este convenio disminuye, y después de 0,5-1 nanómetros desaparece. El orden de corto alcance es también característico de los líquidos, pero en el caso de los líquidos hay un intercambio intensivo de posiciones entre partículas vecinas; sin embargo, este intercambio se retarda con el aumento de la viscosidad del letermovir. La viscosidad del letermovir de acuerdo con la invención puede determinarse mediante viscosímetros y/o reómetros conocidos por el experto en la técnica.

Las expresiones “de ión dipolar eléctricamente neutro, propiedades de ión dipolar eléctricamente neutro, e ión dipolar eléctricamente neutro”, en el contexto de la presente invención para el IFA letermovir, significa que una molécula de letermovir es una molécula neutra con una carga eléctrica positiva y negativa en diferentes posiciones dentro de la misma molécula. Por consiguiente, el IFA letermovir tiene una carga, que cambia con el pH cuando se mide en un campo eléctrico. De este modo, el letermovir migra en un campo eléctrico y la dirección de la migración depende de la carga neta que poseen las moléculas. La carga neta está influida por el valor de pH. El letermovir tiene un valor fijo de punto isoeléctrico (pI), que es el valor de pH en el que el número de cationes es igual al de aniones. En este punto (pI = 5,55) la carga eléctrica neta del letermovir es siempre cero.

Los términos “disolución, propiedades de disolución” significan el procedimiento o las características por las que un sólido, líquido o gas forma una disolución en un disolvente. Para la disolución de sólidos, el procedimiento de disolución puede explicarse como la descomposición de la red cristalina en iones, átomos o moléculas individuales y su transporte dentro del disolvente. De manera global, la energía libre debe ser negativa para que se produzca la disolución neta.

A lo largo de la especificación, la expresión “disolución suficiente” en el contexto del letermovir amorfo de acuerdo con la invención, significa > 50% de disolución en 30 min, preferiblemente > 60% de disolución en 30 minutos, más preferiblemente > 70% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 75% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 85% de disolución en 30 minutos, lo más preferido > 90% de disolución en 30 minutos, cuando se ensaya su disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 15, 30 y 45 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm

Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Por el contrario, “solubilidad” es la propiedad de una sustancia química sólida, líquida o gaseosa denominada soluto para disolverse en disolvente sólido, líquido o gaseoso para formar una disolución homogénea en el disolvente. La solubilidad de una sustancia depende fundamentalmente del disolvente usado así como de la temperatura y la presión. El grado de la solubilidad de una sustancia en un disolvente específico se determina como la concentración de saturación, cuando al añadir más soluto no aumenta la concentración de la disolución. La solubilidad no ha de confundirse con la capacidad de disolver o licuar una sustancia, ya que la disolución puede producirse no sólo por la disolución sino también debido a una reacción química. La solubilidad no depende además del tamaño de partículas u otros factores cinéticos; con un tiempo suficiente, incluso partículas grandes se disolverán finalmente.

El término “biodisponibilidad” significa en general una subcategoría de absorción, y es la fracción de una dosis administrada de letermovir que alcanza la circulación general, una de las propiedades farmacocinéticas principales de los fármacos. Por definición, cuando una medicación se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es de 100%. Sin embargo, cuando una medicación se administra por medio de otras vías (tal como por vía oral), su biodisponibilidad generalmente disminuye (debido a una absorción incompleta y el metabolismo de primer paso) o puede variar de individuo a individuo. La biodisponibilidad es una de las herramientas esenciales en la farmacocinética, ya que la biodisponibilidad debe considerarse cuando se calculan las dosis para vías de administración no intravenosas.

En el contexto del IFA letermovir amorfo de la presente invención, la expresión “biodisponibilidad suficiente” significa que el letermovir amorfo en las formulaciones farmacéuticas sólidas de la invención, muestra una biodisponibilidad absoluta (F) de 30 a 95%, preferiblemente de 50 a 95%, más preferiblemente de 60 a 95%, cuando se administra en fórmulas farmacéuticas orales. En otras palabras, la expresión significa también que las formulaciones farmacéuticas sólidas químicamente estables, administrables por vía oral, de letermovir amorfo o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables se caracterizan por una biodisponibilidad absoluta (F) del IFA letermovir amorfo en una formulación de granulación de > 30%, preferiblemente > 40%, más preferiblemente > 50%, aún más preferiblemente > 70%, aún más preferido > 80%, y lo más preferido > 90%.

La expresión “liberación inmediata de una formulación en comprimido de LI”, en el contexto de la presente invención, significa generalmente comprimidos y cápsulas que liberan el IFA letermovir en un corto periodo de tiempo, típicamente menos de 30 minutos. Específicamente, dicha expresión significa la característica de que no menos de 85% de la cantidad del fármaco letermovir se disuelve en 30 minutos, usando el aparato I de la USP a 100 rpm o el aparato II de la USP a 50 rpm, en un volumen de 900 ml o inferior de cada uno de los medios siguientes:

(1) medios ácidos, tales como fluido gástrico simulado de la USP sin enzimas,

(2) tampón de pH 4,5, y

(3) tampón de pH 6,8 o fluido intestinal simulado de la USP sin enzimas.

De otra manera, el producto letermovir se considera de “disolución lenta”.

Por consiguiente, el término “formulación de comprimido de liberación prolongada o mantenida”, en el contexto de la presente invención, significa comprimidos y cápsulas que liberan el iFa letermovir con una velocidad de liberación mantenida y controlada durante un periodo de tiempo. Típicamente, los comprimidos y cápsulas de liberación prolongada liberan su ingrediente en periodos de tiempo de 8 horas, 12 horas, 16 horas y 24 horas, cuando se ensayan con el aparato I de la USP a 100 rpm o el aparato II de la USP como se ha descrito anteriormente.

Un “producto de LI, forma farmacéutica de comprimido/cápsula de LI” se caracteriza por disolverse rápidamente si no menos de 85% de la cantidad de fármaco de la etiqueta se disuelve en 30 min, usando el aparato I de la USP a 100 rpm o el aparato II de la USP a 50 rpm, en un volumen de 900 ml o inferior de cada uno de los medios siguientes:

(1) medios ácidos, tales como fluido gástrico simulado de la USP sin enzimas,

(2) tampón de pH 4,5, y

(3) tampón de pH 6,8 o fluido intestinal simulado de la USP sin enzimas.

De otra manera, el producto farmacéutica se considera de “disolución lenta”.

El término “actividad farmacéutica” de letermovir significa la actividad antiviral frente a cepas aisladas de CMVH del individuo respectivo, estando en el intervalo de CE⁵⁰ ± SD de 0,0005 a 0,005 ± 0,0001 a 0,001.

El término “químicamente estable”, dentro del contexto de la presente invención, significa resistencia a una pureza de al menos 97,0%, preferiblemente por encima de 97,0%, lo más preferiblemente por encima de 98,0%, lo más preferido por encima de 99,0% del IFA letermovir en las formulaciones farmacéuticas sólidas proporcionadas. Alternativamente, “químicamente estable” puede caracterizarse también por que la máxima cantidad de degradación en condiciones usuales de conservación (5°C-40°C, 40-80% de humedad relativa), las impurezas degradadas del IFA son inferiores a 3,0% en fracción de masa de la masa inicial total de su IFA, cuando dicha formulación se determina en un cierto punto de tiempo mediante un método de HPLC apropiado, por ejemplo:

Análisis de HPLC de fase inversa con gradiente, usado para determinar la identificación del producto del fármaco y los productos de degradación

Condiciones de funcionamiento:

Columna: Intertsil ODS III 5 pm o equivalente

Disolvente Acetonitrilo/ HCl 0,1 N; 3 7 (v/v)

Fase móvil A: Agua, pH 2,40; B: Acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 15 pl

Caudal: 1,0 ml/min

Tiempo de la serie: 30 minutos.

El término “físicamente estable”, dentro del contexto de la presente invención, refleja una señal/contenido cristalino no detectable atribuible al IFA cuando se analiza mediante un método cristalográfico adecuado, y además que no haya un cambio significativo en la distribución de tamaño de partículas y superficie específica.

Los términos “puro/purificado” en vista del IFA letermovir, caracterizan el IFA en tanto no está contaminado con a) impurezas de la degradación o productos secundarios de reactivos o etapas del procedimiento sintético, b) disolventes residuales o agua que sobrepasan un cierto intervalo, es decir, disolventes residuales conforme a las normas actuales y < 2% de agua residual de acuerdo con la presente invención.

Además, dichos términos significan que no hay presente contenido residual de MTBE. Además, dichos términos significan que el contenido en óxido de mesitilo no sobrepasa 800 ppm cuando se determina mediante

Análisis de HPLC de fase inversa con gradiente, usado para determinar la identificación del producto del fármaco y los productos de degradación

Condiciones de funcionamiento:

Columna: Intertsil ODS III 5 pm o equivalente

Disolvente Acetonitrilo/ HCl 0,1 N; 3 7 (v/v)

Fase móvil A: Agua, pH 2,40; B: Acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 15 pl

Caudal: 1,0 ml/min

Tiempo de la serie: 30 minutos.

En este contexto, la expresión “contenidos de impurezas farmacéuticamente aceptables”, con relación al letermovir amorfo aislado de la invención, significa que el letermovir amorfo obtenido de este modo se caracteriza además por un contenido de óxido de mesitilo de < / = 31 ppm, preferiblemente de < / = 27 ppm, aún más preferiblemente de < / = 23, lo más preferido de < / = 10 ppm, cuando se determina mediante cromatografía de gases por espacio de cabeza estático, como se expone en detalle en la realización específica anterior con el número 12.

y/o

un contenido de 3-metoxianilina de < 20 ppm, preferiblemente < 15 ppm, más preferiblemente < 10 ppm, aún más preferiblemente < 5 ppm, lo más preferido < 1,5 ppm, cuando se determina mediante cromatografía de gases con las siguientes condiciones de funcionamiento:

Instrumento Cromatógrafo de gases, por ejemplo, Agilent 6890

Columna DB-1,60 m de longitud, 0,25 mm de diámetro interno, espesor de película de 1 pm

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 1,7 ml/min, flujo constante

Relación de división de flujo 1:5

Temperatura del inyector 150°C

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 70°C

Tiempo de retención 5 min

1. Velocidad de calentamiento 8°K/min

1. Temperatura final 120°C

Tiempo de retención 22 min

2. Velocidad de calentamiento 25°K/min

2. Temperatura final 300°C

Tiempo de retención 2 min

Tiempo de análisis 42,45 min

Volumen de inyección 5 |jl

FID:

Temperatura 300°C

Gases de quemado hidrógeno: 40 ml/min; aire: 450 ml/min

Gas de reposición (N²) 25 ml/min

Purga

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 2,5 ml/min, flujo constante

Relación de división de flujo 1:5

Temperatura del inyector 300°C

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 300°C

Tiempo de retención 15 min

Tiempo de análisis 15 min

Volumen de inyección 5 jl

y/o que no esté presente un contenido residual de MTBE y/o que < 2% de agua residual esté presente y/o que la acetona residual esté presente por debajo de 5000 ppm y/o que el acetonitrilo residual esté presente por debajo de 410 ppm, cuando se determina mediante sus métodos respectivos, como se ha descrito de forma general anteriormente.

El término “metaestable”, en el contexto del letermovir amorfo, significa un estado químico de trampa de energía temporal o un estado intermedio relativamente estable de un sistema que puede perder energía en cantidades discretas.

El término “pureza quiral”, en el contexto del letermovir amorfo, significa > 99% de letermovir presente en una forma enantiómera del sistema R/S, cuando se determina mediante

Ensayo de HPLC quiral

Condiciones de funcionamiento:

Columna: Chiralpak AD-H, 5 jm , 250 x 4,6 mm

Fase móvil: Mezclar 900 ml de n-heptano con 100 ml de 2-propanol y con 10 ml de dietilamina

Isocrático: 50 min

Longitud de onda de detección: detección UV a 260 nm, ancho de banda (BW) /- 4 nm

Temperatura de la columna: 45°C

Volumen de inyección: 20 j

Caudal: 1,0 ml/min

La expresión “límites aceptables de disolventes residuales” significa la cantidad de disolventes residuales que están de acuerdo con las normas de la ICH.

El término “disolventes residuales” en términos de compuestos farmacéuticos están definidos en la presente memoria como compuestos químicos orgánicos volátiles que se usan o producen en la fabricación de sustancias farmacéuticas o excipientes, o en la preparación de productos farmacéuticos, como en el presente caso sustancias farmacéuticas basadas en el letermovir.

Los disolventes no se eliminan completamente mediante las técnicas de fabricación prácticas. Una selección apropiada de los disolventes para la síntesis de una sustancia farmacéutica basada en los límites toxicológicamente aceptables es crucial para compuestos galénicos farmacéuticos. Ya que no hay beneficios terapéuticos para los disolventes residuales, todos los disolventes residuales deben eliminarse en el mayor grado posible, para cumplir las especificaciones del producto, las buenas prácticas de fabricación, u otros requisitos basados en la calidad. Los productos farmacéuticos no deben contener concentraciones superiores de disolventes residuales que los que puedan respaldarse por las fichas de datos de seguridad.

De acuerdo con la invención, el término “concentración de dosis máxima” significa preferiblemente de 240 a 480 mg de letermovir.

De acuerdo con la invención, el término “concentración de dosis máxima”, significa de 240 mg a 360 mg de letermovir.

La expresión “estable a largo plazo”, en el contexto de la presente invención, significa > 99% de pureza de letermovir durante al menos 24 meses de conservación a 25°C y 60% de humedad relativa, cuando se determina con HPLC.

Las expresiones “propiedades fisicoquímicas adecuadas”, en el contexto del letermovir amorfo conforme a la presente invención, significan las características

• comportamiento electrostático, distribución de tamaño de partículas y superficie específica adecuados para procedimientos de preparación de comprimidos

• una higroscopia limitada para permitir la elaboración en condiciones de producción que no necesiten un equipo de humedad controlada

• estabilidad química en condiciones de conservación y elaboración de 25°C y 60% de humedad relativa • que no tengan tendencia a una cristalización incontrolada, cuando se determina mediante un análisis de XRPD adecuado.

Específicamente, las expresiones “propiedades fisicoquímicas adecuadas, propiedades fisicoquímicas” incluyen una superficie específica de letermovir amorfo aislado de al menos 1 m2/g, cuando el letermovir aislado conforme a la presente invención se somete a un análisis de superficie específica BET, como se ha descrito de forma general anteriormente y/o un valor de mediana de distribución de tamaño de partículas (D50 o d(0,5)) de no más de 10 pm, preferiblemente de no más de 9 pm, cuando el letermovir aislado conforme a la presente invención se somete a un análisis de distribución de tamaño de partículas como se ha descrito de forma general anteriormente.

La expresión “adecuado para uso en formas farmacéuticas sólidas por vía oral”, en el contexto del letermovir amorfo de la presente invención significa que el letermovir amorfo aislado tiene un valor de mediana de distribución de tamaño de partículas (PSD) no superior a 10 pm, preferiblemente no superior a 9 pm y/o una superficie específica de al menos 1 m2/g, preferiblemente de al menos 2 m2/g. Dicha expresión significa además que el letermovir amorfo obtenido de este modo mediante los procedimientos de aislamiento de la invención se caracteriza por contenidos de impurezas farmacéuticamente aceptables, lo que significa que el letermovir amorfo obtenido de este modo se caracteriza además por un contenido de óxido de mesitilo de < / = 31 ppm, preferiblemente de < / = 27 ppm, aún más preferiblemente de < / = 23 ppm, lo más preferido de < / = 10 ppm y/o un contenido de 3-metoxianilina de < 20 ppm, preferiblemente < 15 ppm, más preferiblemente < 10 ppm, aún más preferiblemente < 5 ppm, lo más preferido < 1,5 ppm, y/o que no hay presente contenido residual de MTBE y/o que < 2% de agua residual está presente y/o que la acetona residual está presente por debajo de 5000 ppm y/o que el acetonitrilo residual está presente por debajo de 410 ppm, cuando dichas impurezas se determinan mediante sus métodos respectivos, como se ha descrito de forma general anteriormente.

Además, la expresión “adecuado para uso en formas farmacéuticas sólidas por vía oral” significa también que el letermovir amorfo obtenido de este modo mediante los procedimientos de aislamiento de la invención muestra características de disolución suficientes, que significa que > 50% de disolución de letermovir amorfo en 30 min, preferiblemente > 60% de disolución en 30 minutos, más preferiblemente > 70% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 75% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% de disolución en 30 minutos, aún más preferiblemente > 85% de disolución en 30 minutos, lo más preferido > 90% de disolución de letermovir amorfo en 30 minutos está presente, cuando se ensaya su disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 15, 30 y 45 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm

Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

En el contexto anterior, la expresión la expresión “adecuado para uso como producto farmacéutico administrado por vía oral”, con relación al letermovir amorfo caracterizado anteriormente obtenible de acuerdo con la presente invención, significa que dicho letermovir como IFA está listo para ser formulado directamente en las formulaciones galénicas de la invención, y por lo tanto para ser administrable directamente en formas farmacéuticas por vía oral que son útiles en métodos para el tratamiento de enfermedades víricas, en particular infecciones por citomegalovirus humano (de aquí en adelante, CMVH).

El término “calidad farmacéutica”, en el contexto de la presente invención, significa pureza y estabilidad del letermovir amorfo como es requerido por las normas actuales, conforme a las ICH, FDA y EMEA.

El término “norma(s) de la ICH”, dentro del alcance de la invención”, quiere decir la International Conference on Harmonization o f impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R5). El objetivo de esta norma es recomendar cantidades aceptables de disolventes residuales en productos farmacéuticos para la seguridad del paciente. La norma recomienda el uso de disolventes menos tóxicos y describe concentraciones consideradas como toxicológicamente aceptables para algunos disolventes residuales. La norma se aplica a todas las formas farmacéuticas y vías de administración. Concentraciones más altas de disolventes residuales pueden ser aceptables en ciertos casos, tales como aplicación a corto plazo (30 días o menos) o aplicación tópica.

“Compresión directa” es el término usado para definir el procedimiento en el que mezclas en polvo de la sustancia farmacéutica y excipientes son comprimidos directamente en una máquina de comprimir. No hay tratamiento mecánico del polvo aparte de un procedimiento de mezclamiento. La ventaja más obvia de la compresión directa es su sencillez y su posterior economía.

De acuerdo con la invención, el “secado”, o “ la etapa de secado”, puede llevarse a cabo mediante secado usando un secador cónico, un secador de tambor o cualquier otra técnica conocida para el experto en la técnica.

La expresión “tamaño de partícula” de una partícula que ha de medirse, significa, de acuerdo con la invención, el diámetro de una partícula equivalente, que se cree que es esférica y que tiene el mismo patrón de dispersión de luz que la partícula que ha de ser medida. Conforme a la invención, el tamaño de partículas es determinado mediante difractometría láser. Particularmente, para la determinación del tamaño de partículas, se usa un Mastersizer 2000 de Malvern Instruments de acuerdo con la invención.

Conforme a la invención, el “valor de D50 o valor de d(0,5)” de la distribución de tamaño de partículas, describe el tamaño de partículas al que el 50% en volumen de las partículas tienen un tamaño de partículas menor que el tamaño de partículas que corresponde al valor de D50 (d(0,5)). Esto significa también que 50% en volumen de las partículas tienen un tamaño de partículas mayor que el valor de D50 (d(0,5)). Por consiguiente, el valor de D90 (d(0,9)) de la distribución de tamaño de partículas se define como el tamaño de partículas al que el 90% en volumen de las partículas tienen un tamaño de partículas menor que el tamaño de partículas que corresponde al valor de D90 (d(0,9)). De manera similar, se define el valor de D10 (d(0,1)) de la distribución de tamaño de partículas, en el que el 10% en volumen de las partículas tienen un tamaño de partículas menor que el tamaño de partículas que corresponde al valor de D10 (d(0,1)).

De acuerdo con la invención, los “excipientes” aplicados en las formulaciones farmacéuticas sólidas tienen la función que se resume en la tabla 1 siguiente:

Tabla 1: excipiente/función

Abreviaturas

A lo largo de la memoria descriptiva, se aplican las siguientes abreviaturas:

“IFA” significa ingrediente farmacéuticamente activo

“MTBE” significa metil ferc-butil éter, conocido también como metil butilo terciario éter, es un compuesto orgánico con fórmula molecular (CH³)³COCH³. El MTBE es un líquido volátil, inflamable e incoloro que no es soluble fácilmente en agua.

“DMF” significa dimetilformamida

“DMSO” significa dimetilsulfóxido

“NMP” significa N-metil-2-pirrolidona

“MEK” significa metil etil cetona

“THF” significa tetrahidrofurano

“XRPD” significa difracción de rayos X en polvo

“CMV” significa citomegalovirus

“Ph. Eur.” Significa Farmacopea Europea (del inglés European Pharmacopoiea), que es una farmacopea que enumera una amplia gama de sustancias activas y excipientes usados para preparar productos farmacéuticos en Europa. Las monografías proporcionan normas de calidad para todas las medicinas principales usadas en Europa. Todas las medicinas vendidas en los 36 estados miembros de la Farmacopea Europea deben cumplir con estas normas de calidad, para que los consumidores tengan una garantía para los productos obtenidos en las farmacias y otros proveedores legales.

“Método 2.9.3 de la Ph. Eur.” significa un ensayo de disolución para formas farmacéuticas sólidas. El ensayo se usa para determinar la velocidad de disolución de los ingredientes activos de formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas y supositorios).

“Método 2.5.12 de la Ph. Eur.” significa semi-micro determinación de agua conforme a 01/2005:20512 de la Farmacopea Europea 5.0. El ensayo se usa para determinar el contenido de agua del IFA letermovir en estado amorfo. “ IPC” significa el control durante el proceso.

“SCDT” significa ácido (2S, 3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succmico-metil{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1).

“PSD” significa distribución de tamaño de partículas.

“SSA” significa superficie específica.

“BET” significa el método de Brunauer-Emmett-Teller en términos de análisis de la superficie específica.

Ejemplos

1) Formulación de letermovir amorfo con L-arginina

Se llevaron a cabo estudios iniciales de desarrollo de formulaciones para formas farmacéuticas por vía oral de letermovir amorfo con L-arginina. El propósito de la L-arginina en la formulación de letermovir amorfo es aumentar las propiedades de disolución, y de este modo la biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica.

Se prepararon varios lotes de ensayo con la formulación de granulación de L-arginina, como se muestra en la tabla 2. Tabla 2: formulaciones de ensayos de disolución con L-arginina

En primer lugar, se llevaron a cabo estudios de disolución para investigar un procedimiento de preparación adecuado y una formulación para la disolución para granulación de letermovir. En los siguientes ensayos, se exploraron los ajustes del procedimiento para una granulación con alto cizallamiento. Como esto dio como resultado lotes de comprimidos con tiempos de disgregación largos y perfiles de liberación lenta, la investigación se cambió a un procedimiento de granulación en lecho fluido. Se hizo evidente que, sorprendente e inesperadamente, no dio como resultado una mejora de las propiedades de disolución de la formulación.

1 a) Resultados

El comportamiento de disolución del letermovir en los ensayos de 1 a 3 con L-arginina no fue ideal debido a la mala humectabilidad de la sustancia farmacéutica. El letermovir flotó sobre la superficie de la disolución.

Además, la disolución formó espuma en cierta medida, y se volvió ligeramente de color amarillo.

Los tiempos de disolución en pH de 1,0 SDS (dodecilsulfato sódico) al 0,2% para estos tres ensayos fueron:

- 1) 22 minutos

- 2) 37 minutos

- 3) > 2 horas (disolución completa después de 2 días), respectivamente.

La viscosidad de las disoluciones de los ensayos de 1 a 3 aumentó después de la completa disolución. No hubo problemas de humectabilidad durante la disolución del letermovir en las disoluciones de L-arginina/hipromelosa en los ensayos 4 y 5. Debido a la mayor viscosidad de la disolución, el letermovir se mezcló en la disolución sin flotar sobre la superficie. Debido a la formación de espuma y el atrapamiento de aire en la disolución, no fue posible evaluar la duración de la disolución de la sustancia farmacéutica en estos ensayos. Cuando las disoluciones se dejaron reposar durante 12 horas, se observó que se obtenían disoluciones transparentes (ligeramente amarillas).

1 b) Conclusión

Los primeros tres ensayos de disolución probaron que el letermovir tiene malas propiedades de humectabilidad en agua. Además, el tiempo de disolución de letermovir en agua depende de la cantidad de L-arginina y (como se esperaba) su concentración en agua.

Aumentando la viscosidad acuosa con hipromelosa, se solucionaron los problemas de humectabilidad del letermovir. La sustancia farmacéutica no flotó sobre la superficie de la disolución, y se mezcló en la disolución inmediatamente. Sin embargo, debido a la formación de espuma y al atrapamiento de aire en la disolución resultante, no pudo evaluarse el tiempo de disolución del letermovir amorfo.

Ensayos adicionales mostraron que las concentraciones de letermovir amorfo en la disolución pudo aumentarse de 16% (120 mg/dosis de letermovir en 750 mg/dosis de agua) a 24% (120 mg/dosis de letermovir en 500 mg/dosis de agua). Además, las cantidades de L-arginina e hipromelosa/hidroxipropil celulosa en las formulaciones pudieron reducirse. No se encontró una diferencia significativa en el comportamiento del letermovir en las disoluciones de hipromelosa e hidroxipropil celulosa. Ambas disoluciones se usaron en experimentos de granulaciones posteriores.

El procedimiento de granulación fue problemático. Ya que la cantidad del líquido para granulación fue relativamente alta para disolver todo el letermovir, la granulación se dividió en tres etapas, para evitar el riesgo de mojar demasiado el sustrato. Como resultado de repetir la granulación y el secado, la dureza de los gránulos resultantes después de secado fue muy alta, esto impidió la molienda de los gránulos. La compresión manual de los comprimidos resultantes proporcionó comprimidos de dureza adecuada. Sin embargo, los comprimidos no se disgregaron en 30 minutos, y la disolución de los comprimidos en pH de 1,0 SDS al 0,2% fue demasiado lenta.

Para reducir la cantidad de la disolución de granulación requerida, se usaron etanol y acetona como disolventes para el fluido de granulación. Sin embargo, el uso de acetona no confirió una ventaja significativa en la elaboración, comparado con el agua. Los intentos para eliminar múltiples etapas de secado y granulación, aumentando la sílice anhidra coloidal en la formulación, fueron también infructuosos.

Se empleó un procedimiento de granulación en lecho fluido para eliminar las múltiples etapas de secado y granulación necesarias para una granulación de alto cizallamiento del letermovir. La granulación se logró sin mayores problemas y estuvo muy bien controlada. Los lotes de ensayo resultantes contuvieron diferentes cantidades de disgregantes, sin embargo, los tres lotes revelaron tiempos de disgregación (en agua) en el intervalo de 12 a 15 minutos. Estos tiempos de disgregación fueron más cortos que los tiempos de disgregación de los lotes de ensayo preparados con granulación de alto cizallamiento, y la disolución fue más lenta cuando se compara con los lotes del ensayo de granulación de alto cizallamiento.

1 c) Conclusión global para las formulaciones de letermovir amorfo con L-arginina

El desarrollo a escala de laboratorio de una formulación para letermovir con L-arginina no dio como resultado un procedimiento y producto con las propiedades deseadas. La disolución de los lotes de ensayo preparados fue demasiado lenta para un producto farmacéutico de liberación inmediata. Intentos posteriores para mejorar la disolución mediante elaboración usando una granulación de alto cizallamiento, y mediante una granulación en lecho fluido, no fueron exitosos. La L-arginina no pareció tener un efecto positivo en las propiedades de disolución del letermovir. Por lo tanto, no se espera que la incorporación de L-arginina en formulaciones sólidas tenga efectos positivos en la biodisponibilidad del letermovir.

2) Solubilidad del letermovir

Los inventores llevaron a cabo un estudio de solubilidad de letermovir amorfo para investigar su condición biofarmacéutica, mediante medidas normalizadas. Los inventores se orientaron en las normas del Biopharmaceutics Classification System (BCS) establecido.

El sistema BCS permite en términos generales la predicción de la etapa limitante de velocidad en el proceso de absorción intestinal después de la administración oral (cf. Arik Dahan et al., Prediction o f Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification o f the World’s Top Oral Drugs. The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009 DOI: 10.1208/s12248-009-9144-x).

El límite de la clase de solubilidad conforme al BCS se basa en la mayor concentración de dosis del producto de LI. Usando el método del BCS se determina la solubilidad de equilibrio del letermovir amorfo en condiciones de pH fisiológico. El perfil de solubilidad de pH del letermovir amorfo se determinó a 37 ± 1°C en medios acuosos, con un pH en el intervalo de 1-7,5. Se evaluó un número suficiente de condiciones de pH para definir con exactitud el perfil de solubilidad con el pH del letermovir amorfo. El número de condiciones de pH para la determinación de la solubilidad se basó en las características de ionización del letermovir. Se llevaron a cabo un mínimo de tres repeticiones de determinación de solubilidad en cada condición de pH.

En detalle:

La mayor dosis de letermovir es, de manera ilustrativa, 240 mg. Cuando se disolvieron en 250 ml, esto equivale a una concentración de 0,96 mg/ml. La solubilidad del letermovir se determinó a 37°C ± 1°C en disoluciones tampón estándar, después de agitar durante 24 horas conforme a la FDA - Guidance for Industry, Waiver o f In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Tabla 3: solubilidad del letermovir a lo largo del intervalo de pH de 1 a 7,5.

Los datos de solubilidad del letermovir se presentan en la tabla 3, que confirman que el letermovir no puede ser considerado como una sustancia farmacéutica altamente soluble. Como se muestra en la tabla 3, la solubilidad del letermovir a lo largo del intervalo de pH de 1 a 7,5 varió de 0,4 a > 1 mg/ml. Estos datos reflejan los desafíos a los que hay que enfrentarse para la provisión de un IFA letermovir amorfo en una formulación de comprimido de LI administrable por vía oral.

3) Aislamiento del letermovir amorfo

Para una fabricación posterior de comprimidos de formulaciones administrares por vía oral del letermovir amorfo, en primer lugar el IFA hubo de ser aislado en forma amorfa sólida a partir de una disolución orgánica. Además, el IFA tiene que secarse sin ningún daño a sus propiedades físicas y químicas, conduciendo a un contenido de disolvente residual requerido por las normas actuales de la ICH.

3 a) Aislamiento mediante secado por rodillos

Se usó un secador de rodillos de vacío (GMF Gouda, tipo VT2/4.75) para obtener letermovir amorfo de calidad farmacéutica. El secador de rodillos tuvo las siguientes especificaciones:

Diámetro del rodillo: 0,2 m

Longitud del rodillo: 0,475 m

Superficie de calentamiento: 0,6 m2

Temperatura: 40-65°C, preferiblemente 60°C

Presión: 200 mbar

En detalle:

Se inyectó acetona que contenía 30% de letermovir a aproximadamente 1,2 kg/h por medio de una hendidura ajustable (las mejores prestaciones a 0,15mm). A partir de 9,8 kg de una disolución de acetona inicial, pudieron obtenerse 2,35 kg de letermovir amorfo sólido. El contenido residual de acetona fue entre 1,7 y 3%; sin embargo, después de una etapa de secado posterior, por ejemplo en un secador de vacío o secador cónico, la acetona restante pudo reducirse hasta < 0,5%.

La superficie específica de este producto fue < 1 m2/g, y proporcionó una calidad de comprimidos suficiente solamente aplicando un procedimiento de granulación por vía húmeda.

En la siguiente formulación ilustrativa de la invención, el letermovir amorfo aislado mediante secado por rodillos y elaborado adicionalmente mediante granulación por vía húmeda, mostró una disolución suficiente de acuerdo con la invención, es decir, > 50% en 30 min.

Tabla 4: formulación ilustrativa para letermovir amorfo secado por rodillos 3

3 b) Aislamiento por precipitación

Una mezcla de ácido (2S, 3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-quinazolin-4-il}acético (sal 1:1) (30,8 kg), hidrogenocarbonato sódico (16,4 kg) y agua (315 ml) se agita con MTBE (160 ml). Las fases obtenidas se separan, y la fase orgánica se trata con 35 l de una disolución de hidrogenocarbonato sódico al 7%. Las fases obtenidas se separan de nuevo, y la fase orgánica se trata con 125 l de una disolución de hidróxido sódico al 4%. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo. El disolvente se destila hasta sequedad. El contenido residual del reactor se agita durante 5 h más a 55-60°C. Se añaden a la mezcla MTBE (160 l) y agua (65 l) con agitación a 22°C. Las fases obtenidas se separan de nuevo, y la fase orgánica se extrae con la ayuda de una disolución acuosa de cloruro sódico al 6% (30 l). Las fases acuosas se reúnen y se agitan con agua (25 l) y MTBE (160 l). El pH se ajusta a 6,5 con la ayuda de ácido muriático 1 N. La fase orgánica se separa, el disolvente se destila poco a poco hasta sequedad, y el residuo se disuelve en acetona (aproximadamente 75 l). Se lleva a cabo un cambio de disolvente a acetona por medio de 6 etapas de destilación, cada una de 130 l. El producto es precipitado posteriormente añadiendo el disolvente residual (aproximadamente 60 l) en condiciones de agitación (61 rpm) en un exceso de agua (492 l) a temperatura ambiente. Después de centrifugación, el producto aislado se seca a vacío en un secador de vacío equipado con un rodillo desmenuzador espiral a de 40 a 80°C. Mediante este procedimiento, se obtiene un rendimiento de 16,5 kg de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético como compuesto amorfo que corresponde a 96,4% en teoría.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,53 (d, 2J = 8,4, 1H), 7,41 (sa, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J =1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1H), 3,79 (sa, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm; EM (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100%].

Seleccionando las condiciones de destilación apropiadas antes del aislamiento propiamente dicho, se puede reducir al mínimo el contenido de MTBE y óxido de mesitilo residual potencial. Para impedir la autocondensación de la acetona a óxido de mesitilo, la temperatura durante el intercambio de disolventes debe mantenerse lo más baja posible, aplicando vacío (200 mbar) durante las etapas de destilación.

Particularmente, el secado completo del letermovir húmedo con acetona a vacío da como resultado valores < 0,5% conforme a la calidad farmacéutica (normas de la ICH) y un contenido de agua residual de < 2%. El IFA letermovir permanece en forma amorfa mostrando una superficie específica de 1,2-2 m2/g.

Estas propiedades permiten un uso directo para formulación de comprimidos, usando granulación por vía sea mediante compactación por rodillos.

3 c) Influencia de disolventes orgánicos en la precipitación de letermovir

Se investigó la influencia de los disolventes orgánicos en la precipitación de letermovir. Todos los resultados descritos en la presente memoria están basados en experimentos relevantes de laboratorio. El intercambio de disolventes y el procedimiento de precipitación se simularon empleando IFA letermovir amorfo fácilmente disponible y cinco disolventes diferentes bajo investigación.

La elección particular de disolventes orgánicos para este estudio se basó en los siguientes requisitos:

Se aplicó una selección específica de disolventes no relacionados estructuralmente, para proporcionar una imagen más amplia. Los disolventes tuvieron que ser miscibles con agua para encajar fácilmente en los procedimientos de precipitación. Solamente se investigaron disolventes relevantes para el procedimiento, es decir, los que mostraban una toxicidad aceptable, alta volatilidad y bajo coste. De este modo, se descartaron disolventes de alto punto de ebullición como d Mf , DMSO, NMP, etc. o altamente tóxicos, tales como glima (1,2-dimetoxietano).

Los disolventes respectivos que hubo que investigar fueron metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), metil etil cetona (MEK, 2-butanona) y acetonitrilo (ACN).

Se disolvió una muestra de letermovir (concentración de la dosis, 5 g) en MTBE (26,5 ml). Se retiró por destilación cada disolvente a 1 atm a 60°C. Se añadió disolvente (13,5 ml) y se retiró por destilación a presión reducida (200 mbar) a una temperatura máxima de 40°C. Luego, se repuso el disolvente (21,5 ml) y se repitió la destilación. Dicha etapa se llevó a cabo cinco veces, después de las cuales se añadieron otros 10 ml de disolvente. A temperatura ambiente, esta disolución se añadió con agitación, en 30 minutos, sobre agua (160 ml, de calidad de ósmosis inversa), tras lo cual el producto precipitó. La suspensión se agitó durante otra hora, el sólido se aisló por filtración, se lavó dos veces con agua (5 ml cada vez, calidad de ósmosis inversa), y se secó en una estufa de vacío a 45°C durante 24 h.

Se tomó una primera muestra intermedia después de este periodo de tiempo, y se continuó con el secado durante 63 h más para investigar la influencia a largo plazo. Luego, el material se investigó una segunda vez.

Para análisis, la pureza por HPLC y el contenido residual de disolvente (RCS) se determinaron por

Pureza por HPLC de fase inversa con gradiente:

y cromatografía de gases por espacio de cabeza estático:

Aparato Cromatógrafo de gases, por ejemplo, Agilent 6890

Columna DB-WAXetr: 30 m de longitud, 0,32 mm de diámetro interno, espesor de película de 1 |jm

Gas vehículo, caudal nitrógeno, 0,9 ml/min (flujo constante), presión del vial de 120 kP en el aparato de toma de muestras del espacio de cabeza

Temperatura del inyector 250°C

Caudal de la división de flujo 4,5 ml/min

Detector/temperatura FID/250°C

Gases de quemado:

Hidrógeno 40 ml/min

Aire 450 ml/min

Gas de reposición (N²) 25 ml/min

Programa de temperatura de la estufa

Temperatura inicial 40°C

Tiempo de retención 8 min

Velocidad de calentamiento 20°K/min

Temperatura final 70°C

Tiempo de retención 3 min

Velocidad de enfriamiento 20°K/min

Temperatura final 50°C

Tiempo de retención 3 min

Velocidad de calentamiento 15°K/min

Temperatura final 220°C

Tiempo de retención 3 min

Periodo de análisis 30,8 min

Equipo Aparato automático para toma de muestras de espacio de cabeza, por ejemplo, G1888

Temperatura de la muestra 100°C

Temperatura de la aguja 220°C

Temperatura de transferencia 230°C

Tiempo de ciclo de CG 40 min

Tiempo de equilibrio 30 min

Tiempo de equilibrio antes

de la primera serie 1 min

Número de extracciones 1

Agitación durante el tiempo

de equilibrio 1 (lenta)

Tiempos de las válvulas Tiempo de presurización 0,25 min

Secuencia del tiempo de llenado 0,20 min

Secuencia del tiempo de equilibrio 0,05 min

Tiempo de inyección 0,50 min

Volumen de las inyecciones 1 ml;

Resultados de 3 c)

Después de este procedimiento de aislamiento, todos los disolventes excepto la MEK (véase a continuación) se comportaron básicamente de manera similar en cuanto a precipitación, filtración y lavado.

En términos de pureza quiral, en todos los casos no se detectaron diferencias con respecto al material de partida. Por lo tanto, este estudio se centró en la pureza y propiedades del disolvente residual. Los resultados de los ensayos físicos se resumen en la tabla 5 siguiente.

Tabla 5: ensayos físicos de letermovir precipitado en términos de pureza por HPLC y contenido residual de disolvente (RCS)

1) El primer valor en la celda representa la pureza de letermovir en HPLC; las impurezas que presentan porcentajes superiores a, o iguales a, 0,10%, se enumeran debajo del valor del letermovir.

2) El contenido residual de disolvente (RSC) se da en ppm. Límite en ppm: metanol: 3.000; etanol: 5.000; THF: 720; MEK: 5.000; ACN: 410; acetona: 5.000, conforme a las normas de la iCh .

3) El rendimiento de este lote de producción se omite ya que el procedimiento comienza a partir de ácido (2S, 3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-metil{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1) (SCDT).

En más detalle:

3 d) Metanol como disolvente orgánico

En principio, puede usarse metanol para la etapa de precipitación, pero a partir de experimentos independientes, se hizo evidente que se puede producir una re-esterificación en condiciones de tensión (temperatura elevada) con alcoholes de bajo peso molecular, como metanol o etanol.

3 e) Etanol como disolvente orgánico

El etanol proporcionó un subproducto, que se redujo sorprendentemente durante el secado, sin embargo no en su totalidad. Ya que la naturaleza de este subproducto es desconocida, la razón para esta presumible “reversibilidad” no se discute en la presente memoria. Como con metanol, la presencia de etanol en el producto final fue insignificante, con sólo 7 y 3 ppm después de un secado prolongado, respectivamente.

3 f) THF como disolvente orgánico

El THF también proporcionó una impureza desconocida con aproximadamente 0,35%, que resultó estable en contenido en condiciones de secado. Además, el THF residual resultó muy difícil de eliminar: la cantidad sobrepasó el límite de 720 ppm al menos 30 veces, dejando una cantidad residual superior a 20.000 ppm.

3 g) MEK como disolvente orgánico

La MEK, por otra parte, proporcionó una pureza por HPLC muy aceptable, pero también se encontró que no era adecuada para el procedimiento: el precipitado es pegajoso, volviendo potencialmente de este modo difícil la filtración a una escala técnica. Con relación al análisis del disolvente residual, la MEK es básicamente tan inaplicable como el THF: un contenido de disolvente residual significativamente superior a 10.000 ppm (después de un secado exhaustivo) sobrepasa el límite de 5.000 ppm al menos en un factor de dos. El THF, y este disolvente han de considerarse como inadecuados.

3 h) Acetonitrilo como disolvente orgánico

El acetonitrilo no planteó ningún problema. Aunque su toxicidad y de este modo límites estrictos (410 ppm) pudieron dar lugar a preocupaciones sobre los disolventes residuales, determinadas cantidades estuvieron ya muy por debajo de 410 ppm después de un día de secado, y pasó por un pequeño margen el límite de cuantificación de 5 ppm después de 63 h más (cantidad: 4 ppm).

Todos estos datos estuvieron a favor del acetonitrilo, pero a partir de experimentos independientes se hizo obvio que bajo la influencia de bases y una temperatura elevada, pudo observarse algo de racemización en ese disolvente. 3 i) Acetona como disolvente orgánico

Como hallazgo sorprendente, la acetona hidrosoluble, sin embargo, proporcionó los mejores resultados en términos de propiedades de aislamiento para el letermovir. La acetona no afectó la calidad del letermovir en absoluto, y pudo eliminarse mediante secado muy por debajo del umbral de 0,5% conforme a las normas de la ICH, dando como resultado un producto que pudo usarse directamente para formulación por vía oral e intravenosa (se usó agua para inyección para la etapa de precipitación para proporcionar el IFA letermovir para formulaciones por vía intravenosa). Con respecto a los resultados mencionados anteriormente, la utilización de acetona proporcionó varias ventajas:

• alta volatilidad, de este modo razonablemente fácil de eliminar;

• baja toxicidad, de este modo están presentes concentraciones aceptables del disolvente residual;

• no reactivo frente al IFA letermovir y por lo tanto,

• prácticamente no hay subproductos.

3 j) Sumario y conclusiones

En condiciones de laboratorio, entre los disolventes ensayados, el etanol, THF y MEK resultaron no ser adecuados por razones de calidad o de procedimiento. Aunque el metanol y el acetonitrilo proporcionaron resultados positivos en términos de pureza por HPLC, no están recomendados: reacciones secundarias potenciales son la re-esterificación y racemización, respectivamente.

Aunque el acetonitrilo sería un buen sustituto, la acetona es, en aspectos toxicológicos y económicos, todavía preferida como disolvente orgánico para la precipitación del IFA letermovir de acuerdo con la presente invención.

4) Formulaciones galénicas / métodos de fabricación de comprimidos

Los inventores encontraron las siguientes formulaciones galénicas y métodos de elaboración adecuados para formular el letermovir amorfo en formulaciones de liberación inmediata.

Los excipientes que se usaron y su función se describen en la tabla 6:

Tabla 6: excipiente / función para las formulaciones galénicas

Para probar la formulación de liberación inmediata, se lleva a cabo un ensayo de disolución usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm. El método de disolución propuesto se resume a continuación. Se usa un método de HPLC de fase inversa para analizar las muestras.

Condiciones de funcionamiento del aparato de disolución:

Equipo: Aparato 2 (pala) del método 2.9.3 de la Ph. Eur.

Tamaño de muestra: 6 comprimidos

Temperatura: 37,0°C ± 0,5°C

Velocidad de rotación: 50 rpm

Medio: HCl 0,1 N / laurilsulfato sódico al 0,2%

Volumen del medio: 1000 ml

Volumen de las muestras: 1 ml

Tiempos de toma de las muestras: 15, 30 y 45 minutos

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 pl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

Análisis y sustancias relacionadas

Se usa un método de análisis por HPLC de fase inversa con gradiente para determinar la identificación del producto farmacéutico, análisis y productos de degradación.

Condiciones de funcionamiento:

Columna: Intertsil ODS III 5 pm o equivalente

Disolvente Acetonitrilo/ HCl 0,1 N; 3 7 (v/v)

Fase móvil A: Agua, pH 2,40; B: Acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 15 pl

Caudal: 1,0 ml/min

Tiempo de la serie: 30 minutos.

4 a) Granulaciones por vía húmeda de letermovir amorfo secado por rodillos y precipitado

Una granulación por vía húmeda de alto cizallamiento con agua purificada como agente de elaboración dio como resultado la formación de un buen granulado, en el que el material estaba completamente ligado, ligero y voluminoso. La granulación por vía húmeda de alto cizallamiento fue posible con el IFA tanto secado por rodillos como precipitado, cuando se usó agua como agente de elaboración. La formulación cuantitativa de las granulaciones por vía húmeda del letermovir amorfo secado por rodillos y precipitado se presenta en la tabla 7.

Tabla 7: formulación para granulaciones por vía húmeda de alto cizallamiento de letermovir secado por rodillos y precipitado

Los gránulos que incorporaban el letermovir precipitado (40311P18) parecieron visualmente más robustos que los gránulos que incorporaban el letermovir secado por rodillos (40311P17). Los gránulos que incorporaban el letermovir secado por rodillos parecían fluir más fácilmente que los gránulos que incorporaban el letermovir precipitado. Esta diferencia patente en el flujo del polvo dio como resultado una mayor variación observada en la fuerza de compresión medida durante la fabricación de los comprimidos, cuando se comprimieron los gránulos que contenían el letermovir precipitado. Esta diferencia en variabilidad de la fuerza de compresión dio como resultado que los comprimidos que contenían los gránulos de letermovir secado por rodillos mostraron un peso y espesor de comprimidos más uniformes (presentado en la tabla 8 y tabla 9).

Tabla 8: resultados de IPC de letermovir secado por rodillos (40311P17) frente a precipitado (40311P18)

Los comprimidos que contenían el letermovir secado por rodillos (40311P17) mostraron una disolución más rápida (presentado en la tabla 9).

Tabla 9: resultados de disolución de letermovir secado por rodillos (40311P17) frente a precipitado (40311P18)

‘ observación: valores individuales, 68%, 87%, 88%, 88%, 79%, 82%

Conclusión de 4a)

Fue posible una granulación de ambos tipos de letermovir aislados con una disolución de agua purificada/povidona como agente de elaboración. Los comprimidos fabricados a partir del granulado de letermovir secado por rodillos fueron más uniformes en espesor y peso que los comprimidos fabricados a partir del granulado de letermovir precipitado, cuando se elaboraron mediante granulación por vía húmeda de alto cizallamiento. Además, la disolución de los comprimidos que contenían letermovir secado por rodillos mostró una disolución más rápida hasta los 30 minutos que los comprimidos que contenían letermovir precipitado.

4 b) Letermovir secado por rodillos

Los inventores ensayaron también letermovir secado por rodillos solamente. La cantidad del agente disgregante croscarmelosa sódica aumentó de 3% a 5% para facilitar la disgregación del comprimido y reducir la variabilidad de la disolución. La cantidad de celulosa microcristalina se redujo en consecuencia para mantener el peso del comprimido. La formulación cuantitativa se presenta en la tabla 10.

Tabla 10: formulación ilustrativa de letermovir secado por rodillos con un aumento de croscarmelosa sódica

Resultados de 4b):

La granulación y la fabricación de comprimidos se llevaron a cabo sin problemas, y los datos del IPC (control durante el proceso) se presentan en las tablas 11 y 12.

Tabla 11: datos de IPC para letermovir secado por rodillos como granulación por vía húmeda en una formulación con un aumento de croscarmelosa sódica

Tabla 12: datos de disolución para letermovir secado por rodillos como granulación por vía húmeda en una formulación con un aumento de croscarmelosa sódica

Conclusión:

Todos los resultados de IPC y los resultados de disolución fueron conforme a la especificación, como se muestra en la tabla 21. La desviación estándar de aproximadamente 1,3% después de 30 min, 45 min y 60 min fue farmacéuticamente aceptable.

5) Granulaciones por vía seca de letermovir amorfo secado por rodillos y precipitado

En paralelo a los ensayos de granulación por vía húmeda, también se llevaron a cabo ensayos de granulación por vía seca, usando una prensa rotatoria Kilian para comprimir el letermovir aislado en compactos, seguido de molienda de los compactos usando un molino cónico, usando la formulación presentada en la tabla 13.

Tabla 13: formulación ilustrativa de letermovir granulado por vía seca

Resultados de 5):

La granulación por vía seca, trituración de los granulados secos y la preparación de la mezcla final fue posible a pequeña escala. Todos los resultados de IPC fueron conforme a la especificación, y se presentan en la tabla 14.

Tabla 14: datos de IPC para la granulación por vía seca ilustrativa de letermovir

Pero los datos de disolución estuvieron por debajo de 80% a los 30 minutos, como se presenta en la tabla 15:

Tabla 15: datos de disolución para la granulación por vía seca ilustrativa de letermovir

Conclusión:

La fabricación usando granulación por vía seca fue posible con esta formulación a pequeña escala. El resultado de la disolución estuvo por debajo de la especificación objetivo. Además, la desviación estándar del punto en el minuto 15 en el tiempo fue muy alta, lo que sugiere que la velocidad de disolución puede estar limitada por la disgregación inicial del comprimido. Para facilitar la disgregación de los comprimidos, la cantidad de croscarmelosa sódica también se aumentó de 3% a 5%, y la cantidad de celulosa microcristalina se redujo en consecuencia para mantener el peso del comprimido. El aumento de la cantidad del agente de disgregación croscarmelosa sódica dio como resultado también una disolución más rápida de los núcleos, como ya se ha mostrado anteriormente para las granulaciones por vía húmeda. Los resultados están conformes a la especificación. La disolución se mejoró adicionalmente cuando los disgregantes se incorporaron al granulado por vía seca.

6) Granulación por vía seca - IFA secado por rodillos frente a IFA precipitado

Se llevaron a cabo ensayos para evaluar si la granulación por vía seca era posible con ambos, el letermovir secado por rodillos y el precipitado. La formulación cuantitativa se presenta en la tabla 16.

Tabla 16: formulación de granulación por vía seca de letermovir secado por rodillos y precipitado

La granulación por vía seca, la trituración de los granulados secos y la preparación de las mezclas finales se llevaron a cabo sin problemas usando ambos, el letermovir secado por rodillos (40311P15) y el precipitado (40311P16). Los gránulos que incorporaban el letermovir precipitado parecieron parecían fluir más fácilmente que los gránulos que incorporaban el letermovir secado por rodillos. Esta diferencia en el flujo del polvo se reflejó en una mayor variación en la fuerza de compresión observada durante la fabricación de los comprimidos, cuando se comprimieron los gránulos que contenían el letermovir precipitado. Esto dio como resultado que los comprimidos que contenían los gránulos de letermovir precipitado mostraron un peso y espesor de comprimidos más uniformes. Para los detalles, véase los datos de IPC correspondientes en la tabla 17.

Tabla 17: datos de IPC de formulación de granulación por vía seca de letermovir secado por rodillos (40311P15) y precipitado (40311P16)

Los resultados de disolución correspondientes se muestran en la tabla 18.

Tabla 18: resultados de disolución; formulación de granulación por vía seca de letermovir secado por rodillos (40311P15) y precipitado (40311P16)

Conclusión global

Los ensayos de desarrollo iniciales comenzaron por investigar la elaboración usando granulación por vía húmeda y granulación por vía seca. Los intentos iniciales para llevar a cabo una granulación por vía húmeda de alto cizallamiento usando disolventes orgánicos fueron infructuosos. Sin embargo, usando agua como agente de elaboración, la granulación se mejoró.

La fabricación usando granulación por vía seca es preferible a la granulación por vía húmeda, ya que el procedimiento de granulación por vía seca no está limitado al tamaño del lote, y se esperaría que fuera más fácil aumentar a escala de manera reproducible. La velocidad de disolución puede aumentarse facilitando la disgregación del comprimido aumentando la cantidad de agente disgregante en la formulación. Los mayores efectos se mostraron mediante la adición de disgregantes intragranulares.

Se llevaron a cabo ensayos con dos tipos de letermovir amorfo, que se fabricaron usando dos procedimientos diferentes, a saber, letermovir secado por rodillos y letermovir precipitado. Durante varios ensayos, se encontró que el IFA secado por rodillos fue más útil para la tecnología de granulación por vía húmeda, y el IFA precipitado fue más útil para la tecnología de granulación por vía seca. Con ambas tecnologías, se fabricaron comprimidos de 30 mg con parámetros físicos aceptables conforme a la especificación y una disolución adecuada.

Además, se fabricó con éxito un ensayo con la tecnología de granulación por vía seca con la mayor concentración de dosis en las series homólogas. Los datos físicos y la disolución fueron aceptables para todas las concentraciones de dosis.

7) Formulaciones ilustrativas de cuatro concentraciones de dosis conforme a la invención para IFA precipitado

Tabla 19: formulaciones ilustrativas para las concentraciones de dosis de 30 mg, 60 mg, 120 mg, y 240 mg de letermovir

8) Compactador de rodillos para la granulación por vía seca de letermovir precipitado

Posteriormente, el procedimiento de granulación por vía seca se transfirió a un compactador de rodillos. La compactación por rodillos es un procedimiento más escalable para granulación por vía seca que la compresión de compactos con molienda que se usó para los lotes iniciales de viabilidad. También se mejoró el flujo del polvo usando el compactador de rodillos Gerteis Minipactor® cuando se comparó con la granulación por vía seca usando una máquina de comprimir (precompresión) y molienda. La formulación se optimizó adicionalmente mediante el uso de celulosa microcristalina de una calidad más gruesa. Las formulaciones “iniciales” y “optimizadas” se muestran en la tabla 20 siguiente.

Tabla 20: formulaciones optimizadas de letermovir precipitado como granulación por vía seca para compactación por rodillos

Resultados de 8):

El aumento a escala del procedimiento de granulaciones por vía seca a un tamaño de lote de 12 kg se logró posteriormente sin una influencia negativa sobre las características de compresión. La uniformidad del contenido de las muestras tomadas al comienzo, la mitad y el final del procedimiento de fabricación de comprimidos de los comprimidos de concentración de dosis de 60 mg, y una muestra representativa del comprimido de concentración de dosis de 240 mg, mostró una buena homogeneidad del letermovir en la mezcla del comprimido. Los resultados de disolución de todas las concentraciones de comprimidos fueron aceptables.

9) Especificación propuesta de tiempo de conservación de letermovir amorfo en formulación de comprimido Tabla 21. Especificaciones propuestas y métodos de ensayo para comprimidos de letermovir

NMD = no más de

10) Estabilidad a largo plazo

Se llevaron a cabo estudios de estabilidad a largo plazo con ensayos de color, disolución, productos de degradación y análisis a intervalos regulares para confirmar la estabilidad de comprimidos de letermovir amorfo precipitado.

Los métodos analíticos usados en estos estudios se presentan en la tabla 21. Además, se llevaron a cabo disgregación, contenido de agua y dureza/carga de rotura como ensayos informativos.

Se almacenaron muestras de un lote de cada concentración de dosis de comprimidos de letermovir precipitado, se envasaron en botellas de HDPE de 45 ml con cierres a prueba de niños a 25°C / 60% de humedad relativa, y a 40°C / 75% de humedad relativa. Se presentaron datos de estabilidad después de 36 meses de conservación.

Se llevaron a cabo estudios de degradación forzada adicionales. Un lote por concentración de dosis de letermovir se almacenó a 60°C durante 3 meses. Para evaluar la estabilidad hidrolítica, se almacenó un lote de la concentración de dosis de 20 mg con almacenamiento abierto a 40°C / 75% de humedad relativa durante 3 meses.

Conclusión para el estudio de estabilidad

A lo largo de la duración del estudio (36 meses), todos los parámetros ensayados (es decir, aspecto, disolución, productos de degradación y análisis) cumplieron con la especificación de tiempo de conservación. El letermovir es estable en condiciones de conservación a largo plazo (25°C / 60% de humedad relativa y en condiciones de conservación acelerada (40°C / 75% de humedad relativa); no se observaron cambios significativos. Solamente se detectó un ligero aumento (máximo de 0,2%) de productos de degradación. El producto de degradación individual mayor permaneció por debajo de 0,5%. Los datos de estabilidad representativos se presentan en las tablas de la figura 8: a); b);c).

Como los datos disponibles después de los estudios de estabilidad de 36 meses (datos de tiempo real a 25°C / 60% de HR) cumplieron completamente con las especificaciones de tiempo de conservación, y dado que no hubo un aumento significativo de productos de degradación, no hubo indicios de cristalización durante el periodo de almacenamiento u cualquier otro cambio negativo de calidad, se asignó un tiempo de conservación de 36 meses para ambas concentraciones de dosis ensayadas.

11) Biodisponibilidad absoluta del letermovir en estado amorfo

Objetivos farmacocinéticos en la cohorte 1 de un ensayo clínico:

Evaluación de la biodisponibilidad absoluta después de administración por vía oral de 30 mg de letermovir en estado amorfo frente a una administración intravenosa de 30 minutos de 30 mg de letermovir en 150 ml de disolución salina al 0,9%.

Diseño

La cohorte 1 del ensayo se llevó a cabo en un diseño cruzado abierto, en un único centro, aleatorio (a la secuencia de tratamiento) (2 periodos) en 12 sujetos femeninos sanos. Los sujetos recibieron una única dosis intravenosa de 30 mg de letermovir por medio de una infusión de 30 minutos en un periodo (“referencia”) y una única dosis por vía oral de 30 mg de letermovir en estado amorfo en el otro periodo (“ensayo”). En ambos periodos, los sujetos estuvieron internos desde el día 1 hasta el día 4 (72 h después de la administración en el día 1). El periodo de reposo farmacológico entre los periodos (es decir, la administración) fue de al menos una semana. Se evaluó la dosis de 30 mg en la cohorte 1 (véanse las figuras 7a y 7b).

Métodos

Se determinaron concentraciones en plasma de letermovir usando un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,00 ng/ml. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos AUCü-~, Cmax, F, AUCü-last, tmax, ^z, t¹/²z, CL/F, CL, Vd/F, Vd, TMR, AUCü-»/D, Cmax/D, AUCü-last/D para la cohorte 1 en WinNonlin usando los tiempos de muestreo reales. Se calcularon estadísticas descriptivas para las concentraciones en plasma y para los parámetros farmacocinéticos derivados. Las estadísticas incluían el tamaño de la muestra (n), media, mínimo y máximo, desviación estándar (SD), porcentaje del coeficiente de variación (% CV), media geométrica, mediana, mínimo y máximo. En la cohorte 1, se exploró estadísticamente la biodisponibilidad absoluta del letermovir, comparando valores log-transformados de AUC⁰-last y AUC⁰-» para letermovir por vía oral en estado amorfo (ensayo) y letermovir intravenoso (referencia), usando modelado de efectos mixtos. Solamente se incluyeron observaciones pareadas en el análisis estadístico.

Resultados farmacocinéticos:

Véanse las figuras 7a y 7b.

Conclusiones:

Después de una única dosis de 30 mg por vía oral e intravenosa (30 min de infusión) de letermovir, basándose en el análisis estadístico de AUCü-last, la biodisponibilidad absoluta del letermovir fue de 76%.

12) Análisis de superficie específica BET

El análisis de superficie específica BET se llevó a cabo sobre varios lotes de letermovir amorfo precipitado. El mismo se hizo sobre un lote de letermovir (denominado BXR3GBL) producido conforme al ejemplo 11 del documento de patente WO 2006/133822. Los resultados del análisis se muestran a continuación en la tabla 22:

Tabla 22. Análisis de superficie específica BET

Puede derivarse de la tabla 22 que el lote BXR3GBL, preparándose conforme a la técnica anterior, el documento de patente WO 2006/133822, tiene una SSA mediante el valor de BET de 0,64 m2/g de promedio, mientras que el letermovir amorfo precipitado de la invención tiene una SSA mediante el valor de BET que varía en promedio desde 1,03 m2/g (ensayo número 40483515) a 2,25 m2/g (ensayo número 40479198).

El método BET particular se caracteriza por los siguientes parámetros:

Principio: adsorción de nitrógeno a 77°K, método conforme a Brunauer, Emmett y Teller (BET)

Método: método volumétrico (método II) conforme a USP <846>

Instrumento: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa de muestra: aproximadamente 1,5-2,5 g

Preparación de muestra: desgasificar durante 2 h a 40°C a vacío (vacío final < 2,7 Pa)

Intervalo de presión p/p0: 0,05-0,15 (3 puntos de datos).

13) Análisis de distribución de tamaño de partículas por difracción láser (Mastersizer 2000)

Se llevó a cabo el análisis de distribución de tamaño de partículas por difracción láser sobre dos lotes de letermovir amorfo precipitado de la invención y sobre un lote de letermovir amorfo (al que se hace referencia como BXR3GBL), producido conforme al ejemplo 11 del documento de patente WO 2006/133822, usando la técnica de difracción láser del Mastersizer 2000 (Malvern Instruments). Los resultados del análisis se presentan en la figura 9(a-c) en forma de tres gráficas de distribución de tamaño de partículas, y la parte numérica de los resultados se muestra a continuación en la tabla 23:

Tabla 23. Análisis de distribución de tamaño de partículas por difracción láser (Mastersizer 2000) acompañado por una medida adicional de BET para determinar la superficie específica

Puede derivarse de la tabla 23 que el lote de la técnica anterior, BXR3GBL, preparado mediante un procedimiento conforme al ejemplo 11 del documento de patente 2006/133822 muestra un valor de la mediana de tamaño de partículas significativamente mayor que el letermovir amorfo precipitado de la invención. Esto indica que la distribución de tamaño de partículas de BXR3GBL es notablemente mayor que la del letermovir amorfo precipitado de acuerdo con la invención.

El método de análisis de PSD particular se caracteriza por los siguientes parámetros:

Dispositivo: Mastersizer 2000 con dispersión en seco

Modo: Fraunhofer, cantidad en peso: 0,3-0,4 g

Tiempo de medición: 20 segundos

Tiempo de fondo: 6 segundos

Límites de oscurecimiento: 0,5 a 6%

Bandeja de muestra: microvolumen, tamiz pequeño con bolas

Velocidad de alimentación: 45-55%

Presión de dispersión: 2,5 bar

Se llevaron a cabo cuatro análisis independientes, y los resultados se promediaron.

14) Determinación de la pureza mediante cromatografía de gases

Cuatro lotes de letermovir amorfo precipitado se sometieron a determinación de pureza mediante cromatografía de gases, y la misma se llevó a cabo con un lote de letermovir amorfo (al que se hace referencia como BXR3GBL) producido conforme al ejemplo 11 del documento de patente WO 2006/133822. Los resultados de los análisis se muestran a continuación en la tabla 24.

Tabla 24. Determinación de la pureza mediante cromatografía de gases

Puede derivarse de la tabla 24 que el lote BXR3GBL de la técnica anterior, que se preparó conforme al ejemplo 11 del documento de patente WO 2006/133822 muestra contenidos significativamente aumentados de impurezas tóxicas, cuando se compara con el letermovir amorfo precipitado obtenido con los métodos de la presente invención.

Descripción de las figuras

Figura 1: experimentos de precipitación. Entrada 1 - 3; eliminación de MTBE por destilación con metanol, etanol y acetonitrilo; letermovir precipitado por adición de agua. Entrada 4, eliminación de MTBE por destilación con acetona; letermovir precipitado por adición de agua. Entrada 5 - 6, precipitación invertida: adición de agua a disolución de acetona y acetonitrilo, respectivamente. Entrada 7 - 11; simulación de secador de tambor de letermovir secado por rodillos usando metanol, etanol, acetonitrilo, DCM y MTBE como disolventes volátiles. 1) indica que el rendimiento se reduce por pérdidas de material sobre la pared de vidrio.

Figura 2: se muestra el difractograma de XRPD de la entrada 11 de la figura 1. La muestra de la entrada 11 se aisló mediante simulación de secador de tambor de letermovir secado por rodillos usando MTBE como disolvente volátil. La gráfica es típica de un sólido amorfo como el letermovir. Todos los otros difractogramas (entradas de la 1 a la 10) son básicamente idénticos con respecto al de la entrada 11. Obviamente, todas las técnicas de aislamiento condujeron a material amorfo (véase también la columna “morfología por XRPD” de la figura 1).

Figura 3: Cromatograma de HPLC del letermovir aislado.

Figura 4: Espectros Raman del letermovir amorfo. Las medidas de espectroscopia de Raman se llevaron a cabo de acuerdo con la Ph. Eur. Ed. VI, usando un espectrómetro Raman de tipo Bruker RFS 100/S, potencia de excitación de láser de 400 mW, resolución de 2 cm-1, número de barridos = 128, intervalo de adquisición de 3300 - 0 cm-1, apertura de 5,0 mm, viales de vidrio en placas de 96 pocillos, y tratamiento del espectro de corrección de la línea base, normalización. La figura 4 muestra una comparación entre el letermovir sólido (1) y el letermovir solubilizado (2) en contraste con DMSO (3). De acuerdo con los resultados de XRPD de la figura 2, también se confirmó que el letermovir sólido era amorfo usando espectroscopía Raman.

Figura 5: solubilidad del letermovir amorfo en agua.

Figura 6: perfil de solubilidad de pH del letermovir.

Figuras 7a y 7b: resultados farmacocinéticos. Se ensayó la biodisponibilidad absoluta del letermovir con una dosis subterapéutica de 30 mg.

Figura 8: a) se ensayaron las propiedades de estabilidad de comprimidos de letermovir de 240 mg; b) se ensayaron las propiedades de estabilidad de comprimidos de letermovir de 60 mg; se ensayaron las propiedades de estabilidad de comprimidos de letermovir de 120 mg.

Figura 9: a) gráfica de distribución de tamaño de partículas para un lote de letermovir precipitado de acuerdo con la presente invención (1300750) que muestra diferentes secciones con una diferencia de tiempo de aproximadamente 2 a 3 min; b) gráfica de distribución de tamaño de partículas para otro lote de letermovir precipitado de acuerdo con la presente invención (1300735) que muestra diferentes secciones con una diferencia de tiempo por debajo de 2 min; c) gráfica de distribución de tamaño de partículas para un lote de letermovir (denominado BXR3GBL) producido conforme al ejemplo 11 del documento de patente WO 2006/133822 A1 que muestra diferentes secciones con una diferencia de tiempo de aproximadamente 2 min.

Figura 10: datos de estabilidad para el lote 10101001 de letermovir amorfo precipitado de la invención a 25°C/60% de humedad relativa (condiciones a largo plazo).

Figura 11: datos de estabilidad para el lote 09041001 de letermovir amorfo precipitado de la invención a 25°C/60% de humedad relativa durante 48 h.

Figura 12: esquema de reacción para la ruta sintética preferida del letermovir. El asterisco sobre la parte inferior izquierda antes de la etapa 4) - e l cambio de disolvente indica la etapa en la que el aislamiento conforme a la invención se inicia. En la presente memoria, el método de aislamiento más preferido se muestra de manera ilustrativa para el cambio de disolvente a acetona (4), seguido mediante precipitación por pulverización en agua (5). Sigue el aislamiento por centrifugación.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Letermovir conforme a la fórmula (I),

que está en estado amorfo, obtenible mediante un procedimiento de precipitación para aislar letermovir amorfo, caracterizado por

precipitación de dicho letermovir amorfo a partir de los disolventes miscibles con agua acetona o acetonitrilo en un exceso de agua agitada, a continuación aislamiento por medio de filtración o centrifugación del letermovir obtenido.

2. Letermovir conforme a la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento tiene una etapa de secado posterior a vacío.

3. Letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho letermovir en estado amorfo no se aísla por precipitación usando alcoholes, particularmente metanol o etanol, o usando THF o MEK.

4. Letermovir conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el letermovir obtenido se elabora mediante granulación por vía seca.

5. Una formulación farmacéutica sólida que comprende letermovir en estado amorfo, en la que dicha formulación farmacéutica sólida es administrable por vía oral.

6. Una formulación farmacéutica sólida conforme a la reivindicación 5, que comprende letermovir en estado amorfo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Una formulación farmacéutica sólida conforme a las reivindicaciones 5 o 6, que comprende además povidona, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, sílice anhidra coloidal y estearato magnésico.

8. Una formulación farmacéutica sólida conforme a la reivindicación 7, en la que dicho letermovir en estado amorfo está comprendido en una cantidad de 30,0% a 50,0% (p/p), dicha povidona está comprendida en una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), dicha croscarmelosa sódica está comprendida en una cantidad de 2,0% a 10,0% (p/p), dicha celulosa microcristalina está comprendida en una cantidad de 20,0% a 70,0% (p/p), dicha sílice anhidra coloidal está comprendida en una cantidad de 0,5% a 5,0% (p/p), y dicho estearato magnésico está comprendido en una cantidad de 0,1% a 5,0% (p/p).

9. Una formulación farmacéutica sólida conforme a las reivindicaciones 5 a 8, que es eficaz para conseguir una biodisponibilidad absoluta de 70% ± 30% de letermovir cuando se administra por vía oral en dicha formulación que comprende al menos 5 mg de letermovir en estado amorfo.

10. Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que el letermovir en estado amorfo muestra una disolución > 50% en 30 minutos, preferiblemente > 60% en 30 minutos, más preferiblemente > 70% en 30 minutos, aún más preferiblemente > 80% en 30 minutos, lo más preferido > 90% en 30 minutos, cuando se ensaya la disolución de letermovir en estado amorfo usando el método 2.9.3 de la Ph. Eur., aparato 2, con una velocidad de la pala de 50 rpm a 37,0°C ± 0,5°C en 1000 ml de HCl 0,1 N / medio de laurilsulfato sódico al 0,2%, y midiendo con HPLC de fase inversa en un punto en el tiempo de 30 minutos, como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 pm Longitud de onda de detección 256 nm

Tiempo de funcionamiento aproximado: 4 minutos

Tiempo aproximado de retención: 1,3 minutos

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 20 |jl

Caudal: 1,5 ml/min

Fase móvil: Tampón de pH 4,0 / acetonitrilo; 55/45 v/v.

11. Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicha formulación farmacéutica sólida es una formulación de liberación inmediata, caracterizada por que no menos de una cantidad de 85% del letermovir en estado amorfo se disuelve en 30 min, usando el aparato I de la USP a 100 rpm o el aparato II de la USP a 50 rpm, en un volumen de 900 ml o inferior de cada uno de los medios siguientes:

(1) medios ácidos, tales como fluido gástrico simulado de la USP sin enzimas,

(2) tampón de pH 4,5, y

(3) tampón de pH 6,8 o fluido intestinal simulado de la USP sin enzimas.

12. Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que dicho letermovir en estado amorfo muestra una estabilidad química de al menos 36 meses durante la conservación a temperatura ambiente (25°C) y humedad relativa (60%), determinada mediante HPLC de fase inversa con gradiente como sigue:

Condiciones de funcionamiento de HPLC:

Columna: Intertsil ODS III 5 jm o equivalente

Disolvente Acetonitrilo/ HCl 0,1 N; 3 7 (v/v)

Fase móvil A: Agua, pH 2,40; B: Acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Temperatura de la columna: 40°C

Volumen de inyección: 15 jl

Caudal: 1,0 ml/min

Tiempo de la serie: 30 minutos.

13. Una formulación farmacéutica sólida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, para uso en un método para la profilaxis o un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con el grupo de Herpesviridae, asociadas preferiblemente con citomegalovirus (CMV), aún más preferiblemente asociadas con el citomegalovirus humano (CMVH).

14. Una formulación farmacéutica sólida conforme a la reivindicación 13 para uso en un método para la profilaxis o un método para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que comprende infecciones por CMVH en un sujeto, particularmente infecciones por CMVH en un sujeto con SIDA, neumonía por CMVH, encefalitis por CMVH, así como infección por CMVH gastrointestinal y sistémica, infecciones por CMVH en recién nacidos y niños, infección aguda por CMVH de mujeres embarazadas, infección por CMVH en pacientes con cáncer inmunodeprimidos, y pacientes con cáncer con CMVH para aplicarse a la progresión de tumores en los que el CMVH actúa como mediador.

15. Un procedimiento para obtener letermovir amorfo, comprendiendo dicho procedimiento la precipitación de dicho letermovir amorfo en los disolventes miscibles con agua acetona o acetonitrilo en un exceso de agua agitada, a continuación aislamiento por medio de filtración o centrifugación del letermovir obtenido.