JP6445546B2 - 非晶質レテルモビル及び経口投与のためのその固形医薬製剤 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明の技術分野は、医薬化学／ガレヌス(galenic)製剤である。本発明は、経口投与のための、非晶質化合物レテルモビルの新規の安定したガレヌス製剤に関する。該製剤は、ウイルス性疾患、特にヒトサイトメガロウイルス（以後ＨＣＭＶ）感染症の治療方法において、経口投与される医薬品としての使用に適している。本発明はまた、有効医薬成分（以後ＡＰＩ）として、非晶質状態でレテルモビルを単離するプロセスにも関する。具体的には、本発明は、本化合物を経口投与のための固形医薬製剤中に容易に製剤されるようにする、粒度分布、比表面積及び毒性不純物含量に関して有利な物理化学特性を有する、非晶質レテルモビルに関する。

（背景）
単離及びそれらのガレヌス製剤時に直面し得る問題点のある非晶質状態のＡＰＩが製薬産業において存在することは、周知である。特に異なる塩型で生じることが分かっているレテルモビルなどの両性イオン性化合物は、合成及びガレヌス製剤時に多くの難問をもたらしている。

レテルモビルは、HCMV感染症に対処するための高活性のある薬物として知られており、且つ以下の文献において、広範に説明されている：Lischkaら、「新規抗サイトメガロウイルス化合物レテルモビルのインビトロ及びインビボ活性(In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir)」、Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: p.1290-1297、及びKaulら、「新規抗−ＣＭＶ化合物レテルモビルによる多剤耐性サイトメガロウイルス疾患治療成功の最初の報告(First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir)」、Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084；並びに、Marschallら、「ヘルペスウイルス及び他のヒト病原性ウイルスに対する新規抗サイトメガロウイルス化合物レテルモビルのインビトロ評価(In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses)」、Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137。

ＨＣＭＶは、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)又はヘルペスとして公知のウイルス科に属するウイルス種である。これは典型的には、ＨＣＭＶと略され、且つ代わりにヒトヘルペスウイルス−５（ＨＨＶ−５）としても知られている。ヘルペスウイルス科内で、ＨＣＭＶは、他の哺乳動物由来のサイトメガロウイルスも含む、ベータヘルペスウイルス亜科に属する。これらは、身体中至る所で見つかるが、ＨＣＭＶ感染症は、唾液腺に関連することが多い。ＨＣＭＶ感染症は典型的には、健常者においては注目されないが、ＨＩＶ感染者などの免疫不全対象、臓器移植レシピエント、又は新生児にとっては致命的であり得る。特に、ＨＣＭＶは依然、出生異常のウイルス性の主因であり、且つ移植レシピエントにおいては致命的疾患である。

現在承認されている抗−ＨＣＭＶ薬は、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼｐＵＬ５４を標的としている。公知の化合物ガンシクロビル（ＧＣＶ）は、ヌクレオシドアナログとして働く。その抗ウイルス活性は、ＨＣＭＶプロテインキナーゼｐＵＬ９７によるリン酸化を必要とする。これに関して、ヌクレオチドアナログとしてのシドビル（ＣＤＶ）が、既にリン酸化され、従って活性がある。フォスカネット（ＦＯＳ）は、異なる作用様式を有する。これは、ｐＵＬ５４のピロリン酸結合部位をブロックすることにより、ポリメラーゼ機能を直接阻害する。しかし、前述の薬物は、毒性及び薬物耐性の出現に関連していることがわかっている。更に、その生物学的利用能は、依然改善可能である。

ベンゾイミダゾールリボヌクレオシドの合成及び評価による新規作用様式に付随して、経口的により活性があり、より毒性が低いＨＣＭＶ抗ウイルス薬を開発することが、試みられている。このクラスの薬物は、ＨＣＭＶに対し高い活性があり、且つウイルスのターミナーゼ複合体を標的化することが示された。しかし、そのような化合物は代謝により不安定であることが判明した。

更に、ベンゾイミダゾールリボヌクレオシドに耐性のＨＣＭＶが説明されており、この耐性は、ウイルスのオープンリーディングフレーム（以後ＯＲＦ）ＵＬ８９及びＵＬ５６にマッピングされている（Kroskyら、「ベンゾイミダゾールリボヌクレオシドに対するヒトサイトメガロウイルス耐性-2つのオープンリーディングフレームUL89及びUL56へのマッピング(Resistance of Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides- Maps to Two Open Reading Frames: UL89 and UL56)」、Journal of Virology, 1998, p. 4721-4728、及びEversら、「3種の個別の機序が関与するベンゾイミダゾールヌクレオシドによるヒトサイトメガロウイルス複製の阻害(Inhibition of Human Cytomegalovirus Replication by Benzimidazole Ribonucleosides Involves Three Distinct Mechanisms)」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, p. 3918-3927を参照)。

ＢＡＹ ３８−４７６６は、ＨＣＭＶ複製の別の強力且つ選択的阻害剤であり、抗−ＨＣＭＶ−薬の新規非ヌクレオシドクラスの代表であるフェニレンジアミンスルホンアミドである。これもまた、ウイルスターミナーゼ複合体を標的としている。ＢＡＹ ３８−４７６６は、高分子量のウイルスＤＮＡコンカテマーのモノマー性ゲノム長への切断を防ぐ。しかしかかる化合物の開発は、中断された。

更に、とりわけウイルスのＯＲＦ ＵＬ５６及びＵＬ８９に変異を含む、化合物耐性のＨＣＭＶが、説明されている(Buergerら、「UL89及びUL56遺伝子産物によるサイトメガロウイルスDNA成熟を特異的に標的化する新規非ヌクレオシド阻害剤(A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specificalty Targets Cytomegaloviral DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products)」、Journal of Virology, 2001, p. 9077-9086を参照)。

改良された抗−ＨＣＭＶ薬を発見する他の試みは、低分子量の化合物Ｂａｙ ８２−３２８６及び３，４−ジヒドロキナゾリン、例えばレテルモビルの同定に繋がった：

前述の化合物とは対照的に、レテルモビルとしての３，４−ジヒドロキナゾリンは、後代ＨＣＭＶのＤＮＡ又はウイルスタンパク質の合成を阻害せずに、ウイルスの複製をブロックする。実際レテルモビルは、そのウイルスターミナーゼに関与する作用様式により作用することが示された。しかしそのウイルスターミナーゼ複合体との相互作用の様式及びその化学構造は、ＢＤＣＲＢ及びＢＡＹ ３８−４７６６を含むＨＣＭＶターミナーゼ複合体を標的化することが分かっているその他のこれまで特徴づけられた全ての薬物のそれとは異なる。ＢＤＣＲＢ及びＢＡＹ ３８−４７６６を含む全ての発表された切断／パッケージング阻害剤に関して、齧歯類サイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性が説明されたが、レテルモビルのみは、ヒトサイトメガロウイルスに対し活性があり、従って特異的ヒト抗−ＨＣＭＶ薬として高い可能性を有する。

レテルモビルの正確な化学名は、（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−ｌ−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸であり、以下に示した式（Ｉ）を有する：

レテルモビルの合成は、ＵＳ ２００７／０１９１３８７ Ａ１の４０及び４１頁、段落［０４９５］から［０５０５］の、例証的実施態様１４及び１５に明らかにされている。レテルモビルは、インビトロ及びインビボにおいて優れた抗−ＨＣＭＶ活性を示し、臨床試験第ＩＩｂ相を完了した。ＵＳ ２００７／０１９１３８７ Ａ１は、これを経口投与可能である固形ガレヌス製剤に適したものとする、粒度分布、比表面積及び医薬として許容し得る不純物含量に関するレテルモビルの特定の物理化学特性については記載していない。

レテルモビルの調製は、ＷＯ ２００６／１３３８２２；実施例１１に説明されている。ＷＯ ２００６／１３３８２２は、これを経口投与可能である固形ガレヌス製剤に適したものとする、粒度分布、比表面積及び医薬として許容し得る不純物含量に関する、レテルモビルの特定の物理化学特性については記載していない。

ＷＯ ２０１３／１２７９７１ Ａ１は、レテルモビルのナトリウム塩及びカルシウム塩、及びそれらの溶媒和物、並びにそれらの抗ウイルス薬としての使用について、説明している。ＷＯ ２０１３／１２７９７１ Ａ１は、これを経口投与可能である固形ガレヌス製剤に適したものとする、粒度分布、比表面積及び医薬として許容し得る不純物含量に関する、レテルモビルの特定の物理化学特性については記載していない。

レテルモビルは、ウイルスターミナーゼサブユニットに関与するが、この酵素複合体を標的化することが同じく分かっている他の化合物クラスのものとは異なる、特異的抗ウイルス機構を通じて、ＨＣＭＶ複製を阻害する(Goldnerら、「ウイルスターミナーゼに関与する特異的抗ウイルス機構によりヒトサイトメガロウイルス複製を阻害する新規抗サイトメガロウイルス化合物AIC246(レテルモビル) (The Novel Anticytomegalovirus compound AIC246 (Letermovir) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication through a Specific Antivirus Mechanism That Involves the Viral Terminase)」、Journal of Virology, 2011, p. 10884-10893を参照)。

しかし、この両性イオン性レテルモビルは、医薬化学分野における挑戦を有する化学特性を生じる。これに従い、両性イオンとして単離されたレテルモビルは、非晶質状態で維持されることができるのに対し、酸性塩及び塩基性塩の形では、レテルモビルは、限定された数の対イオンを伴い結晶化可能である(同じく、独国特許出願10 2012 101 673.9；独国特許出願10 2012 101 659.3参照)。

ＡＰＩレテルモビルを両性イオンの形状で再現性のあるように結晶化し、且つ安定した多形体として結晶化されたこれを維持する試みは、今日まで失敗している。従ってレテルモビルは、十分な収量及び純度によりその非晶質状態で単離されている一方で、経口投与のための錠剤／カプセルの製剤が実現するのに十分な溶解特徴を可能にする、その物理化学特性を保存している。

これに関して、レテルモビルの溶液製剤のみが、当該技術分野において公知である。しかし、静脈内に適用可能な製剤のための非晶質レテルモビルは、過剰なアルギニン若しくはリジンを添加することによるか、又は水酸化ナトリウムと組合せたシクロデキストリンの添加により、水（ｗ／ｗ及びｗ／ｏエタノール）中にのみ完全に溶解された。

本発明の目的は、経口投与に適した非晶質状態のレテルモビルの、錠剤及び／又はカプセルなどの迅速に溶解する固形剤形を得ることであった。この状況において、更なる本発明の目的は、十分な生物学的利用能を有する経口投与のための固形非晶質ＡＰＩレテルモビルの経口剤形を得ることであった。

しかし、スプレー造粒及び高剪断造粒の両方を使用する、レテルモビルと過剰なアルギニンの水溶液を基にした湿式造粒は、即時放出（以後ＩＲと称す）のための十分な溶解を示す錠剤／カプセルを生じなかった。特に、純粋なＡＰＩとしてのレテルモビルの単離に関し、純度及び／又は化学安定性は、低級アルコールを含むほとんどの有機溶媒の場合において不充分であるという問題点に遭遇した。従って予想に反して、アルギニンの添加による静脈内製剤のためのアプローチは、レテルモビルの錠剤／カプセルの製剤に振り替えることができなかった。アルギニンは、実施例１に示したように、固形剤形中のレテルモビルの溶解特性に対し、陽性作用を有さなかった。

本発明者らにより実行された溶解度試験はまた、ｐＨ範囲１〜７．５での非晶質レテルモビルの問題のある溶解度プロファイルも確認した。実施例２に示したように、レテルモビル溶解度は、０．４から＞１ｍｇ／ｍｌまで変動する。

（発明の簡単な説明）
驚くべき且つ予想外のことに、本発明は、経口投与のための固形医薬製剤への更なる処理に十分である、非晶質状態の純粋なＡＰＩレテルモビルを提供している。本明細書において、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）２．９．３法（装置２、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃）を用い、以下のように３０分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定し：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v；
溶解について試験した場合に、造粒された製剤において、３０分以内で＞５０％の非晶質レテルモビルの溶解特性が可能である固形医薬製剤を、提供する。
従って、この向上された溶解特性を基に、高度の経口の生物学的利用能を予想することができる。

第一の主要な態様において、本発明者らは、非晶質レテルモビルは、以下のいずれかにより、好ましく単離され得ることを認めた：
ｉ）揮発性有機溶媒、好ましくはアセトン中の非晶質レテルモビルの溶液のローラー乾燥、又は
ｉｉ）水混和性溶媒（好ましくはアセトン若しくはアセトニトリル）から貧溶媒としての過剰な水への非晶質レテルモビルの沈殿。

原則として、レテルモビルなどの非晶質化合物は、有機溶媒中の溶液の噴霧乾燥又は蒸発により、単離することもできるが、レテルモビルの場合、非晶質ＡＰＩレテルモビル中に残存している非常に多量の残留溶媒のために、収率及び／又は純度は、不充分であった。

第二の主要な態様において、本発明者らは、２種の好ましい製造方法、すなわち、該ＡＰＩが好ましくは湿式造粒を用いて処理されるローラー乾燥機上で単離されたレテルモビルの場合、及び該ＡＰＩが好ましくは乾式造粒を用いて処理される沈殿されたレテルモビルの場合を認めた。

両方のプロセスは、再現可能であり、且つ欧州薬局方２．９．３法（装置２で、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃で）を用い、以下のように３０分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定し：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v；
溶解について試験した場合に、造粒された製剤において、３０分以内で＞５０％のレテルモビルの溶解特性を示す、ＡＰＩとして非晶質レテルモビルのガレヌス製剤の製造を可能にする。

図１：沈殿実験。エントリー１−３；メタノール、エタノール、及びアセトニトリルによる、蒸留でのＭＴＢＥ−除去；水の添加により沈殿されたレテルモビル。エントリー４；アセトンによる、蒸留でのＭＴＢＥ−除去；水の添加により沈殿されたレテルモビル。エントリー５−６；倒置（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）沈殿；各々、アセトン及びアセトニトリル溶液への水の添加。エントリー７−１１；揮発性溶媒としてメタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＣＭ、及びＭＴＢＥを使用する、ローラー乾燥レテルモビルのドラム乾燥機シミュレーション。¹⁾は、ガラス壁上の材料の喪失により、収量が減ったことを指摘している。 図２：図１のエントリー１１のＸＲＰＤ回折図を示している。エントリー１１の試料は、揮発性溶媒としてＭＴＢＥを使用する、ローラー乾燥レテルモビルのドラム−乾燥機シミュレーションにより単離した。このグラフは、レテルモビルなどの非晶質の固形物の典型である。全ての他の回折図（エントリー１から１０）は、エントリー１１の回折図と基本的に同一である。明らかに、全ての単離技術は、非晶質物質につながる（同じく図１の「ＸＲＰＤによる形態」の欄も参照）。 図３：単離されたレテルモビルのＨＰＬＣクロマトグラム。 図４：非晶質レテルモビルのラマンスペクトル。ラマン分光測定は、欧州薬局方ＶＩ版に従い、分光計型のＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００／Ｓラマン分光光度計を、励起レーザー力４００ｍＷ、分解能２ｃｍ^-1、走査数＝１２８、獲得範囲３３００−０ｃｍ^-1、開口部５．０ｍｍ、９６ウェルプレートガラスバイアル、及び線形ベースライン相関、正規化のスペクトル処理で用いて行った。図４は、ＤＭＳＯ（３）と対比した、固形レテルモビル（１）と可溶化されたレテルモビル（２）の間の比較を示している。図２のＸＲＰＤの結果と一致するように、固形レテルモビルはまた、ラマン分光法を用いても非晶質であることが確認された。 図５：水中の非晶質レテルモビルの溶解度。 図６：レテルモビルのｐＨ溶解度プロファイル。 薬物動態の結果。治療用量を下回る３０ｍｇレテルモビルの絶対生物学的利用能を試験した。 薬物動態の結果。治療用量を下回る３０ｍｇレテルモビルの絶対生物学的利用能を試験した。 ａ）レテルモビル２４０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｂ）レテルモビル６０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｃ）レテルモビル１２０ｍｇの錠剤安定特性を試験した。 ａ）レテルモビル２４０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｂ）レテルモビル６０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｃ）レテルモビル１２０ｍｇの錠剤安定特性を試験した。 ａ）レテルモビル２４０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｂ）レテルモビル６０ｍｇ錠剤の安定特性を試験した；ｃ）レテルモビル１２０ｍｇの錠剤安定特性を試験した。 ａ）およそ２〜３分間の時間差で異なる断面を示している、本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７５０）に関する粒度分布チャート；ｂ）２分未満の時間差で異なる断面を示している、別の本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７３５）に関する粒度分布チャート；ｃ）およそ２分間の時間差で異なる断面を示している、ＷＯ ２００６／１３３８２２ Ａ１の実施例１１に従い生成されたレテルモビルのバッチ（ＢＸＲ３ＧＢＬと称する）に関する粒度分布チャート。 ａ）およそ２〜３分間の時間差で異なる断面を示している、本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７５０）に関する粒度分布チャート；ｂ）２分未満の時間差で異なる断面を示している、別の本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７３５）に関する粒度分布チャート；ｃ）およそ２分間の時間差で異なる断面を示している、ＷＯ ２００６／１３３８２２ Ａ１の実施例１１に従い生成されたレテルモビルのバッチ（ＢＸＲ３ＧＢＬと称する）に関する粒度分布チャート。 ａ）およそ２〜３分間の時間差で異なる断面を示している、本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７５０）に関する粒度分布チャート；ｂ）２分未満の時間差で異なる断面を示している、別の本発明に従い沈殿されたレテルモビルのバッチ（１３００７３５）に関する粒度分布チャート；ｃ）およそ２分間の時間差で異なる断面を示している、ＷＯ ２００６／１３３８２２ Ａ１の実施例１１に従い生成されたレテルモビルのバッチ（ＢＸＲ３ＧＢＬと称する）に関する粒度分布チャート。 図１０：２５℃／相対湿度６０％（長期間条件）での本発明の沈殿された非晶質レテルモビルのバッチ１０１０１００１の安定性データ。 図１１：２５℃／相対湿度６０％で、４８ヶ月間にわたる、本発明の沈殿された非晶質レテルモビルのバッチ０９０４１００１の安定性データ。 図１２：レテルモビルの好ましい合成経路に関する反応スキーム。工程４）−溶媒スイッチの前の左下側のアスタリスクは、本発明に準じる単離が開始される工程を示している。ここで最も好ましい単離方法は、アセトンへの溶媒スイッチ（４）、後続の水へのスプレー沈殿（５）について例証的に示されている。これに遠心分離による単離が続く。

（発明の詳細な説明）
本発明は、非晶質ＡＰＩレテルモビルの改善された単離、及び経口投与に十分な溶解特性を有する、それらの化学的に安定したガレヌス製剤に関する。更に本発明は、固形非晶質ＡＰＩレテルモビル又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含有し、且つそれらの十分な生物学的利用能を示す、錠剤又はカプセルなどの経口剤形に関する。更に、本発明は、ウイルス性疾患の治療方法、特にＨＣＭＶ感染症の治療方法において使用するための、固形非晶質ＡＰＩレテルモビル又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、経口に適用可能な医薬製剤に関する。

本発明の文脈により、非晶質レテルモビルを基にした好適なガレヌス製剤が直面する問題点は、以下により反映される：
ａ）非晶質レテルモビルを、経口製剤の調製に十分な物理化学特性を示す純粋な形状で得るために、有機溶媒中の溶液からのその回避できない単離、及び
ｂ）レテルモビルを非晶質状態で維持し、且つＩＲ錠剤又はカプセルの造粒を可能にする、適切なガレヌス製剤の提供。

前記項目ａ）に関して、図１２は、レテルモビルの好ましい合成経路のための反応スキームを示している。ここで、工程４）−溶媒スイッチの前の左下側のアスタリスクは、本発明に準じる単離が開始する工程を示している。

これに関して、本発明は、本発明に潜在する先の問題点、すなわち：
ａ）純粋な化学的に安定した非晶質状態のレテルモビルを得るための、好適な単離技術の提供：
ｂ）ＩＲ錠剤／カプセル剤形において実行されるべき十分な溶解特性、すなわち３０分以内にレテルモビルの＞５０％の溶解を提供する、非晶質レテルモビルの錠剤／カプセル製造のための適切なプロセスの提供：
に対する解決を提供する。

本発明は、驚くべき且つ予想外のことに、造粒製剤中の非晶質レテルモビルの３０分間に＞５０％の溶解を特徴とする、レテルモビル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、化学的に安定した経口投与可能な固形医薬製剤を提供する。更に本発明は、驚くべき且つ予想外のことに、造粒製剤中の非晶質ＡＰＩレテルモビルの絶対生物学的利用能（Ｆ）３０〜９５％、好ましくは５０〜９５％、より好ましくは６０〜９５％により特徴づけられる、レテルモビル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、化学的に安定した経口投与可能な固形医薬製剤を提供する。

別の態様において、本発明は、驚くべき且つ予想外のことに、造粒製剤中の非晶質ＡＰＩレテルモビルの絶対生物学的利用能（Ｆ）＞３０％、好ましくは＞４０％、より好ましくは＞５０％、更により好ましくは＞７０％、更により好ましくは＞８０％、及び最も好ましくは＞９０％により特徴づけられる、レテルモビル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、化学的に安定した経口投与可能な固形医薬製剤を提供する。

化学安定性は、経口使用のための錠剤又はカプセルなどの適用可能な剤形の形状においても、その活性を維持するために、医薬物質にとって重要である。当業者は、ＡＰＩの化学安定性は、製剤それ自身の組成、その混合物、その製造方法及びそれ自身の貯蔵条件に加え、とりわけその単離プロセスに左右されることを知っている。これに関して、不純物は、例えば貯蔵温度、貯蔵相対湿度及び貯蔵期間と関連した増加のせいで、レテルモビルなどのＡＰＩから分解され得ることは、一般的知識である。

従って、本発明の第一の主要な態様において、レテルモビルは、十分な収量及び純度での有機溶媒中の溶液から単離され、且つレテルモビルは、十分な溶解特性、すなわち、３０分間での非晶質レテルモビルの＞５０％溶解を提供する経口錠剤／カプセル製剤を可能にするために、保存された物理化学特性を有するその非晶質状態で安定化され続ける。

本発明に準じた最終化学合成工程において、レテルモビルは、対応するメチルエステルのケン化により調製され、これは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ−Ｏ−４−トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用する結晶化による両方のエナンチオマーの分離に使用された。このキラル酸は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（以後ＭＴＢＥと称す）溶液からの水性炭酸水素塩による抽出により除去され、且つレテルモビルのメチルエステルは、二相混合物中の水性水酸化ナトリウムを使用しケン化された。

ケン化後、この両性イオン形は、中性ｐＨでＭＴＢＥへ抽出することができる。最後に、アセトンへの溶媒スイッチを行い、非晶質ＡＰＩレテルモビルを：
ｉ）ローラー乾燥機、又は、
ｉｉ）非晶質ＡＰＩレテルモビルのアセトン若しくはアセトニトリル溶液の、過剰な攪拌されている水への沈殿、それに続くコニカル乾燥機における上昇温度４０〜８０℃での乾燥、
のいずれかを使用し、単離することができる。

或いは、沈殿は、非晶質ＡＰＩレテルモビルのアセトニトリル又はアセトン溶液への、貧溶媒としての水の添加により、強制的に行うことができる。このプロセスは、粘着性の物質に繋がり、これは更に固形非晶質ＡＰＩレテルモビルを受け取るために処理されなければならず、これは濾過により単離される。

前述の単離方法のために、レテルモビルは、物理化学特性を示す、残留溶媒の許容限界を伴う化学純度及びキラル純度の非晶質状態で単離され得、これは、摩砕又は微小化などの更なる工程を伴わずに、ガレヌス製剤に適している。

該物理化学特性は、単離されたレテルモビルが、下記の例証的条件を適用しつつ、ブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）比表面積（ＳＳＡ）分析に供される場合に、本発明に従い得られた非晶質レテルモビルの比表面積少なくとも１ｍ²／ｇを含む：
原理：77Kでの窒素吸着；ブルナウアー・エメット・テラー(BET)に従う方法、
方法：米国薬局方(USP)<846>に従う容積法(方法II)、
機器：Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics社)、
試料質量：およそ1.5〜2.5g、
試料調製：真空下、40℃で2時間の脱気(最終的真空＜2.7Pa)、
圧力範囲：p/p0：0.05〜0.15(3データポイント)。

該物理化学特性はまた、本発明の単離されたレテルモビルが、下記の例証的条件を適用しつつ、粒度分布分析に供された場合に、１０μｍ以下の粒度分布（ＰＳＤ）中央値を含む：
装置：乾燥分散による、Mastersizer 2000、
操作(Modus)：Fraunhofer；秤りべり：0.3〜0.4g、
測定時間：20秒間、
バックグラウンド時間：6秒間、
不明瞭化限界：0.5から6％、
試料トレー：マイクロ容積；ボールの付いた小型篩、
供給速度：45〜55％、
分散圧：2.5bar。

４回の独立した分析を行い、且つこれらの結果を平均化する。

該物理化学特性はまた、本発明に準じ単離されたレテルモビルの医薬として許容し得る毒性不純物含量も含み、すなわち：
ｉ）下記の具体的実施態様の番号１２において詳細に説明される、静的ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより決定した場合に、メシチルオキシドの不純物含量≦３１ｐｐｍ、及び／又は
ｉｉ）下記の操作条件を有するガスクロマトグラフィーにより決定した場合に、３−メトキシアニリンの不純物含量＜２０ｐｐｍ、好ましくは＜１５ｐｐｍ、より好ましくは＜１０ｐｐｍ、更により好ましくは＜５ｐｐｍ、最も好ましくは＜１．５ｐｐｍ：
機器：ガスクロマトグラフ、例えば、Agilent 6890、
カラム：DB-1、長さ60m、内径0.25mm、フィルム厚さ1μm、
担体ガス、流量：窒素、1.7mL/分、定常流、
スプリット比：1:5、
注入器温度：150℃、
オーブン温度プログラム：
開始温度：70℃、
保持時間：5分、
1.加熱速度：8K/分、
1.最終温度：120℃、
保持時間：22分
2.加熱速度：25K/分
2.最終温度：300℃、
保持時間：2分間、
分析時間：42.45分、
注入容積：5μl、
FID(水素炎イオン化検出装置)：
温度：300℃、
燃焼ガス：水素：40mL/分；空気：450mL/分
メイクアップガス(N₂)：25mL/分
パージ試行
担体ガス、流量：窒素：2.5mL/分、定常流、
スプリット比：1:5、
注入器温度：300℃、
オーブン温度プログラム
開始温度：300℃、
保持時間：15分、
分析時間：15分、
注入容積：5μl。

前記状況により、当業者は、非晶質レテルモビルのような粉末の比表面積は、その粒度が減少するにつれて、増加することを知っている。従って、有効医薬成分レテルモビルの表面は増加し、このことは固形剤形中で経口投与される場合に、その溶解及び吸収プロファイルを向上する。

本明細書に明らかにされた単離方法により、１０μｍ以下の粒度分布中央値及び／又は少なくとも１ｍ²／ｇの比表面積を持つ非晶質レテルモビルを得ることができることは、本発明の驚くべき且つ予想外の発見である。加えて、本発明の方法で得られた非晶質レテルモビルは、高度の純度を示し、このことはこれを固形経口剤形に容易に製剤され得る医薬として許容し得るものとしている。

これに続けて、本発明者らは、その医薬活性及び溶解特性には影響を及ぼすことなくその非晶質状態を保持する、非晶質状態で単離されたレテルモビルのためのガレヌス製剤を発見した。

従って本発明の第二の主要な態様において、驚くべき且つ予想外のことに、本発明者らは、３０分以内で＞５０％の造粒製剤中の非晶質レテルモビルの溶解特性を有する、非晶質レテルモビルの化学的に安定したガレヌス製剤を発見した。

本発明の第二の主要な態様の状況により、驚くべき且つ予想外のことに、本発明者らは、絶対生物学的利用能（Ｆ）３０〜９５％、好ましくは５０〜９５％、より好ましくは６０〜９５％を示す、非晶質状態のレテルモビルの固形医薬製剤を発見した。

従って本発明は、レテルモビルの準安定の非晶質状態の利点、すなわち向上された溶解特性を、非晶質状態を保持するのに好適なガレヌス製剤と組み合わせ、結果的に錠剤又はカプセルなどの、経口投与可能な固形剤形を提供している。更に本発明は、造粒製剤中の非晶質ＡＰＩレテルモビルの絶対生物学的利用能（Ｆ）＞３０％、好ましくは＞４０％、より好ましくは＞５０％、更により好ましくは＞７０％、更により好ましくは＞８０％、及び最も好ましくは＞９０％を示すレテルモビルの固形医薬製剤を得るために、非晶質状態のレテルモビルの親油性を利用している。

溶解特性に関する向上にもかかわらず、非晶質状態のレテルモビルの親油性−これは本発明の単離技術及び製造プロセスにより保持される−はまた、非晶質ＡＰＩレテルモビルの生物学的利用能の特性を向上し、このことは当業者に公知である。

更に非晶質状態は、準安定状態であり、これは結晶化への熱力学的駆動力を生じることは一般に公知である。主に結晶質の薬物が、溶解度及び溶解特性を増強するために、非晶質状態へ転換される場合、結晶化に抗する薬物−ポリマー凝集体を安定化するために、例えば、医薬として許容し得るポリマーを使用し、該薬物の固体分散体（又は溶融押出物）を調製することは、一般的な実践である。

しかし、本発明の第一の主要な態様に従う単離技術のために、非晶質レテルモビルの長期間安定した固形医薬製剤は、固体分散体又は溶融押出物として処理せずに、提供される。これに関して、当業者は、高品質の非晶質レテルモビルの単離は、些細な課題ではないことを知っている。

ローラー乾燥機を使用することによるレテルモビルの単離
本発明者らは、レテルモビルの単離のためにローラー乾燥のプロセスが適切であることを発見した。

本発明に従い、このプロセスは：
・およそ２００ｍｂａｒの圧力を有する真空チャンバー内に設置された、加熱された回転ドラム（４０〜６０℃、好ましくは６０℃）上の非常に薄いフィルムとして塗布された、アセトン中のレテルモビルの溶液を使用すること；
・その後、レテルモビルを、剥離ツールを使用し、ドラムから取り外すこと：
により開始する。

このプロセスは、操作能が限定され、且つ非晶質状態でレテルモビルを送達し、これは、残留溶媒のＩＣＨ必要要件を満たすために：
・最終乾燥プロセス：
を受けなければならない。

アセトニトリル又はアセトンから過剰な水への沈殿によるレテルモビルの単離
本発明者らは更に、レテルモビルは、アセトニトリル又はアセトンから過剰な水へ沈殿される場合に、非晶質状態で単離され得ることを発見した。

従って、別の態様において、本発明は、水混和性溶媒アセトニトリル又はアセトンから、過剰な攪拌している水への沈殿を特徴とする、非晶質レテルモビルを単離するための、沈殿プロセスを提供する。濾過又は遠心分離による単離が続く。引き続き、任意に真空での乾燥工程が続く。

前述のことに続けて、本発明者らは、上昇した温度４０〜８０℃で、真空における沈殿、濾過及び乾燥は、優れた純度で、並びに特に粒度分布及び比表面積に関して、適切な物理化学特性を伴う、非晶質レテルモビルの単離にとって適切であり、このことは錠剤への更なる製剤を可能にすること発見した。

レテルモビルの単離に対する溶媒の影響
本発明者らは更に、レテルモビルの単離は一般に、溶媒−依存性であり、従って純粋で化学的に安定した非晶質状態のレテルモビルを得るためには、具体的且つ適切な溶媒が必要であることを発見した。

医薬等級の非晶質レテルモビルを得るための化学的開発及び最適化の試験時に、下記の水混和性溶媒が調べられた：エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、２−ブタノン）、メタノール及びアセトニトリル。

本発明者らは、エタノール、ＴＨＦ及びＭＥＫは、品質の理由（不純物、残留溶媒）又は沈殿プロセス及び沈殿それ自身のいずれかのために、医薬等級の非晶質レテルモビルを得るための溶媒として適していないことを発見した。

従って本発明の別の態様において、エタノール、ＴＨＦ及びＭＥＫは、有機溶液、好ましくはアセトン溶液からの沈殿及びレテルモビルの沈殿について、特に否定される。

別の態様において、本発明者らは、メタノールは、再−エステル化としての副反応の可能性が、ストレス条件下では起こり得、結果的にそのような単離プロセスの大規模化を制限するので、メタノールは、レテルモビルの単離について及び医薬等級の非晶質ＡＰＩを得るためには不利であることを発見した。

対照的に、本発明者らは、予想に反して、アセトニトリル及びアセトンのみが、非晶質状態及び医薬等級のレテルモビルを得るのに十分な沈殿特性を提供することを発見した。こうして得られたレテルモビルは、十分な純度及び収量、更には好適な物理化学特性を示し、結果的に経口適用可能な錠剤／カプセル造粒で実施されるべきガレヌス製剤の調製に直接使用することができる。

従って本発明の別の態様において、アセトニトリル及びアセトンは、非晶質レテルモビルの沈殿に適用される水混和性溶媒として好ましい。アセトンは、最新ＩＣＨガイドラインにより求められる残留溶媒制限の観点から毒性がより低い溶媒として、更により好ましい。

従って本発明の別の態様において、アセトンは、非晶質レテルモビルの沈殿に適用される最も好ましい有機溶媒である。

更に、本発明に従い、残留溶媒（アセトニトリル、アセトン、水）は、純度の減少、又は非晶質状態、粒度分布及び比表面積に関する物理化学特性の変化を伴うことなく、真空において、上昇した温度（４０〜８０℃）で、効果的に除去することができる。

本発明の別の態様において、単離された非晶質レテルモビルは、５０００ｐｐｍ以下のアセトン含量（ＩＣＨガイドラインに準じる）、及び＜２％の水含量（内部限界）を有する。

本発明の第二の主要態様に対し：
錠剤／カプセルの製造
本発明の主題はまた、異なる用量強度の非晶質状態の単離されたレテルモビルを含有する、ＩＲフィルムコート錠／カプセルを得るための、乾式造粒及び湿式造粒（高剪断造粒又はトップスプレー造粒としても公知）を基にした製造プロセスである。本発明者らは更に、異なる用量強度の非晶質状態の単離されたレテルモビルを含有する、ＩＲフィルムコート錠を得るための、乾式造粒を開発した。

本発明に従い、乾式造粒プロセスは、打錠機（スラッグ）上で又はローラーコンパクターを使用することにより、実施することができる。

従って本発明の別の態様は、打錠機によるか又はローラーコンパクターの使用により得ることができる、非晶質状態で単離されたレテルモビルの乾式造粒の提供である。

造粒において更に処理されるべき単離された非晶質ＡＰＩとしてのレテルモビルに関する別の潜在する問題点は、乾燥プロセスそれ自身である。

非晶質物質レテルモビルが表面上で乾燥する場合、更なる乾燥を損なう周囲層が発達する。経口医薬製剤のための非晶質ＡＰＩのそのような挙動は、製薬産業の古典的乾燥技術によっては、制御することができず、加えて固有の大規模化の制限を含む。

非晶質状態のレテルモビルの乾式及び湿式造粒に関して、本発明に従い、事実上親水性であるポリマーを、結合剤として使用し、結果的に疎水性であるが親油性の固形物であるレテルモビルの溶解特性に対する有益な作用を有する。

従って本発明の別の態様において、使用されるポリマーは、非限定的に、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース又はＨＰＭＣとしても公知）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ポリビドン又はＰＶＰとしても公知）、デンプン（α化デンプンを含む）を含む群から選択され、これらは本発明に準じる造粒製剤において、結合剤として使用される。

造粒プロセス／湿式及び乾式造粒
本発明者らは、湿式造粒の場合、非晶質レテルモビルの固形画分のエタノールとの混合後、得られる生成物はエタノール含量に関わりなく；極めて湿潤であり、且つ再現性がないことを発見した。

従って本発明の更なる態様において、処理剤としてのアルコール、特にメタノール及びエタノールは、非晶質状態のレテルモビルの湿式造粒について否定される。

従って本発明の別の態様において、非晶質状態のレテルモビルの湿式造粒の処理剤としてのアセトンは、否定される。

こうして、本発明の具体的態様において、処理剤としてのエタノール及びアセトンの混合物もまた、非晶質状態のレテルモビルの湿式造粒について否定される。

先の困難を克服するために、本発明者らは、精製水との有機溶媒の交換は、単離された非晶質レテルモビルの湿式造粒のための改善された処理剤に繋がることを発見した。

従って本発明の一態様において、精製水は、非晶質状態のレテルモビルの湿式造粒のための好適な処理剤である。

本発明者らはまた、ローラー乾燥により単離された非晶質レテルモビルは、湿式造粒により処理することができることも発見した。

しかし技術上の観点から、レテルモビルの物理化学特性及び安定性に影響を及ぼし得る追加の乾燥が不要であるので、単離された非晶質レテルモビルの乾式造粒が、好ましい。

従って本発明の別の態様において、本明細書に説明された固形医薬製剤は、ローラー乾燥機により単離された非晶質レテルモビルを含有し、これは更にそれらの乾式造粒により処理される。

しかし本明細書を通じて、沈殿により得られる非晶質状態のＡＰＩレテルモビルが、本発明の状況内での更なる処理のために好ましい。

特に、本発明者らは、沈殿されたレテルモビルは、錠剤化のための圧縮により付随する乾燥プロセス時に、それらの均質な混合物を得るために有益な特性を示すことを発見した。

従って本発明の別の態様において、本明細書に説明された医薬品乾燥造粒は、沈殿されたレテルモビルを含む。

ローラー乾燥及び沈殿されたレテルモビルのガレヌス製剤
当業者は、非晶質化合物それ自身の単離プロセスは、製造時に後の打錠特性に影響を及ぼすことを知っている。

以下において、一部のパラメータは、本明細書に記載された固形医薬製剤とはわずかに異なることがある。しかし当業者は、そのようなばらつきを知っている。従って当業者は、以下の態様は単に好ましい態様であり；しかしながら、本発明はそのような具体的態様により限定されるべきではないことを理解している。

本発明の固形医薬製剤は、非晶質状態である単離されたレテルモビルに加え、賦形剤と称される１種又は複数の医薬として許容し得る成分（複数可）を含有する。一般的賦形剤は、とりわけ、充填剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、溶媒、フィルム形成剤、可塑剤、顔料、及び抗酸化剤を含む。本発明の一部としての全ての賦形剤は、合成物起源か又は植物起源かのいずれかであり、これらは動物又はヒト起源に由来しない。

非晶質ＡＰＩレテルモビルの本明細書に提供された固形医薬製剤の製造において使用される可能性のある列挙された賦形剤は全て、周知であり、且つ造粒及び圧縮を含む従来の医薬プロセスを使用する医薬剤形（例えば、圧縮錠又はカプセル）の製造において広範に使用されている。

本発明の別の態様において、本発明の固形医薬製剤は、微晶質セルロース、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ポリビドン又はＰＶＰとしても公知）、乳糖、ショ糖、マンニトール、デンプン（α化デンプンを含む）、タルク、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース又はＨＰＭＣとしても公知）、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物（二塩基性リン酸カルシウムとしても公知）、クエン酸トリエチル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、ポリ（ビニルアルコール）グラフトコポリマー、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーを含む群から選択される、１種又は複数の賦形剤（複数可）又はそれらの組合せを含有する。

好ましい態様において、本固形医薬製剤は、ＡＰＩとしての非晶質状態のレテルモビルを２０．０％〜７０．０％（ｗ／ｗ）の量、ポビドンを１．０％〜３０．０％（ｗ／ｗ）の量、クロスカルメロースナトリウムを１．０％〜３０．０％（ｗ／ｗ）の量、微晶質セルロースを１０．０％〜９０．０％（ｗ／ｗ）の量、コロイド状無水シリカを０．１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量、及びステアリン酸マグネシウムを０．０１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量含有する。

特に好ましい態様において、本固形医薬製剤は、ＡＰＩとしての非晶質状態のレテルモビルを３０．０％〜５０．０％（ｗ／ｗ）の量、ポビドンを２．０％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量、クロスカルメロースナトリウムを２．０％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量、微晶質セルロースを２０．０％〜７０．０％（ｗ／ｗ）の量、コロイド状無水シリカを０．５％〜５．０％（ｗ／ｗ）の量、及びステアリン酸マグネシウムを０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）の量含有する。

更に本発明の別の態様において、非晶質状態でレテルモビルを含有する固形医薬製剤は、造粒、好ましくは湿式造粒により入手可能である。

本発明の別の態様において、非晶質状態でレテルモビルを含有する固形医薬製剤は、ローラー圧縮／乾式造粒により入手可能である。

本発明の別の態様において、非晶質状態でレテルモビルを含有する固形医薬製剤は、直接圧縮により入手可能である。

乾式造粒により調製された沈殿された非晶質レテルモビルは、本発明の好ましい実施態様を表している。

特に、本発明者らは、精製水／ポビドン溶液による造粒が可能であることを発見した。対応する溶解データは、３０分以内のレテルモビル＞５０％の溶解を明らかにした。

従って、本発明の別の態様において、３０分以内で＞５０％、好ましくは３０分以内で＞６０％、より好ましくは３０分以内で＞７０％、更により好ましくは３０分以内で＞８０％、最も好ましくは３０分以内で＞９０％の溶解を有する、湿式造粒のための処理剤として精製水／ポビドン混合物により更に処理される、ローラー乾燥により得られた非晶質状態のレテルモビルの固形医薬製剤が、提供される。

本発明の別の態様において、３０分以内で＞５０％、好ましくは３０分以内で＞６０％、より好ましくは３０分以内で＞７０％、更により好ましくは３０分以内で＞８０％、最も好ましくは３０分以内で＞９０％の溶解を有する、沈殿、並びに湿式造粒のための処理剤として精製水／ポビドン混合物による更なる処理により得られた非晶質状態のレテルモビルの固形医薬製剤が、提供される。

加えて、本発明者らは、乾式造粒により更に調製される、沈殿した非晶質状態のレテルモビルの固形医薬製剤の溶解は、崩壊剤の添加により増強されることを発見した。

特に、通常３％〜５％上昇される、崩壊剤としての増量されたクロスカルメロースナトリウムは、経口投与のための実験用錠剤製剤において、非晶質レテルモビルの溶解を改善し、これにより３０分以内で＞５０％、好ましくは３０分以内で＞６０％、より好ましくは３０分以内で＞７０％、更により好ましくは３０分以内で＞８０％、最も好ましくは３０分以内で＞９０％の溶解を可能にした。

従って本発明の別の態様において、固形医薬製剤中に少なくとも４％、好ましくは少なくとも５％のクロスカルメロースナトリウムを含む非晶質レテルモビルの固形医薬製剤は、３０分以内で＞５０％、好ましくは３０分以内で＞６０％、より好ましくは３０分以内で＞７０％、更により好ましくは３０分以内で＞８０％、最も好ましくは３０分以内で＞９０％の溶解を示す。

従って、当業者に公知のガレヌスの理由のために、充填剤／結合剤の微晶質セルロースは、増加されるクロスカルメロースナトリウムに順応するために、割合が減少されるべきである。

本発明の別の態様において、本発明の固形医薬製剤は、非晶質状態のレテルモビルを少なくとも５％、好ましくは少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも３０％、更により好ましくは少なくとも４０％の量含有する。

一般に、本発明者らは、ローラー乾燥により単離された非晶質レテルモビルは、湿式造粒を使用する処理についてより適していること、及び沈殿された非晶質レテルモビルは、乾式造粒を使用する処理により適していることを発見した。

本発明の別の態様において、単離された非晶質レテルモビルは、経口投与のための固形医薬製剤中に、２０〜５００ｍｇの量、好ましくは１２０〜２８０ｍｇの量、最も好ましくは２４０ｍｇ又は２４０ｍｇより多い量で含有される。

更に本発明の別の態様において、単離された非晶質レテルモビルは、経口投与のための固形医薬製剤中に、２０〜４００ｍｇの量、好ましくは１２０〜２８０ｍｇの量、最も好ましくは２４０ｍｇ又は２４０ｍｇより多い量で含有される。

別の態様において、本発明の主題は、非晶質レテルモビルを異なる用量強度で、すなわち、レテルモビルの５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は２４０ｍｇ、又はレテルモビルの＞２４０ｍｇを含有するフィルムコート錠である。該個別の用量強度は、用量強度を限定するものとして理解されるべきではない。対象へ理にかなって投与可能ないずれか他の用量強度も、本発明の範囲に含まれる。

溶解試験の方法
本明細書を通じて、各溶解データは、欧州薬局方２．９．３法（装置２、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃）を用い、以下のように１５、３０、及び４５分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定する、溶解試験を基にしている：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v。

長期安定性
本発明の更なる主題は、経口投与のための非晶質レテルモビルの長期安定性のガレヌス製剤である。本発明のガレヌス製剤により、沈殿された非晶質レテルモビル物質は、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも３６ヶ月の貯蔵期間中、物理的及び化学安定性を示す。

従って本発明の第三の主要態様において、単離された非晶質レテルモビルは、２５℃及び相対湿度６０％での少なくとも３６ヶ月間の貯蔵について、本明細書に提供されるガレヌス製剤中で、物理的及び化学的に安定である。

ウイルス感染症の治療方法における使用のための経口投与
本発明の第四の主要態様において、非晶質レテルモビルを含有する本明細書に提供されたガレヌス製剤は、ウイルス感染症の予防計画又は治療方法のために対象へ経口投与されるべき医薬品の製造のために意図されている。非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供された固形医薬製剤により対処されるべき具体的適応症は、対象におけるＨＣＭＶ感染症、特に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する対象におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−肺炎、ＨＣＭＶ−脳炎、並びに胃腸及び全身のＨＣＭＶ感染症、新生児及び小児におけるＨＣＭＶ感染症、妊婦の急性ＨＣＭＶ感染症、免疫抑制された癌患者におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−媒介性腫瘍進行に対処するＨＣＭＶ−陽性癌患者からなる群から選択される(J. Cinatlら、FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照)。

本発明の別の態様において、非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供される固形医薬製剤は、ヘルペスウイルス科群のウイルスにより引き起こされた疾患の予防計画又は治療方法のために対象へ経口投与されるべき医薬品の製造のために意図されている。

本発明の別の態様において、非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供される固形医薬製剤は、ウイルス感染症、特にＨＣＭＶ感染症の治療方法において、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、フォスカネット、シドフォビル及びそれらの誘導体などの他の抗ウイルス活性成分と組合せて使用されることが意図されている。

更なる本発明の主題は、ウイルス感染症の予防計画又は治療方法における非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供された固形医薬製剤の使用である。非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供された固形医薬製剤のこの使用に関する具体的適応症は、対象におけるＨＣＭＶ感染症、特にＡＩＤＳを有する対象におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−肺炎、ＨＣＭＶ−脳炎、並びに胃腸及び全身のＨＣＭＶ感染症、新生児及び小児におけるＨＣＭＶ感染症、妊婦の急性ＨＣＭＶ感染症、免疫抑制された癌患者におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−媒介性腫瘍進行に対処するＨＣＭＶ−陽性癌患者からなる群から選択される(J. Cinatlら、FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照)。

本発明の別の実施態様は、ヘルペスウイルス科群のウイルスにより引き起こされた疾患の予防計画又は治療方法のための、非晶質ＡＰＩレテルモビルを含有する本明細書に提供される固形医薬製剤の使用である。

前述の状況において、特に好ましい本発明の主題は、以下の連続して番号付けされ、相互関連した実施態様により提供される：

１． 非晶質状態であり且つ固形経口剤形における使用に適した、下記式（Ｉ）のレテルモビルであって：

ｉ）ＢＥＴ比表面積分析に供された場合に、少なくとも１ｍ²／ｇの比表面積；及び／又は
ｉｉ）粒度分布分析に供された場合に、１０μｍ以下の粒度分布中央値：
により特徴付けられる、レテルモビル。

２． 項目ｉ）の下で、該ＢＥＴ比表面積分析が、下記のパラメータにより特徴づけられる、実施態様１記載のレテルモビル：
原理：77Kでの窒素吸着；ブルナウアー・エメット・テラー(BET)に従う方法、
方法：容積法；米国薬局方<846>に従う方法II、
機器：Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics社)、
試料質量：およそ1.5〜2.5g、
試料調製：真空下、40℃で2時間の脱気；最終的真空＜2.7Pa、
圧力範囲：p/p0：0.05〜0.15；3データポイント。

３． 項目ｉｉ）の下で、該粒度分布分析が、下記のパラメータにより特徴づけられる、実施態様１又は実施態様２に記載のレテルモビル：
装置：乾燥分散による、Mastersizer 2000、
操作：Fraunhofer；秤りべり：0.3〜0.4g、
測定時間：20秒、
バックグラウンド時間：6秒、
不明瞭化限界：0.5から6％、
試料トレー：マイクロ容積；ボールの付いた小型篩、
供給速度：45〜55％、
分散圧：2.5bar；
これにより4回の独立した分析が行われ、且つ結果が平均化される。

４． 前記レテルモビルが、下記の３種の標準のＸＲＰＤ法ｉ）、ｉｉ）、又はｉｉｉ）のいずれかにより決定される場合に、該非晶質状態が、２％の検出限界以内の検出不可能な結晶質含量／シグナルにより特徴づけられる、先行する実施態様のいずれか記載のレテルモビル：ここで
ｉ）レテルモビル粉末試料を、１．９ｍｍ（直径）の有効表面積を有する回転試料ホルダー上で調製し；粉末回折パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ ＰＳＤ検出器及びＮｉβ−フィルターを装備したＢｒｏｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末回折計を用い、４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作されるＣｕＫα放射線を使用し、記録し；並びに、測定は、ステップ時間０．５秒のステップサイズ０．０６°を使用し、実行する、方法；
ｉｉ）４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作されるＣｕＫα放射線を使用し、二次元グラファイトモノクロメーターを装備した、シーメンズ粉末回折計Ｄ５０００を使用し；有効表面積量は、６×１０ｍｍに達し；並びに、測定は、ステップ時間２秒のステップサイズ０．０２°を使用し、実行する、方法；
ｉｉｉ）スキャン範囲０°＜２θ＜１００°及びステップ幅Δ（２θ）＝０．００５°で、４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作されるＣｕＫα放射線を使用し、Ｈｕｂｅｒ社からのゲルマニウム（１１１）モノクロメーター６１６．２及びＩｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ ＧｕｉｎｉｅｒカメラＧ６７０を装備した、Ｓｅｉｆｅｒｔ Ｘ線管ＤＸ−Ｃｕ８＊０，４−Ｓを、使用する、方法。

５． 前記非晶質状態のレテルモビルが、ｐＩ ５．５５を有する両性イオンである、先行する実施態様のいずれか記載のレテルモビル。

６． 下記のプロセスにより入手可能な、先行する実施態様のいずれか記載のレテルモビル：
ａ）レテルモビルの有機溶液を提供するプロセス：並びに
ｂ１）該レテルモビルを、揮発性有機溶媒、特にアセトン中の、該有機溶液の、温度３０℃〜６０℃での、特に４０℃〜５０℃でのローラー乾燥により単離し、引き続き得られた非晶質レテルモビルを乾燥するプロセス、又は
ｂ２）該レテルモビルを、水混和性溶媒、特にアセトン若しくはアセトニトリルから、貧溶媒としての過剰な水への非晶質レテルモビルの沈殿により単離し、引き続き得られたレテルモビルを濾過又は遠心分離するプロセス：のいずれか。

７． 前記工程ｂ２）のプロセスが、最終乾燥工程を有する、実施態様６記載のレテルモビル。

８． 前記工程ｂ１）又はｂ２）で得られたレテルモビルが、湿式造粒により処理される、実施態様６又は７記載のレテルモビル。

９． 前記工程ｂ１）又はｂ２）で得られたレテルモビルが、乾式造粒により処理される、実施態様６又は７記載のレテルモビル。

１０． 前記非晶質状態のレテルモビルが、有機溶媒中のレテルモビルの溶液の噴霧乾燥又は蒸発により単離されない、実施態様６〜９のいずれか記載のレテルモビル。

１１． 前記工程ｂ２）において、該非晶質状態のレテルモビルが、アルコール、特にメタノール若しくはエタノールを使用するか、又はＴＨＦ若しくはＭＥＫを使用する沈殿により単離されない、実施態様６〜１０のいずれか記載のレテルモビル。

１２． 前記非晶質状態のレテルモビルが、アセトン又はアセトニトリル含量を、下記の操作条件を有する、静的ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより決定し、並びに、その水含量を欧州薬局方２．５．１２により決定する場合に、アセトン含量５０００ｐｐｍ未満又はアセトニトリル含量４１０ｐｐｍ未満、及び水含量＜２．０％を有する、先行する実施態様のいずれか記載のレテルモビル：
機器：ガスクロマトグラフ、例えば、Agilent 6890、
カラム：DB-WAXetr：長さ30m、内径0.32mm、フィルム厚さ1μm、
担体ガス、流量：窒素、0.9mL/分(定常流)、ヘッドスペースサンプラーのバイアル圧120kPa
注入器温度：250℃、
スプリット流量：4.5mL/分、
検出器／温度：FID/250℃、
燃焼ガス：
水素：40mL/分；
空気：450mL/分
メイクアップガス(N₂)：25mL/分
オーブン温度プログラム：
開始温度：40℃、
保持時間：8分、
加熱速度：20K/分、
最終温度：70℃、
保持時間：3分
冷却速度：20K/分
最終温度：50℃、
保持時間：3分、
加熱速度：15K/分
最終温度：220℃、
保持時間：3分、
分析期間：30.8分
装置：ヘッドスペースオートサンプラー、例えばG1888、
試料温度：100℃、
探針温度：220℃、
転移温度：230℃、
GCサイクル時間：40分、
平衡時間：30分、
第1回試行前の平衡時間：1分
抽出回数：1回、
平衡時間の間の振盪：1回(ゆっくり)、
バルブ時間：加圧時間：0.25分、
ループ充填時間：0.20分、
ループ平衡時間：0.05分、
注入時間：0.50分、
注入容積：1mL。

１３． 下記工程を含む、実施態様１〜５のいずれか記載のレテルモビルを入手する方法：
ａ）レテルモビルの有機溶液を提供する工程：並びに
ｂ１）該レテルモビルを、揮発性有機溶媒、特にアセトン中の、該有機溶液の、温度３０℃〜６０℃での、特に４０℃〜５０℃でのローラー乾燥により単離し、引き続き得られた非晶質レテルモビルを乾燥する工程、又は
ｂ２）該レテルモビルを、水混和性溶媒、特にアセトン若しくはアセトニトリルから、貧溶媒としての過剰な水への非晶質レテルモビルの沈殿により単離し、引き続き得られたレテルモビルを濾過又は遠心分離する工程：のいずれか。

１４． 前記工程ｂ２）の後に、最終乾燥工程を更に含む、実施態様１３記載の方法。

１５． 前記工程ｂ１）又はｂ２）で得られたレテルモビルを、湿式造粒により処理する工程を更に含む、実施態様１３又は１４記載の方法。

１６． 前記工程ｂ１）又はｂ２）で得られたレテルモビルを、乾式造粒により処理する工程を更に含む、実施態様１３又は１４記載の方法。

１７． 前記工程ｂ２）における沈殿が、アルコールを使用するか、又はＴＨＦ若しくはＭＥＫを使用しながら行われない、実施態様１３〜１６のいずれか記載の方法。

１８． 前記固形医薬製剤が、経口投与可能である、非晶質状態のレテルモビルを含有する、固形医薬製剤。

１９． 実施態様１〜１２のいずれかに規定された非晶質状態のレテルモビルを含有する、実施態様１８記載の固形医薬製剤。

２０． 実施態様１３〜１７のいずれかに規定された方法から得られるレテルモビルを含有する、実施態様１８記載の固形医薬製剤。

２１． 前記レテルモビルが、実施態様１３の工程ｂｌ）に従い単離され、且つ実施態様１５に従い処理される、実施態様２０記載の固形医薬製剤。

２２． 前記レテルモビルが、実施態様１３の工程ｂ２）に従い単離され、且つ実施態様１６に従い処理される、実施態様２０記載の固形医薬製剤。

２３． 非晶質状態のレテルモビル少なくとも５ｍｇを含有する該製剤中で経口投与される場合に、レテルモビルの７０％±３０％の絶対生物学的利用能を達成するのに有効である、実施態様１８〜２０のいずれか記載の固形医薬製剤。

２４． 非晶質状態のレテルモビル≧２４０ｍｇを含有する該製剤中で経口投与される場合に、レテルモビルの７０％±３０％の絶対生物学的利用能を達成するのに有効である、実施態様２３記載の固形医薬製剤。

２５． ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、コロイド状無水シリカ及びステアリン酸マグネシウムを更に含有する、実施態様２３又は２４記載の固形医薬製剤。

２６． 前記非晶質状態のレテルモビルが３０．０％〜５０．０％（ｗ／ｗ）の量で含有され、該ポビドンが２．０％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量で含有され、該クロスカルメロースナトリウムが２．０％〜１０．０％（ｗ／ｗ）の量で含有され、該微晶質セルロースが２０．０％〜７０．０％（ｗ／ｗ）の量で含有され、該コロイド状無水シリカが０．５％〜５．０％（ｗ／ｗ）の量で含有され、及び該ステアリン酸マグネシウムが０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）の量で含有される、実施態様２５記載の固形医薬製剤。

２７． 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを少なくとも４．０％（ｗ／ｗ）の量含有する、実施態様２５又は２６記載の固形医薬製剤。

２８． 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを少なくとも５．０％（ｗ／ｗ）の量含有する、実施態様２７記載の固形医薬製剤。

２９． アルギニン溶液、特にＬ−アルギニン溶液が、該医薬製剤中に含まれない、実施態様１８〜２８のいずれか記載の固形医薬製剤。

３０． 非晶質状態のレテルモビルが、５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は２４０ｍｇ、又は＞２４０ｍｇの用量強度で含まれる、実施態様１８〜２９のいずれか記載の固形医薬製剤。

３１． 欧州薬局方２．９．３法（装置２で、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃で）を用い、以下のように３０分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定し：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v；
非晶質状態のレテルモビルの溶解について試験した場合に、非晶質状態のレテルモビルが、３０分以内で＞５０％、好ましくは３０分以内で＞６０％、より好ましくは３０分以内で＞７０％、更により好ましくは３０分以内で＞８０％、最も好ましくは３０分以内で＞９０％の溶解を示す、実施態様１８〜３０のいずれか記載の固形医薬製剤。

３２． 前記固形医薬製剤が、８５％以上の量の非晶質状態のレテルモビルが：
（１）酵素を含まない米国薬局方胃模倣液などの、酸性媒体；
（２）ｐＨ４．５緩衝液；及び
（３）ｐＨ６．８緩衝液又は酵素を含まない米国薬局方−腸模倣液：
の媒体の各々の容積９００ｍｌ以下において、米国薬局方装置Ｉを１００ｒｐｍで、又は米国薬局方装置ＩＩを５０ｒｐｍで使用し、３０分以内に溶解されることを特徴とする、即時放出製剤である、実施態様１８〜３１のいずれか記載の固形医薬製剤。

３３． 前記非晶質状態のレテルモビルが、下記の勾配逆相ＨＰＬＣにより決定される場合：
HPLC操作条件：
カラム：Intertsil ODS III 5μm又は同等物；
溶媒：アセトニトリル／0.1N HC1；3＋7(v/v)
溶離液A：水、pH2.40；B：アセトニトリル
検出波長：235nm
カラム温度：40℃
注入容積：15μL
流量：1.0ml/分
試行時間：30分：
室温（２５℃）及び相対湿度（６０％）で貯蔵する間に、少なくとも３６ヶ月間の化学安定性を示す、実施態様１８〜３２のいずれか記載の固形医薬製剤。

３４． ヘルペスウイルス科群に関連した疾患、好ましくはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に関連した疾患、更により好ましくはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に関連した疾患の予防計画又は治療方法において使用するための、実施態様１８〜３３のいずれか記載の固形医薬製剤。

３５． 対象におけるＨＣＭＶ感染症、特にＡＩＤＳを有する対象におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−肺炎、ＨＣＭＶ−脳炎、並びに胃腸及び全身のＨＣＭＶ感染症、新生児及び小児におけるＨＣＭＶ感染症、妊婦の急性ＨＣＭＶ感染症、免疫抑制された癌患者におけるＨＣＭＶ感染症、ＨＣＭＶ−媒介性腫瘍進行に対処するＨＣＭＶ−陽性癌患者からなる群から選択される疾患の予防計画又は治療方法において使用するための、実施態様３４記載の固形医薬製剤。

本発明の別の態様において、非晶質状態のレテルモビルは、室温２５℃及び湿度６０％での貯蔵で少なくとも３６ヶ月の、固体分散体又は溶融押出物として処理することなく、非晶質状態を維持することに関して長期安定性である。

本発明に従い「揮発性溶媒」は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びＭＴＢＥを含む群から選択される。

本発明に従い「貧溶媒」は、水である。
本発明に従い「有機溶媒」は、アセトニトリル、及びアセトンを含む群から選択される。

定義
本発明の文脈において、固形レテルモビルに関する用語「非晶質」は、それらの結晶質対応物は良く規定された長距離秩序を有するのに対し、隣接分子単位の長距離秩序が存在しないというという特徴を意味する。従って、非晶質レテルモビルは、以下の２つの特徴を有する：ａ）レテルモビルの力学的、熱的、電気的、及び化学的特性は、該物質の測定の方向とは無関係である（等方性）、並びに、ｂ）温度が上昇するにつれ、レテルモビルは軟化し、液体状態へ徐々にのみ侵入し、このことは、非晶質状態において明確な融点が存在しないことを意味する。

従って適切な結晶学的方法により分析した場合、試験されたレテルモビルに起因し得る検出可能な結晶質含量／シグナルを示さない場合に、レテルモビルは非晶質状態にある。

従って、本明細書を通じて、本発明の文脈による表現「非晶質、非晶質型、非晶質状態」は、標準のＸＲＰＤ法を使用し２％の検出限界内の結晶化度の指標を示さず、従って適切な結晶学的方法により分析した場合、検出可能な結晶質含量／シグナルを示さない物質を意味する。典型的には、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用し、本発明に従う物質の結晶質含量を決定する。３種の分析方法の例が、以下に説明されるが、これらに限定されるものではない：
ａ）試料を、１．９ｍｍ（直径）の有効表面積を有する回転試料ホルダー上に調製する。粉末回折パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ ＰＳＤ検出器及びＮｉβ−フィルターを装備したＢｒｏｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末回折計を用い、４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作されるＣｕＫα放射線を使用し、記録する。測定は、ステップ時間０．５秒のステップサイズ０．０６°を使用し、実行する。
ｂ）４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作されるＣｕＫα放射線を使用する、二次元グラファイトモノクロメーターを装備した、シーメンズ粉末回折計Ｄ５０００を使用する。有効表面積量は、６×１０ｍｍに達する。測定は、ステップ時間２秒のステップサイズ０．０２°を使用し、実行する。
c)スキャン範囲0°＜2θ＜100°及びステップ幅Δ(2θ)＝0.005°で、40kV及び30mAで操作されるCuKα放射線を使用し、Huber社からのゲルマニウム(111)モノクロメーター616.2及びImaging Plate GuinierカメラG670を装備した、Seifert X線管DX-Cu8*0,4-Sを、使用する。

特性「等方性」はまた、多結晶体状態の特徴である。しかしこれは、厳密に規定された融解温度により特徴づけられ、且つこの事実は、多結晶体のレテルモビルの非晶質状態からの分離を正当化している。非晶質状態と結晶状態の間の構造上の差異は、例えば前述のＸＲＰＤ法により得られるＸ線図において容易に検出可能である。異なるピークからなる回折画像を形成する結晶上で散乱された単色Ｘ線は、非晶質状態の特徴ではない。

前述のように、非晶質レテルモビルの特徴は、長距離秩序の欠如から生じる。対照的に、かかる長距離秩序は、結晶において存在し、これは、数百及び数千の周期(period)を通じて、１種及び同じ構造要素、すなわち、原子、原子群、分子及びそのようなものの全ての方向で厳密な周期性を示す。同時に、非晶質状態のレテルモビルは、短距離秩序を持っている。

本発明の文脈において、「短距離秩序」は、レテルモビルの隣接する粒子の位置の規則性、すなわちレテルモビルのプローブ核上の電界勾配により測定される場合、分子寸法と同等の距離で観察された秩序を示す。距離と共にこの一致は減少してゆき、０．５〜１ｎｍの後、これは消失する。短距離秩序はまた、液体の特徴であるが、液体の場合は、隣接粒子間の位置の集中交換(intensive exchange)が存在するが；この交換は、レテルモビルの粘度の増加により減速される。本発明に従うレテルモビルの粘度は、当業者に公知の粘度計及び／又はレオメーターにより決定されてよい。

本発明の文脈においてＡＰＩレテルモビルに関する表現「両性イオン性、両性イオン性特性、及び両性イオン」は、レテルモビル分子が、同じ分子内の異なる位置に正電荷と負電荷を持つ中性分子であることを意味する。従って、ＡＰＩレテルモビルは、電荷を有し、これは、電界において測定される場合、ｐＨにより変化する。従って、レテルモビルは、電界において移動し、且つ移動方向は、該分子が持つ正味電荷によって決まる。この正味電荷は、ｐＨ値の影響を受ける。レテルモビルは、陽イオン数が陰イオン数と等しくなるｐＨ値である、固定された値の等電点（ｐＩ）を有する。このポイント（ｐＩ＝５．５５）で、レテルモビルの正味電荷は、常にゼロである。

用語「溶解、溶解特性」は、それにより固体、液体又は気体が、溶媒中の溶液を形成するプロセス又は特徴を意味する。固体の溶解に関して、溶解プロセスは、結晶格子の個々のイオン、原子又は分子への崩壊、並びにそれらの溶媒への輸送として説明することができる。全般的に自由エネルギーは、正味の溶解が生じるには負でなければならない。

本明細書を通じて、本発明に従う非晶質レテルモビルの文脈において表現「十分な溶解」とは、欧州薬局方２．９．３法（装置２で、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃で）を用い、以下のように１５、３０、及び４５分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定し：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v；
非晶質状態のレテルモビルの溶解について試験した場合に、３０分で＞５０％溶解、好ましくは３０分で＞６０％溶解、より好ましくは３０分で＞７０％溶解、更により好ましくは３０分で＞７５％溶解、更により好ましくは３０分で＞８０％溶解、更により好ましくは３０分で＞８５％溶解、最も好ましくは３０分で＞９０％の溶解を示す。

対照的に、「溶解度」は、溶質と称される固体、液体、又は気体状の化学物質の、固体、液体、又は気体状の媒体に溶解し、溶媒中の溶質の均質な溶液を形成する特性である。物質の溶解度は、基本的に使用される溶媒、並びに温度及び圧力によって決まる。具体的溶媒中の物質の溶解度の程度は、より多くの溶質の添加が溶液の濃度を上昇しない時点での、飽和濃度として測定される。溶解度は、物質を溶解又は液化する能力と混同されてはならず、その理由は、溶液は、溶解によってのみではなく化学反応によっても生じるからである。溶解度は、粒度又は他の速度論因子によっても左右されず；十分な時間が与えられたならば、更に大きい粒子も最終的には溶解するであろう。

用語「生物学的利用能」は全般的に、吸収の下位範疇を示し、且つ薬物の基本的薬物動態特性の一つである、全身循環に到達するレテルモビルの投与された用量の一部である。定義により、薬物治療が静脈内に投与される場合、その生物学的利用能は１００％である。しかし、薬物治療が他の経路（経口など）を介して投与される場合、その生物学的利用能は、一般に低下するか（不完全な吸収及び初回通過代謝のため）、又は個人毎に変動し得る。生物学的利用能は、非−静脈内経路での投与に関して用量を計算する場合には考慮されなければならないので、生物学的利用能は、薬物動態学において必須のツールの一つである。

本発明のＡＰＩ非晶質レテルモビルの文脈において、表現「十分な生物学的利用能」とは、本発明の固形医薬製剤中の非晶質レテルモビルが、経口剤形で投与される場合に、絶対生物学的利用能（Ｆ）３０〜９５％、好ましくは５０〜９５％、より好ましくは６０〜９５％を示すことを意味する。別の言い方では、この表現はまた、非晶質レテルモビル、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の化学的に安定した経口投与可能な固形医薬製剤は、造粒製剤中の非晶質ＡＰＩレテルモビルの絶対生物学的利用能（Ｆ）＞３０％、好ましくは＞４０％、より好ましくは＞５０％、更により好ましくは＞７０％、更により好ましくは＞８０％、及び最も好ましくは＞９０％により特徴づけられることを意味する。

本発明の文脈において表現「即時放出又はＩＲ錠剤製剤」は一般に、短い期間内に、典型的には３０分未満でＡＰＩレテルモビルを放出する錠剤及びカプセルを示す。具体的には、この表現は、レテルモビル薬物の量の８５％以上が、下記の媒体の各々の容積９００ｍｌ以下において、米国薬局方装置Ｉを１００ｒｐｍで、又は米国薬局方装置ＩＩを５０ｒｐｍで使用し、３０分以内に溶解されることを示す：
（１）酵素を含まない米国薬局方胃模倣液などの、酸性媒体；
（２）ｐＨ４．５緩衝液；及び
（３）ｐＨ６．８緩衝液又は酵素を含まない米国薬局方−腸模倣液。
そうでなければ、そのレテルモビル製品は、「緩徐溶解」であると考えられる。

従って、本発明の文脈において用語「延長放出又は持続放出錠剤製剤」は、ＡＰＩレテルモビルを、ある期間にわたり、持続された及び制御された放出速度で放出する錠剤及びカプセルを示す。典型的には、延長−放出錠剤及びカプセルは、先に記載した１００ｒｐｍでの米国薬局方装置Ｉ又は米国薬局方装置ＩＩにより試験した場合に、それらの成分を、８時間、１２時間、１６時間、及び２４時間の期間で放出する。

「IＲ製品、ＩＲ錠剤／カプセル剤形」は、標識された薬物の量の８５％以上が、下記の媒体の各々の容積９００ｍｌ以下において、米国薬局方装置Ｉを１００ｒｐｍで、又は米国薬局方装置ＩＩを５０ｒｐｍで使用し、３０分以内に溶解される場合に、即時溶解として特徴づけられる：
（１）酵素を含まない米国薬局方胃模倣液などの、酸性媒体；
（２）ｐＨ４．５緩衝液；及び
（３）ｐＨ６．８緩衝液又は酵素を含まない米国薬局方−腸模倣液。
そうでなければ、その薬剤製品は、緩徐溶解であると考えられる。

用語レテルモビルの「医薬活性」は、ＥＣ₅₀±ＳＤが０．０００５〜０．００５±０．０００１〜０．００１の範囲である、各個別のＨＣＭＶ単離株に対する抗ウイルス活性を示す。

本発明の文脈内の用語「化学的に安定」は、提供された固形医薬製剤中のＡＰＩレテルモビルの少なくとも９７．０％、好ましくは９７．０％以上、最も好ましくは９８．０％以上、最も好ましくは９９．０％以上の純度に対する抵抗性を示す。或いは、「化学的に安定」はまた、該製剤が、例えば下記のような適切なＨＰＬＣ法により、ある時点で測定される場合に、通常の貯蔵条件（５℃〜４０℃、相対湿度４０〜８０％）下での最大分解量、ＡＰＩから分解された不純物が、最初のＡＰＩ総質量の３．０％の質量画分未満であることにより特徴づけられ得る：
薬剤製品同定及び分解産物を測定するために使用される、勾配逆相HPLCアッセイ：
操作条件：
カラム：Intertsil ODS III 5μm又は同等物；
溶媒：アセトニトリル／0.1N HC1；3＋7(v/v)
溶離液A：水、pH2.40；B：アセトニトリル
検出波長：235nm
カラム温度：40℃
注入容積：15μL
流量：1.0ml/分
試行時間：30分。

本発明の文脈内の用語「物理的安定性」は、粒度分布及び比表面積の有意な変化がないことに加え、適切な結晶学的方法により分析した場合に、ＡＰＩに起因する検出可能な結晶質含量／シグナルを反映していない。

ＡＰＩレテルモビルの観点から用語「純粋／純化される」は、以下のものと夾雑されていないという点でＡＰＩを特徴づけている：
ａ）分解由来の不純物又は試薬若しくは合成処理工程由来の副産物、
ｂ）ある範囲を超える、残留溶媒又は水、すなわち最新ガイドラインに準ずる残留溶媒、及び本発明に従う＜２％の残留水。

更に該用語は、残留ＭＴＢＥ含量が存在しないことを示す。加えて該用語は、以下により測定される場合に、メシチルオキシド含量が、８００ｐｐｍを超えないことを示す：
薬剤製品同定及び分解産物を測定するために使用される、勾配逆相HPLCアッセイ：
操作条件：
カラム：Intertsil ODS III 5μm又は同等物；
溶媒：アセトニトリル／0.1N HC1；3＋7(v/v)
溶離液A：水、pH2.40；B：アセトニトリル
検出波長：235nm
カラム温度：40℃
注入容積：15μL
流量：1.0ml/分
試行時間：30分。

この文脈において、本発明の単離された非晶質レテルモビルに関する表現「医薬として許容し得る不純物含量」とは、こうして得られた非晶質レテルモビルは、以下により更に特徴づけられることを意味する：
番号１２の先の具体的実施態様において詳述したような、静的ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、メシチルオキシド含量が≦３１ｐｐｍ、好ましくは≦２７ｐｐｍ、更により好ましくは≦２３ｐｐｍ、最も好ましくは≦１０ｐｐｍであること：
及び／又は
下記の操作条件を有するガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、３−メトキシアニリン含量が＜２０ｐｐｍ、好ましくは＜１５ｐｐｍ、より好ましくは＜１０ｐｐｍ、更により好ましくは＜５ｐｐｍ、最も好ましくは＜１．５ｐｐｍであること：
機器：ガスクロマトグラフ、例えば、Agilent 6890、
カラム：DB-1、長さ60m、内径0.25mm、フィルム厚さ1μm、
担体ガス、流量：窒素、1.7mL/分、定常流、
スプリット比：1:5、
注入器温度：150℃、
オーブン温度プログラム：
開始温度：70℃、
保持時間：5分、
1.加熱速度：8K/分、
1.最終温度：120℃、
保持時間：22分
2.加熱速度：25K/分
2.最終温度：300℃、
保持時間：2分、
分析時間：42.45分、
注入容積：5μl、
FID：
温度：300℃、
燃焼ガス：水素：40mL/分；空気：450mL/分
メイクアップガス(N₂)：25mL/分
パージ試行
担体ガス、流量：窒素：2.5mL/分、定常流、
スプリット比：1:5、
注入器温度：300℃、
オーブン温度プログラム
開始温度：300℃、
保持時間：15分、
分析時間：15分、
注入容積：5μl：
及び／又は
先に概説したようなその各々の方法により決定される場合に、残留ＭＴＢＥ含量が存在しないこと；及び／又は、＜２％の残留水が存在すること、及び／又は、５０００ｐｐｍ未満の残留アセトンが存在すること、及び／又は、４１０ｐｐｍ未満の残留アセトニトリルが存在すること。

非晶質レテルモビルの文脈において用語「準安定」は、そのエネルギーが個別の量で喪失され得るシステムの一時的エネルギートラップの化学的状態又は若干安定した中間体状態を示す。

非晶質レテルモビルの文脈での用語「キラル純度」は、以下のキラルＨＰＬＣアッセイにより決定される場合に、Ｒ／Ｓシステムの１つの鏡像体型のレテルモビルが＞９９％の存在することを示す：
操作条件：
カラム：Chiralpak AD-H、5μm；250×4.6mm
移動相：n-ヘプタン900mlと2-プロパノール100mlとジエチルアミン10mlの混合物；
アイソクラチック：50分、
検出波長：UV検出260nm、BW±4nm、
カラム温度：45℃、
注入容積：20μL、
流量：1.0ml/分。

表現「残留溶媒の許容限界」は、ＩＣＨガイドラインに従う残留溶媒の量を示す。
医薬品に関する用語「残留溶媒」は、この場合においては、本場合のレテルモビルを基にした原薬のように、原薬若しくは賦形剤の製造において、又は薬剤製品の調製において使用又は生成される有機揮発性化学物質としてここで規定される。

溶媒は、実際の製造技術によっては、完全に除去されない。毒性学的許容限界を基にした原薬の合成のための好適な溶媒の選択は、医薬品ガレヌスにとって重要である。残留溶媒からの治療的恩恵は存在しないので、全ての残留溶媒は、製品規格、ＧＭＰ、又は他の品質要件に合致するように可能な限り除去されなければならない。薬剤製品は、安全性データにより裏付けられ得るよりもより高いレベルの残留溶媒を含んではならない。

本発明に従い用語「最高用量強度」は好ましくは、レテルモビル２４０ｍｇ〜４８０ｍｇを示す。
本発明に従い用語「最高用量強度」は、レテルモビル２４０ｍｇ〜３６０ｍｇを示す。

本発明の文脈による表現「長期安定性」は、ＨＰＬＣで測定した場合、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも２４ヶ月間貯蔵した際の、レテルモビル純度＞９９％を示す。

本発明に準じる非晶質レテルモビルの文脈での表現「好適な物理化学特性、物理化学特性」は、以下の特徴を示す：
・打錠プロセスに適している、静電気的挙動、粒度分布及び比表面積、
・制御された湿度装置を必要としない製造条件下での処理を可能にする、限定された吸湿性、
・２５℃及び相対湿度６０％の貯蔵条件及び処理条件下での化学安定性、
・好適なＸＲＰＤ分析により決定した場合に、制御できない結晶化の傾向がないこと。

具体的には、表現「好適な物理化学特性、物理化学特性」は、本発明に準じる単離されたレテルモビルが先に概説したようなＢＥＴ比表面積分析に供される場合の、少なくとも１ｍ²／ｇの単離された非晶質レテルモビルの比表面積、及び／又は本発明に準じる単離されたレテルモビルが先に概説したような粒度分布分析に供される場合の、１０μｍ以下、好ましくは９μｍ以下の粒度分布中央値（Ｄ５０又はｄ（０．５））を含む。

本発明の非晶質レテルモビルの文脈による表現「固形経口剤形での使用に適している」とは、単離された非晶質レテルモビルが、１０μｍ以下、好ましくは９μｍ以下の粒度分布（ＰＳＤ）中央値、及び／又は少なくとも１ｍ²／ｇ、好ましくは少なくとも２ｍ²／ｇの比表面積を有することを意味する。この表現は、本発明の単離プロセスによりこうして得られた非晶質レテルモビルが、医薬として許容し得る不純物含量により特徴づけられることを更に意味し、これは該不純物が先に概説したようなその各々の方法により決定される場合に、こうして得られた非晶質レテルモビルは更に、メシチルオキシド含量≦３１ｐｐｍ、好ましくは≦２７ｐｐｍ、更により好ましくは≦２３ｐｐｍ、最も好ましくは≦１０ｐｐｍ、及び／又は３−メトキシアニリン含量＜２０ｐｐｍ、好ましくは＜１５ｐｐｍ、より好ましくは＜１０ｐｐｍ、更により好ましくは＜５ｐｐｍ、最も好ましくは＜１．５ｐｐｍであり、及び／又は残留ＭＴＢＥ含量が存在せず、及び／又は残留水が＜２％存在し、及び／又は５０００ｐｐｍ未満の残留アセトンが存在し、及び／又は４１０ｐｐｍ未満の残留アセトニトリルが存在することにより特徴づけられることを意味する。

加えて、表現「固形経口剤形での使用に適している」とはまた、本発明の単離プロセスによりこうして得られた非晶質レテルモビルが、十分な溶解特性を示すことを意味し、これは欧州薬局方２．９．３法（装置２、パドル速度５０ｒｐｍ、０．１Ｎ ＨＣ１／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム媒体１０００ｍｌ中、３７．０℃±０．５℃）を用い、以下のように１５、３０、及び４５分の時点で逆相ＨＰＬＣにより測定し：
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v：
溶解について試験した場合に、非晶質レテルモビルの３０分で＞５０％の溶解、好ましくは３０分で＞６０％の溶解、より好ましくは３０分で＞７０％の溶解、更により好ましくは３０分で＞７５％の溶解、更により好ましくは３０分で＞８０％の溶解、更により好ましくは３０分で＞８５％の溶解、最も好ましくは非晶質レテルモビルの３０分で＞９０％の溶解が存在することを意味する。

本発明に従い入手可能な先に特徴づけられた非晶質レテルモビルに関して、先の文脈による表現「経口投与される医薬品の使用に適している」とは、ＡＰＩとしての該レテルモビルは、本発明のガレヌス製剤で容易に直接製剤され、且つそのため、ウイルス性疾患、特にヒトサイトメガロウイルス（以後ＨＣＭＶ）感染症の治療方法において有用である固形経口剤形において直接投与可能であることを意味する。

本発明の文脈による用語「医薬等級」とは、ＩＣＨ、ＦＤＡ、及びＥＭＥＡに従う実際の国際標準により必要とされる、非晶質レテルモビルの純度及び安定性を意味する。

本発明の範囲内の用語「ＩＣＨガイドライン（複数可）」は、「日米欧医薬品規制調和国際会議：医薬品の残留溶媒ガイドラインQ3C(R5)(International Conference on Harmonization of impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R5))」を意味する。このガイドラインの目的は、患者の安全性のために医薬品中の残留溶媒の許容量を推奨することである。本ガイドラインは、より少ない毒性溶媒の使用を推奨し、且ついくつかの残留溶媒について毒性学的に許容し得ると考えられるレベルを説明している。本ガイドラインは、全ての剤形及び投与経路に適用される。より高いレベルの残留溶媒は、短期間（３０日以下）又は局所適用などの特定の場合において、許容することができる。

「直接圧縮」は、原薬と賦形剤の粉末配合物が、打錠機上で直接圧縮されるプロセスを規定するために使用される用語である。混合プロセスとは別の粉末の機械的処置は存在しない。直接圧縮の最も明らかな利点は、その簡素さ及びそれに続く経済性である。

本発明に従い「乾燥」又は「乾燥工程」は、コニカル乾燥機、ドラム乾燥機又は任意の他の当業者に公知の好適な技術を使用し乾燥することにより実行することができる。

本発明に従い決定されるべき粒子の「粒度」という表現は、球形であり、且つ決定されるべき粒子として同じ光散乱パターンを有すると考えられる、均等な粒子の直径を示す。本発明に従い、粒度は、レーザー回折により決定される。特に粒度の決定に関して、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｕｒｕｍｅｎｔｓ社によるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００が、本発明に従い使用される。

本発明に従い、粒度分布の「Ｄ５０値」又は「ｄ（０．５）値」とは、粒子の５０容量％が、Ｄ５０値（ｄ（０．５））に相当する粒度よりもより小さい粒度を有するような粒度を説明している。これはまた、粒子の５０容量％が、Ｄ５０値（ｄ（０．５））よりもより大きい粒度を有することも意味する。従って、粒度分布のＤ９０値（ｄ（０．９））は、粒子の９０容量％が、Ｄ９０値（ｄ（０．９））に相当する粒度よりもより小さい粒度を有するような粒度として規定される。同様に、粒度分布のＤ１０値（ｄ（０．１））は、粒子の１０容量％が、Ｄ１０値（ｄ（０．１））に相当する粒度よりもより小さい粒度を有するものとして規定される。

本発明に従い、固形医薬製剤に適用される「賦形剤」は、下記表１に概説された機能を有する：

表1：賦形剤／機能

略語
本明細書を通じて下記の略語が適用される：
「ＡＰＩ」は、有効医薬成分を示す。
「ＭＴＢＥ」は、分子式（ＣＨ₃）₃ＣＯＣＨ₃を有する有機化合物である、メチル第三級ブチルエーテルとしても公知のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを示す。ＭＴＢＥは、水には容易に溶けない、揮発性で、可燃性の、無色の液体である。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを示す。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを示す。
「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを示す。
「ＭＥＫ」は、メチルエチルケトンを示す。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを示す。
「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を示す。
「ＣＭＶ」は、サイトメガロウイルスを示す。

「Ｐｈ．Ｅｕｒ」は、広汎な活性物質及び欧州において医薬製品の調製に使用される賦形剤を列挙している薬局方である、欧州薬局方を示す。このモノグラフは、欧州において使用される主な医薬品全てに関する品質基準を記載している。欧州薬局方の加盟国３６ヶ国で販売されている全ての医薬品は、消費者が、薬局及び他の法的供給業者から入手した製品に関して保証されるように、これらの品質基準に従うものとする。

「欧州薬局方２．９．３法」は、固形剤形に関する溶出試験を示す。本試験は、固形剤形（例えば、錠剤、カプセル及び坐剤）の有効成分の溶出速度を決定するために使用される。

「欧州薬局方２．５．１２法」は、欧州薬局方５．０の０１／２００５：２０５１２に従う、水：セミミクロ測定を示す。本試験は、非晶質状態のＡＰＩレテルモビルの水含量を決定するために使用される。

「ＩＰＣ」は、工程内管理を示す。

「ＳＣＤＴ」は、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛（４Ｓ）−８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸塩（１：１）を示す。

「ＰＳＤ」は、粒度分布を示す。
「ＳＳＡ」は、比表面積を示す。
「ＢＥＴ」は、比表面積分析に関するブルナウアー・エメット・テラー法を示す。

実施例
１）非晶質レテルモビルのＬ−アルギニンとの製剤
非晶質レテルモビルのＬ−アルギニンとの経口剤形に関する最初の製剤開発試験を行った。非晶質レテルモビルの製剤中Ｌ−アルギニンの目的は、原薬の溶出特性を、従って生物学的利用能を増加することである。

いくつかのトライアルバッチを、表２に示したようなＬ−アルギニン造粒製剤と共に調製した。

表２：Ｌ−アルギニンとの溶出トライアル製剤

最初に、溶出試験を、レテルモビル造粒溶液のための好適な調製プロセス及び製剤を調べるために行った。次のトライアルにおいて、高剪断造粒のためのプロセス設定を、調べた。これは、長い崩壊時間及び緩徐な放出プロファイルを伴う錠剤バッチを生じたので、本研究は、流動床造粒プロセスにシフトした。驚くべき且つ予想外のことに、これは、該製剤の溶解特性の改善を生じないことが明らかになった。

１ａ）結果
Ｌ−アルギニンを伴うトライアル１〜３におけるレテルモビルの溶出挙動は、原薬の湿潤性の不良のために、理想的ではなかった。レテルモビルは、溶液の表面に浮遊した。更にこの溶液は、小さい範囲に泡立ち、わずかに黄色となった。

これら３回のトライアルに関するｐＨ１．０＋０．２％ＳＤＳでの溶出時間は、各々、下記であった：
−１）２２分間、
−２）３７分間、
−３）＞２時間（２日後に完全溶解）。

トライアル１〜３の溶液の粘度は、完全に溶出した後増加した。トライアル４及び５におけるＬ−アルギニン／ヒプロメロース溶液中のレテルモビルの溶出時に、湿潤性の問題は存在しなかった。この溶液のより高い粘度のために、レテルモビルは、表面上に浮遊することなく溶液と混合した。泡立ち及び溶液中の空気捕獲のために、これらのトライアルにおいて原薬の溶出時間を評価することは不可能であった。溶液が１２時間静置された場合、透明な溶液（わずかに黄色）が得られることが認められた。

１ｂ）結論
最初の３種の溶出トライアルは、レテルモビルは、水中で湿潤特性が悪いことを証明した。加えて、水中のレテルモビルの溶出時間は、Ｌ−アルギニンの量及び（予想されるように）水中のその濃度によって決まる。

ヒプロメロースにより水溶液の粘度が増加することにより、レテルモビルの湿潤性の問題点は解決した。原薬は、溶液の表面上に浮遊せず、溶液へ直ちに混合した。しかし、泡立ちと得られる溶液への空気捕獲のために、非晶質レテルモビルの溶出時間は評価することができなかった。

更なるトライアルは、この溶液中の非晶質レテルモビルの濃度は、１６％（水７５０ｍｇ／用量中レテルモビル１２０ｍｇ／用量）から２４％（水５００ｍｇ／用量中レテルモビル１２０ｍｇ／用量）まで増加したことを示した。更に、製剤中のＬ−アルギニン及びヒプロメロース／ヒドロキシプロピルセルロースの量は、減少することができる。レテルモビルの溶解度挙動における有意差は、ヒプロメロース溶液及びヒドロキシプロピルセルロース溶液中では認められなかった。両方の溶液を、引き続きの造粒実験において使用した。

この造粒プロセスは、問題が多い。全てのレテルモビルを溶出するための、造粒液体の量はかなり多いので、物質の過剰湿潤のリスクを避けるために、造粒は３工程に分割した。造粒及び乾燥の反復の結果として、乾燥後に得られる顆粒の硬度は、非常に高く、これは顆粒の摩砕を妨害した。得られる錠剤の手作業による圧縮は、適切な硬度の錠剤を生じた。しかし、この錠剤は、３０分以内に崩壊せず、ｐＨ１．０＋０．２％ＳＤＳ中のこの錠剤の溶解は、非常に緩徐であった。

必要な造粒溶液の量を減少するために、エタノール及びアセトンを、造粒液のための共溶媒として使用した。しかし、アセトンの使用は、水と比べ、著しい処理の利点をもたらさなかった。この製剤中のコロイド状無水シリカの増加により、複数回の乾燥及び造粒工程を除外する試みも、成功しなかった。

流動床造粒プロセスを利用し、レテルモビルの高剪断造粒に必要とされる複数回の乾燥及び造粒工程を除外した。造粒は、大きな問題なく達成され、且つ良く制御された。得られるトライアルバッチは、異なる量の崩壊剤を含んだが、しかし３種のバッチ全てが、１２〜１５分の範囲の崩壊時間（水中）を明らかにした。これらの崩壊時間は、高剪断造粒により調製されたトライアルバッチの崩壊時間よりも、より短かく、且つこの溶解は、高剪断造粒されたトライアルバッチと比較した場合に、より緩徐であった。

１ｃ）非晶質レテルモビルのＬ−アルギニン製剤に関する全般的結論
Ｌ−アルギニンを伴うレテルモビル製剤の実験室スケールの開発は、所望の特性を持つプロセス及び製品を生じなかった。調製されたトライアルバッチの溶解は、即時放出薬剤製品について非常に緩徐であった。高剪断造粒を使用する処理により及び流動床造粒により溶出を改善する引き続きの試みは、うまくいかなかった。Ｌ−アルギニンは、レテルモビルの溶出特性に対し正の作用を有することは明らかにならなかった。従って、Ｌ−アルギニンの固形製剤への混入は、レテルモビルの生物学的利用能に対し正作用を有することは予想されない。

２）レテルモビル溶解度
本発明者らは、標準手法によりその生物薬剤の状態を調べるために、非晶質レテルモビルの溶解度試験を行った。本発明者らは、確立された「生物薬剤学分類システム(Biopharmaceutics Classification System)(BCS)」のガイドラインに照準を合わせた。

ＢＣＳシステムは広範に、経口投与後の小腸吸収プロセスにおける律速段階の予測を可能にする(Arik Dahanら、「溶解度及び透過度クラスのメンバーの予測：世界の重要経口薬物の暫定的BCS分類(Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs)、AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, 2009年12月、DOI: 10.1208/s12248-009-9144-xを参照)。

ＢＣＳによる溶解度クラス境界は、ＩＲ製品の最高用量強度を基にしている。ＢＣＳアプローチを使用することにより、生理的ｐＨ条件下での非晶質レテルモビルの平衡溶解度が決定される。非晶質レテルモビルのｐＨ−溶解度プロファイルを、ｐＨ範囲１〜７．５の水性媒体中において、３７±１℃で決定した。非晶質レテルモビルのｐＨ−溶解度プロファイルを正確に規定するのに十分な数のｐＨ条件を、評価した。溶解度決定のためのｐＨ条件の数は、レテルモビルのイオン化の特徴を基にした。各ｐＨ条件における最低３回の溶解度の反復決定を行った。

詳細には：
レテルモビルの最高用量は、例えば２４０ｍｇであった。２５０ｍｌに溶解した場合、これは濃度０．９６ｍｇ／ｍｌと等しい。ＦＤＡ業界向けガイダンス−生物薬剤学分類システムを基にした即時放出固形経口剤形のインビボにおける生物学的利用能及び生物学的同等性試験の権利放棄(Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System)に従い、レテルモビルの溶解度は、２４時間攪拌した後標準緩衝溶液中、３７±１℃で決定した。

表３：ｐＨ範囲１〜７．５にわたるレテルモビル溶解度

レテルモビル溶解度データを、表３に報告し、これはレテルモビルは、きわめて溶けやすい原薬とは考えることができないことを確認している。表３に示したように、ｐＨ範囲１〜７．５にわたるレテルモビルの溶解度は、０．４〜＞１ｍｇ／ｍｌまでを変動した。このデータは、経口投与可能なＩＲ錠剤製剤中の非晶質ＡＰＩレテルモビルの規定に合致されるべき挑戦を反映している。

３）非晶質レテルモビルの単離
非晶質レテルモビルの経口投与可能な製剤の後の打錠のために、最初にＡＰＩが、有機溶液から固体非晶質形で単離されなければならない。加えてＡＰＩは、最新ＩＣＨガイドラインにより必要とされる残留溶媒含量につながるよう、その物理特性及び化学特性を損なわずに、乾燥されなければならない。

３ａ）ローラー乾燥による単離
真空ローラー乾燥機（ＧＭＦ Ｇｏｕｄａ、ＶＴ２／４．７５型）を使用し、医薬等級の非晶質レテルモビルを得た。ローラー乾燥機は、下記規格を有した：
ローラー直径：0.2m、
ローラー長：0.475m、
加熱表面：0.6m²、
温度：40〜65℃、好ましくは60℃、
圧力：200mbar。

詳細には：
３０％レテルモビルを含有するアセトンを、調節可能なスリット（０．１５ｍｍで最高性能）を介して、およそ１．２ｋｇ／時で注入した。最初のアセトン溶液９．８ｋｇから、固形非晶質レテルモビル２．３５ｋｇを得ることができた。残留アセトン含量は、１．７〜３％であったが；しかし、例えば真空乾燥機又はコニカル乾燥機などにおける、後続の乾燥工程の後、残存するアセトンは、＜０．５％まで減少することができる。

この生成物の比表面積は、＜１ｍ²／ｇであり、湿式造粒プロセスを適用することによってのみ十分な錠剤品質を生じた。

以下の本発明の例証的製剤において、ローラー乾燥及び湿式造粒による更なる処理により単離された非晶質レテルモビルは、本発明に従い十分な溶解、すなわち３０分以内で＞５０％の溶解を示した。

表４：ローラー乾燥した非晶質レテルモビルに関する例証的製剤

３ｂ）沈殿による単離
（２Ｓ，３Ｓ−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−｛（４Ｓ）−８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝酢酸メチルエステル（１：１−塩）（３０．８ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１６．４ｋｇ）及び水（３１５Ｌ）の混合物を、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に攪拌する。得られた相を分離し、有機相を、７％炭酸水素ナトリウム溶液３５Ｌで処理する。得られた相を再度分離し、有機相を、４％水酸化ナトリウム溶液１２５Ｌで処理する。この混合液を、還流条件下で加熱する。溶媒を蒸留し、乾燥させる。反応器の残留内容物を、５５〜６０℃で更に５時間攪拌する。この混合物へ、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）及び水（６５Ｌ）を、２２℃で攪拌しながら添加する。得られた相を再度分離し、有機相を、６％水性塩化ナトリウム溶液（３０Ｌ）により抽出する。これらの水相を、再度一緒にし、水（２５Ｌ）及びＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に攪拌する。そのｐＨを、１Ｎ塩酸の補助により、６．５に調節する。有機相を分離し、その溶媒を穏やかに蒸発させ、乾燥させ、残渣をアセトン（およそ７５Ｌ）に溶解する。アセトンへの溶媒の変化を、各回１３０Ｌの６回の蒸留工程により行う。この生成物を引き続き、室温の過剰な水（４９２Ｌ）中に、攪拌条件（６１ｒｐｍ）下で、残留溶媒（およそ６０Ｌ）を添加することにより、沈殿させる。遠心分離後、単離された生成物を、旋回粉砕するローラーを装備した真空乾燥機において４０〜８０℃で乾燥させる。この手順により、収量１６．５ｋｇの（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸が、非晶質化合物として得られ、これは理論値の９６．４％に相当している。
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 7,53 (d, ²J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, ²J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H) 6,45 (dd, ²J = 8,2, ³J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, ²J= 7,3, 1H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm; MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100 %];

実際の単離前の好適な蒸留条件の選択は、可能性のある残留MTBE及びメシチルオキシド含量を最小化することができる。アセトンのメシチルオキシドへの自己縮合を防止するために、溶媒スイッチ時の温度は、蒸留工程に真空（２００ｍｂａｒ）を適用することにより、できる限り低く維持すべきである。

特に、真空におけるアセトン−湿潤レテルモビルの完全な乾燥は、医薬等級（ＩＣＨガイドライン）に従い＜０．５％の値及び残留水含量＜２％を生じる。ＡＰＩレテルモビルは、比表面積１．２〜２ｍ²／ｇを示す非晶質形を維持する。
これらの特性は、ローラー圧縮による乾式造粒を使用する錠剤製剤での直接使用を可能にしている。

３ｃ）有機溶媒のレテルモビル沈殿に対する影響
有機溶媒のレテルモビルの沈殿に対する影響を調べた。本明細書に記載された全ての結果は、関連のある実験室実験を基にしている。溶媒スイッチ及び沈殿の手順は、容易に入手可能な非晶質ＡＰＩレテルモビル及び研究中の５種の異なる溶媒の使用をシミュレーションした。

本試験のための特定の有機溶媒の選択は、以下の必要要件を基にした：
構造的に無関係の溶媒の具体的選択を、より広汎な像(picture)を提供するために提供した。溶媒は、沈殿プロセスへ容易に適合させるために、水混和性でなければならない。プロセスに関連する溶媒、すなわち許容し得る毒性、高揮発性及び低価格を示す溶媒のみを調べた。従って、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの高沸点溶媒、又はグリム（１，２−ジメトキシエタン）などの高毒性溶媒は、本試験から外した。
調べた代表的溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；２−ブタノン）、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）であった。

レテルモビルの試料（用量強度５ｇ）を、ＭＴＢＥ（２６．５ｍｌ）中に溶解した。各溶媒を、１ａｔｍ、６０℃で蒸留除去した。溶媒（１３．５ｍｌ）を添加し、減圧下（２００ｍｂａｒ）、最高温度４０℃で、蒸留除去した。その後溶媒を補充し（２１．５ｍｌ）、蒸留を繰り返した。該工程を、５回行い、その後別の１０ｍｌの溶媒を添加した。外界温度で、この溶液を、水（１６０ｍｌ、逆浸透膜濾過水品質）へ、３０分以内で攪拌しながら添加し、この時点で時生成物が沈殿した。この懸濁液を、また１時間攪拌し、固形物を濾過により単離し、水により２回洗浄し（各回５ｍｌ、逆浸透膜濾過水品質）、真空炉において４５℃で２４時間乾燥した。

最初の中間体試料を、この期間の後に採取し、長期間の影響を調べるために、乾燥を更に６３時間継続した。その後この材料を、２回目のために探索した。

分析のために、ＨＰＬＣ−純度及び残留溶媒含量（ＲＣＳ）を、下記の勾配逆相ＨＰＬＣ−純度：

及び、下記の静的ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより決定した：
機器：ガスクロマトグラフ、例えば、Agilent 6890、
カラム：DB-WAXetr：長さ30m、内径0.32mm、フィルム厚さ1μm、
担体ガス、流量：窒素、0.9mL/分(定常流)、ヘッドスペースサンプラーのバイアル圧120kPa
注入器温度：250℃、
スプリット流量：4.5mL/分、
検出器／温度：FID/250℃、
燃焼ガス：
水素：40mL/分；
空気：450mL/分
メイクアップガス(N₂)：25mL/分
オーブン温度プログラム：
開始温度：40℃、
保持時間：8分、
加熱速度：20K/分、
最終温度：70℃、
保持時間：3分
冷却速度：20K/分
最終温度：50℃、
保持時間：3分、
加熱速度：15K/分
最終温度：220℃、
保持時間：3分、
分析期間：30.8分
装置：ヘッドスペースオートサンプラー、例えばG1888、
試料温度：100℃、
探針温度：220℃、
転移温度：230℃、
GCサイクル時間：40分、
平衡時間：30分、
第1回試行前の平衡時間：1分
抽出回数：1回、
平衡時間の間の振盪：1回(ゆっくり)、
バルブ時間：加圧時間：0.25分、
ループ充填時間：0.20分、
ループ平衡時間：0.05分、
注入時間：0.50分間、
注入容積：1mL。

３ｃ）の結果
この単離プロセスに続けて、ＭＥＫ（下記参照）以外の全ての溶媒について、基本的に類似した沈殿、濾過、洗浄を行った。
全ての場合のキラル純度に関して、出発材料に対して差異は注目に値しなかった。従って、本試験は、純度及び残留溶媒特性に焦点を当てた。物理的トライアルの結果を、下記表５にまとめている。

表５：ＨＰＬＣ−純度及び残留溶媒含量（ＲＣＳ）に関する沈殿したレテルモビルの物理的トライアル

１）セル内の最初の値は、ＨＰＬＣにおけるレテルモビルの純度を表し； ０．１０％以上の割合を示す不純物は、レテルモビルの値の下側に記載している。
２）残留溶媒含量（ＲＳＣ）は、ｐｐｍ量である。ＩＣＨ ガイドラインに準じるｐｐｍでの限界：メタノール：３，０００；エタノール：５，０００；ＴＨＦ：７２０；ＭＥＫ：５，０００；ＡＣＮ：４１０；アセトン：５，０００。
３）このプロセスは、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛（４Ｓ）−８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸塩（１：１）（ＳＣＤＴ）から開始しているので、この製造バッチの収量は省略している。

より詳細には：
３ｄ）有機溶媒としてのメタノール
原則として、メタノールは、沈殿工程で使用することができるが、独立した実験から、これはストレス条件（上昇した温度）下で、メタノール又はエタノールなどの低級アルコールにより、再−エステル化が起こり得ることが明らかになった。

３ｅ）有機溶媒としてのエタノール
エタノールは、副産物を生じ、これは驚くべきことに乾燥時に消滅したが、その全てではなかった。この副産物の性質は不明であるので、この推定される「可逆性」の理由については、ここでは論じない。
メタノール同様、最終生成物中に存在するエタノールは、長期乾燥後、各々、わずかに７ｐｐｍ及び３ｐｐｍで無視できた。

３ｆ）有機溶媒としてのＴＨＦ
ＴＨＦも、約０．３５％の不明の不純物を生じ、これは乾燥条件下で含量が安定していることが証明された。
残留物の表面のＴＨＦは、除去が非常に困難であることが証明され；その量は、限界の７２０ｐｐｍの少なくとも３０倍を超え、残留量は２０，０００ｐｐｍよりも多い。

３ｇ）有機溶媒としてのＭＥＫ
他方でＭＥＫは、非常に許容し得るＨＰＬＣ−純度を提供したが、同じくプロセスに適合しないことがわかった：その沈殿は粘性であり、これにより工業スケールでは濾過が困難になる可能性がある。残留溶媒分析に関して、ＭＥＫは基本的にＴＨＦと不適当であり：１０，０００ｐｐｍよりも有意に大きい（集中乾燥後）残留溶媒レベルは、限界５，０００ｐｐｍの少なくとも２倍を超えている。この溶媒ＴＨＦは、適しているとは考えられない。

３ｈ）有機溶媒としてのアセトニトリル
アセトニトリルは、何ら問題がない。その毒性、従って厳密な限界（４１０ｐｐｍ）は、残留溶媒に関する懸念を生じ得るが、測定された量は、既に１日乾燥後、十分に４１０ｐｐｍ未満であり、更に６３時間後には５ｐｐｍの定量限界も正に外れた（量：４ｐｐｍ）。
これらのデータは全て、アセトニトリルにとって好ましいが、独立した実験から、塩基及び上昇した温度の影響下で、若干ラセミ化がこの溶媒中で認められることが明らかになってきている。

３ｉ）有機溶媒としてのアセトン
驚くべき知見として、水に可溶性のアセトンは、それにもかかわらず、レテルモビルの単離特性に関して最良の結果を提供した。アセトンは、レテルモビルの品質に全く影響を及ぼさず、且つＩＣＨガイドラインに準じる閾値０．５％をはるかに下回るよう、乾燥により除去することができ、生成物を生じ、これは直接経口及び静脈内製剤に使用することができる（静脈内製剤のためのＡＰＩレテルモビルを提供するために、注射用水を沈殿工程において使用した）。

前述の結果を考慮し、アセトンの利用は以下のようないくつかの利点を提供する：
・高い揮発性、従って除去の妥当な容易さ；
・低い毒性、従って残留溶媒許容レベルの存在；
・ＡＰＩレテルモビルとの非反応性、結果として；
・事実上副産物が存在しないこと。

３ｊ）まとめ及び結論
実験室条件下では、試験した溶媒中で、エタノール、ＴＨＦ及びＭＥＫが、品質又はプロセスのいずれかの理由のために、適さないことが証明された。メタノールとアセトニトリルは、ＨＰＬＣ−純度に関して正の結果を生じたが、これらは推奨されず：各々、再−エステル化及びラセミ化の副反応の可能性がある。

アセトニトリルは良好な代替品であるが、アセトンが、本発明に従うＡＰＩレテルモビルの沈殿のための有機溶媒として、毒性学的及び経済的側面から依然好ましい。

４）ガレヌス製剤／打錠法
本発明者らは、下記のガレヌス製剤及び即時放出製剤における非晶質レテルモビルの製剤に適している処理法を認めた。

使用した賦形剤、及びその機能を、表６に記載している：

表６：ガレヌス製剤のための賦形剤／機能

即時放出製剤を証明するために、溶出試験を、欧州薬局方２．９．３（装置２、パドル速度５０ｒｐｍ）を用いて行った。提唱された溶出法は、以下にまとめている。逆相ＨＰＬＣ法を、試料の分析に使用する。
溶出装置操作条件：
装置：欧州薬局方2.9.3装置2(パドル)、
試料サイズ：錠剤6個、
温度：37.0℃±0.5℃、
回転速度：50rpm、
媒体：0.1N HCl／0.2％ラウリル硫酸ナトリウム
媒体容積：1000ml、
試料採取容積：1ml、
試料採取時間：15、30、及び45分、
HPLC操作条件：
カラム：Waters Symmetry Nucleosil 100 C18、40mm×4.0mm、10μm
検出波長：256nm
おおよその試行時間：4分
おおよその保持時間：1.3分
カラム温度：40℃
注入容積：20μL
流量：1.5ml/分
移動相：緩衝液pH4.0／アセトニトリル；55/45v/v。

アッセイ物質及び関連物質
勾配逆相ＨＰＬＣアッセイ法を使用し、薬剤製品の同定、アッセイ及び分解産物を決定する。
操作条件：
カラム：Intertsil ODS III 5μm又は同等物；
溶媒：アセトニトリル／0.1N HC1；3＋7(v/v)
溶離液A：水、pH2.40；B：アセトニトリル
検出波長：235nm
カラム温度：40℃
注入容積：15μL
流量：1.0ml/分
試行時間：30分。

４ａ）ローラー乾燥及び沈殿した非晶質レテルモビルの湿式造粒
処理剤として精製水を使用した高剪断湿式造粒は、材料は完全に結合し、柔らかく且つ嵩のある、良好な顆粒の形成を生じた。高剪断湿式造粒は、水を処理剤として使用する場合は、ローラー乾燥した及び沈殿したＡＰＩの両方により可能であった。ローラー乾燥した及び沈殿した非晶質レテルモビルの高剪断湿式造粒の定量的製剤は、表７に報告している。

表７：ローラー乾燥及び沈殿したレテルモビルの高剪断湿式造粒に関する製剤

沈殿したレテルモビルを混入している顆粒（４０３１１Ｐ１８）は、目視により、ローラー乾燥されたレテルモビル（４０３１１Ｐ１７）を混入している顆粒よりも、より強固であるように見えた。ローラー乾燥レテルモビルを混入している顆粒は、沈殿レテルモビルを混入している顆粒よりも、より自在に流動するように見えた。この粉体流における明らかな差異は、沈殿レテルモビルを含有する顆粒を圧縮する場合、錠剤製造時に測定された圧縮力において観察されたより高度な変動を生じた。圧縮力変動におけるこの差異は、より均一な錠剤重量及び厚さを示すローラー乾燥レテルモビル顆粒を含有する錠剤を生じた（表８及び表９に報告）。

表８：ローラー乾燥（４０３１１Ｐ１７）、対、沈殿（４０３１１Ｐ１８）レテルモビルのＩＰＣ結果

ローラー乾燥レテルモビルを含有する錠剤（４０３１１Ｐ１７）は、より速い溶出を示した（表９に報告）。

表９：ローラー乾燥（４０３１１Ｐ１７）、対、沈殿（４０３１１Ｐ１８）レテルモビルの溶出結果

４ａ）の結果
両方の単離されたレテルモビル型の処理剤としての精製水／ポビドン溶液による造粒は、可能であった。高剪断湿式造粒により処理された場合、ローラー乾燥レテルモビル顆粒から製造された錠剤は、沈殿レテルモビル顆粒から製造された錠剤よりも、より均一な厚さ及び重量であった。加えて、ローラー乾燥レテルモビルを含有する錠剤の溶出は、沈殿レテルモビルを含有する錠剤よりも、最大３０分より速い溶出を示した。

４ｂ）ローラー乾燥レテルモビル
本発明者らはまた、ローラー乾燥レテルモビルのみ試験した。錠剤の崩壊を促進し、溶解変動を減らすために、崩壊剤クロスカルメロースナトリウムの量を、３％から５％へ増加した。微晶質セルロースの量を、錠剤重量を維持するように減少した。定量的製剤を、表１０に報告している。

表１０：クロスカルメロースナトリウムを増加したローラー乾燥レテルモビルの例証的製剤

４ｂ）の結果：
造粒及び打錠を、問題なく行い、ＩＰＣ（工程内管理）データを、表１１及び１２に報告している。

表１１：クロスカルメロースナトリウムを増加した製剤における湿式造粒としてのローラー乾燥レテルモビルに関するＩＰＣデータ

表１２：クロスカルメロースナトリウムを増加した製剤における湿式造粒としてのローラー乾燥レテルモビルに関する溶出データ

結論：
全てのＩＰＣ結果及び溶出結果は、表２１に示したように、規格に従った。３０分、４５分及び６０分後の標準偏差およそ１．３％は、医薬として許容し得た。

５） ローラー乾燥及び沈殿した非晶質レテルモビルの乾式造粒
湿式造粒トライアルと並行してまた、乾式造粒トライアルを、単離されたレテルモビルを圧縮するために、Ｋｉｌｉａｎ回転プレスを用い行い、その後圧縮物を、円錐ミルを用いて摩砕し、この製剤を表１３に報告している。

表１３：乾式造粒されたレテルモビルの例証的製剤

５）の結果：
乾燥顆粒を破砕する乾式造粒及び最終配合物の調製は、小規模で可能であった。全てのＩＰＣ結果は、規格に従い、表１４に報告している：

表１４：例証的レテルモビルの乾式造粒のＩＰＣデータ

しかし溶出データは、表１５に報告したように、３０分で８０％未満であった：

表１５：例証的レテルモビルの乾式造粒の溶出データ

結論：
乾式造粒を使用する製造は、小規模でこの製剤で可能であった。溶出結果は、目標の規格を下回った。加えて、１５分時点の標準偏差は非常に大きく、このことは溶出速度は、錠剤の初期崩壊により制限され得ることを示唆している。この錠剤の崩壊を促進するために、クロスカルメロースナトリウムの量を、３％から５％へ増加し、微晶質セルロースの量を、錠剤重量を維持するように減少した。崩壊剤クロスカルメロースナトリウムの量の増加はまた、先に湿式造粒について既に示したように、コアのより速い溶解を生じた。これらの結果は、規格に従う。崩壊剤が乾燥顆粒内に混入される場合に、溶出は更に向上した。

６）乾式造粒−ローラー乾燥ＡＰＩ、対、沈殿ＡＰＩ
乾式造粒が、ローラー乾燥された及び沈殿されたレテルモビルの両方について可能であるかどうかを評価するために、トライアルを行った。定量的製剤は、表１６に報告している。

表１６：ローラー乾燥及び沈殿レテルモビルの乾式造粒製剤

乾燥顆粒を破砕する乾式造粒及び最終配合物の調製は、ローラー乾燥（４０３１１Ｐ１５）及び沈殿（４０３１１Ｐ１６）レテルモビルの両方を用い、問題なく行った。沈殿レテルモビルを混入している顆粒は、ローラー乾燥レテルモビルを混入している顆粒よりも、より自在に流動するように見えた。粉体流におけるこの差異は、沈殿レテルモビルを含有する顆粒の圧縮に際しての、錠剤の製造時に観察された圧縮力のより高い変動を反映していた。これは、より均一な錠剤重量及び厚さを示す沈殿レテルモビル顆粒を含有する錠剤を生じた。詳細については、表１７の対応するＩＰＣデータを参照のこと。

表１７：ローラー乾燥（４０３１１Ｐ１５）及び沈殿（４０３１１Ｐ１６）レテルモビルの乾式造粒製剤のＩＰＣデータ

対応する溶出結果を、表１８に示している。

表１８：溶出結果：ローラー乾燥（４０３１１Ｐ１５）及び沈殿（４０３１１Ｐ１６）レテルモビルの乾式造粒製剤

全体の結論
最初の開発トライアルは、湿式造粒及び乾式造粒を使用する処理を調べることにより始めた。有機溶媒を使用する高剪断湿式造粒を行う最初の試みは、うまくいかなかった。しかし、処理剤として水を使用し、その造粒は改善された。

乾式造粒プロセスは、バッチサイズが限定されず且つ再現性のある大規模化がより容易であると予想されるので、乾式造粒を使用する製造は、湿式造粒よりも好ましい。溶出速度は、製剤中の崩壊剤の量の増加を介して、錠剤の崩壊を促進することにより、増加することができる。最高の作用は、顆粒内崩壊剤の添加により示された。

２つの異なるプロセスを用いて製造された２種の非晶質レテルモビル型、すなわちローラー乾燥レテルモビル及び沈殿レテルモビルによるトライアルを、行った。数回のトライアル期間中、ローラー乾燥ＡＰＩは、湿式造粒技術についてより有用であり、且つ沈殿ＡＰＩは、乾式造粒技術についてより有用であることがわかった。両方の技術により、規格に従い許容し得る物理的パラメータ及び好適な溶解を持つ３０ｍｇ錠剤を製造した。

加えて、同様のシリーズで、最高用量強度での乾式造粒技術による１つのトライアルを、うまく製造した。物理的データ及び溶出は、全ての用量強度について許容し得た。

７）沈殿ＡＰＩに関する本発明に準じる４種の用量強度の例証的製剤

表１９：レテルモビル用量強度３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、及び２４０ｍｇに関する例証的製剤

８）沈殿レテルモビルの乾式造粒のためのローラーコンパクター
引き続き、乾式造粒プロセスを、ローラーコンパクターに移した。ローラー圧縮は、最初の実現可能性バッチについて使用した摩砕による圧縮物の圧縮よりも、乾式造粒に関してより規模拡大縮小可能なプロセスである。粉体流はまた、打錠機（スラッギング）及び摩砕を使用する乾式造粒に比べた場合、Ｇｅｒｔｅｉｓ Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒ（登録商標）ローラーコンパクターの使用により向上した。この製剤は、より粗粒等級の微晶質セルロースの使用により、更に最適化した。「最初」の製剤及び「最適化」製剤は、下記表２０に示している。

表２０：ローラー圧縮のための乾式造粒としての沈殿レテルモビルの最適化製剤

８）の結果：
乾式造粒プロセスのバッチサイズ１２ｋｇまでの大規模化は、圧縮特性に対する負の影響を伴わずに、引き続き達成された。試料の含量均一性は、６０ｍｇ用量強度錠剤の打錠プロセスの最初、途中及び最後において考慮され、且つ代表的試料である２４０ｍｇ用量強度錠剤は、その錠剤配合物内でレテルモビルの良好な均一性を示した。全ての錠剤強度の溶出結果は、許容できるものであった。

９）錠剤製剤中の非晶質レテルモビルの提唱された貯蔵寿命規格

表２１：レテルモビル錠剤に関する提唱された規格及び試験方法

１０）長期安定性
長期安定性試験は、規則的間隔で、色、溶解、分解産物及びアッセイを試験することにより行い、非晶質レテルモビル沈殿錠剤の安定性を確認した。

これらの試験に使用した分析方法は、表２１に報告している。加えて、崩壊、水分含量及び硬度／破壊負荷を、追加情報試験として行った。

レテルモビル沈殿錠剤の各用量強度の１バッチの試料を、小児安全蓋を備えた４５ｍｌ ＨＤＰＥボトルに包装し、２５℃／相対湿度６０％及び４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。３６ヶ月間貯蔵後の安定性データを、報告した。

追加の強制分解試験を、行った。１つのレテルモビル用量強度につき１つのバッチを、６０℃で３ヶ月間貯蔵した。加水分解安定性を評価するために、２０ｍｇ用量強度の１つのバッチを、開放貯蔵庫で、４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間貯蔵した。

安定性試験に関する結論
本試験期間を通じて（３６ヶ月間）、全ての試験したパラメータ（すなわち、外観、溶出、分解産物及びアッセイ）は、貯蔵寿命規格に適合した。レテルモビルは、長期貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％）下、及び加速貯蔵条件（４０℃／相対湿度７５％）下で安定しており；有意差は認められなかった。分解産物の極わずかな増加（最大０．２％）が、検出された。最大の単独の分解産物は、０．５％未満であり続けた。代表的安定性データは、図８：ａ）；ｂ）；ｃ）の表に報告している。

３６ヶ月の安定性試験後に入手可能なデータ（２５℃／６０％ ＲＨでの実時間データ）は、貯蔵寿命規格に完全に適合し、且つ分解産物の有意な増加は存在しなかったとすると、貯蔵期間中の結晶化の証拠又は何らかの他の負の量的変化は生じず、３６ヶ月の貯蔵寿命が、両方の試験した用量強度について割り当てられた。

１１）非晶質状態のレテルモビルの絶対生物学的利用能
臨床試験のコホート１における薬物動態の目標：
非晶質状態のレテルモビル３０ｍｇの経口投与後、対、０．９％食塩水１５０ｍｌ中レテルモビル３０ｍｇの３０分間の静脈内投与の絶対生物学的利用能の評価。

デザイン：
本治験のコホート１は、１２名の健常女性被験者において、オープンラベル無作為化（治療配列に対し）単独施設クロスオーバーデザイン（２期間）で行った。被験者は、レテルモビルの単回静脈内用量３０ｍｇを、１期間３０分間の注入により受け取り（「参照」）、並びに別の期間に、非晶質状態レテルモビルの単回経口用量３０ｍｇ（「試験」）で受け取った。両方の期間において、被験者は、−１日目から４日目（１日目投薬後７２時間）まで入院した。両期間（すなわち投薬）の間のウォッシュアウト期間は、少なくとも１週間であった。コホート１における用量３０ｍｇを評価した（図７ａ及び７ｂ参照）。

方法：
レテルモビルの血漿濃度は、定量下限（ＬＬＯＱ）１．００ｎｇ／ｍＬを用いて決定した。コホート１に関する薬物動態パラメータＡＵＣ_0-∞、Ｃｍａｘ、Ｆ、ＡＵＣ_0-last、ｔ_max、λｚ、ｔ_1/2z、ＣＬ／Ｆ、ＣＬ、Ｖｄ／Ｆ、Ｖｄ、ＭＲＴ、ＡＵＣ_0-∞／Ｄ、Ｃ_max／Ｄ、ＡＵＣ_0-last／Ｄを、実際の試料採取時間を用い、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎにおいて、計算した。記述的統計値は、血漿濃度及び誘導された薬物動態パラメータについて計算した。統計値は、試料サイズ（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動計数の割合（％ＣＶ）、幾何学平均、中央値、最小値及び最大値を含んだ。コホート１において、レテルモビルの絶対生物学的利用能は、経口非晶質状態レテルモビル（試験）及び静脈内レテルモビル（参照）について、線形混合効果モデリングを使用し、対数変換したＡＵＣ_0-last値及びＡＵＣ_0-∞値を比較することにより、統計学的に外挿した。対のある観察のみを、この統計解析に含んだ。

薬物動態結果：
図７ａ及び７ｂ参照。

結論：
レテルモビルの単回３０ｍｇの経口及び静脈内（３０分間注入）投与後、ＡＵＣ_0-lastの統計解析を基に、レテルモビルの絶対生物学的利用能は、７６％であった。

１２）ＢＥＴ比表面積分析
ＢＥＴ比表面積分析を、沈殿した非晶質レテルモビルの様々なバッチで行った。同じく、ＷＯ ２００６／１３３８２２の実施例１１に従い生成されたレテルモビル（ＢＸＲ３ＧＢＬと称す）のバッチについても行った。この分析の結果を、下記表２２に示している：

表２２：ＢＥＴ比表面積分析

先行技術ＷＯ ２００６／１３３８２２に従い調製されるバッチＢＸＲ３ＧＢＬは、平均ＢＥＴ値０．６４ｍ²／ｇのＳＳＡを有するのに対し、本発明の沈殿された非晶質レテルモビルは、平均でＢＥＴ値の範囲１．０３ｍ²／ｇ（トライアル番号４０４８３５１５）から２．２５ｍ²／ｇ（トライアル番号４０４７９１９８）までのＳＳＡを有することを、表２２から誘導することができる。

特定のＢＥＴ法は、下記のパラメータにより特徴づけられる：
原理：77Kでの窒素吸着；ブルナウアー・エメット・テラー(BET)に従う方法、
方法：米国薬局方<846>に従う容積法(方法II)、
機器：Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics社)、
試料質量：およそ1.5〜2.5g、
試料調製：真空下、40℃で2時間の脱気(最終的真空＜2.7Pa)、
圧力範囲：p/p0：0.05〜0.15(3データポイント)。

１３）レーザー回折粒度分布分析（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００）
レーザー回折粒度分布分析を、本発明の沈殿非晶質レテルモビルの２つのバッチ及びＷＯ ２００６／１３３８２２の実施例１１に従い生成された非晶質レテルモビル（ＢＸＲ３ＧＢＬと称す）のバッチについて、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）のレーザー回折技術を用い行った。分析の結果は、３つの粒度分布チャートの形で図９（ａ−ｃ）に示し、且つこの結果の数字部分は、下記表２３に示している：

表２３：比表面積に関する更なるＢＥＴ測定に付随したレーザー回折粒度分布分析（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００）

先行技術ＷＯ ２００６／１３３８２２実施例１１に従うプロセスにより調製されるバッチＢＸＲ３ＧＢＬは、本発明の沈殿された非晶質レテルモビルよりも有意により高い粒度中央値を示すことは、表２３から誘導することができる。このことは、ＢＸＲ３ＧＢＬの粒度分布は、本発明に従う沈殿した非晶質レテルモビルの粒度分布よりも顕著により高いことを指摘している。

特定のＰＳＤ分析方法は、下記のパラメータにより特徴づけられる：
装置：乾燥分散を伴う、Mastersizer 2000、
操作：Fraunhofer；秤りべり：0.3〜0.4g、
測定時間：20秒、
バックグラウンド時間：6秒、
不明瞭化限界：0.5から6％、
試料トレー：マイクロ容積；ボールの付いた小型篩、
供給速度：45〜55％、
分散圧：2.5bar。
4回の独立した分析を行い、結果を平均した。

１４）ガスクロマトグラフィーによる純度決定
沈殿非晶質レテルモビルの４つのバッチを、ガスクロマトグラフィーによる純度決定に供し、且つ同じことを、ＷＯ ２００６／１３３８２２の実施例１１に従い生成された非晶質レテルモビル（ＢＸＲ３ＧＢＬと称される）のバッチにより行った。この分析の結果を、下記表２４に示している：

表２４：ガスクロマトグラフィーによる純度決定

ＷＯ ２００６／１３３８２２の実施例１１に従い調製された先行技術バッチＢＸＲ３ＧＢＬは、本発明の方法により得られた沈殿非晶質レテルモビルと比べ、毒性のある不純物の含量の有意な増加を示すことが、表２４から誘導することができる。

Claims (5)

1. 非晶質状態である、下記式（Ｉ）：
   を有し、ブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）比表面積分析法で測定した時に少なくとも１ｍ ^２ ／ｇの比表面積を有するレテルモビルの製造方法であって、水混和性溶媒アセトン又はアセトニトリルからの前記非晶質レテルモビルの過剰な撹拌した水への沈殿、次いで、得られたレテルモビルの濾過又は遠心による単離を含む、製造方法。
2. 前記工程が、続く真空での乾燥ステップを有する、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記非晶質状態のレテルモビルが、アルコール、又はＴＨＦもしくはＭＥＫを用いる沈殿によって単離されない、請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 前記アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項３に記載の製造方法。
5. 得られたレテルモビルが乾燥造粒により処理される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。