TW201922730A - Cftr調節劑之結晶形式及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示化合物I之結晶形式：

Description

CFTR調節劑之結晶形式及組合物
本文中揭示作為囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之調節劑的化合物I及其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式、包含其之組合物、使用其之方法及製造其之方法。
囊性纖維化(CF)為一種隱性遺傳疾病，其影響全世界大約70,000名兒童及成人。儘管CF治療取得了進展，但並未達成治癒。
在CF患者中，內源表現於呼吸道上皮中之CFTR之突變導致頂端陰離子分泌減少，從而引起離子及體液轉運不平衡。所引起之陰離子轉運減少促成肺中黏液積聚加重及伴隨微生物感染，最終造成CF患者死亡。除呼吸道疾病以外，CF患者典型地亦受胃腸問題及胰臟功能不全困擾，若不加以治療，則會引起死亡。另外，患有囊性纖維化之男性大多數不能生育，而患有囊性纖維化之女性生育能力降低。
對CFTR基因之序列分析已顯示多種致病性突變(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61：863：870；及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今為止，已鑑定CF基因中之超過2000個突變；目前，CFTR2資料庫含有關於此等已鑑定突變中之僅322個之資訊，同時有充足證據將281個突變定義為致病性的。最盛行之致病性突變為CFTR胺基酸序列之508位處之苯丙胺酸缺失且通常稱為F508del突變。此突變存在於約70%之囊性纖維 化情形下且與嚴重疾病相關。
CFTR中之殘基508缺失防止新生蛋白質正確摺疊。由此引起突變蛋白質不能夠脫離內質網(ER)以及與胞質膜通訊。因此，膜中存在之供陰離子轉運用之CFTR通道數遠少於在表現野生型CFTR，亦即，不具有突變之CFTR之細胞中觀測之數目。除妨礙遷移以外，該突變亦引起缺陷性通道閘控。膜中之通道數減少及缺陷性閘控共同引起越過上皮細胞之陰離子及體液轉運減少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。由於F508del突變而具缺陷性之通道仍具功能性，但功能性弱於野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354：526-528：Pasyk及Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除F508del以外，CFTR中造成缺陷性遷移、合成及/或通道閘控之其他致病性突變可經上調或下調以改變陰離子分泌並調節疾病進展及/或嚴重程度。
CFTR為cAMP/ATP介導之陰離子通道，其表達於多種細胞類型，包括吸收性上皮細胞及分泌性上皮細胞中，其中其調節越過膜之陰離子通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR正常發揮功能對於維持電解質轉運通過身體，包括呼吸組織及消化組織而言至關重要。CFTR包含約1480個胺基酸，該等胺基酸編碼由跨膜結構域之串聯重複組成的蛋白質，各跨膜結構域含有六個跨膜螺旋及一個核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域係由具有多個調控通道活性及細胞遷移之磷酸化位點的大極性調控(R)結構域連接。
氯離子轉運藉由頂膜上存在之ENaC及CFTR以及細胞底側表面上表現之Na+-K+-ATPase泵及Cl-通道的配合作用而發生。氯離子自管腔側之次級主動轉運導致細胞內氯離子積聚，其隨後可經由Cl-通道被動離開細胞，從而引起載體轉運。底側表面上之Na+/2Cl-/K+共轉運蛋白、Na+-K+-ATPase泵及底側膜K+通道以及管腔側上之CFTR之排列配合氯離子經由管腔側上之CFTR進行之分泌。因為水本身可能永不會主動轉運，故其越過上皮流動依賴於由鈉及氯離 子之整體流量產生之微小跨上皮滲透壓梯度。
化合物I及其醫藥學上可接受之鹽為有效的CFTR調節劑。化合物I為N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，且具有以下結構：
製藥工業中關注結晶形式，其中可能期望或甚至需要控制活性成分之結晶形式。對於意欲用於醫藥之化合物，可能期望用於以高純度製造具有特定結晶形式之化合物的可再現性方法，此係因為不同的結晶形式可能具有不同的性質。舉例而言，不同的結晶形式可具有不同的化學性質、物理性質及/或醫藥性質。
因此，需要可用於治療CFTR介導之疾病的化合物之新穎結晶形式。
本文中揭示化合物I及其醫藥學上可接受之鹽的新穎結晶形式、包含其之組合物以及使用及製造其之方法。
亦揭示諸多醫藥組合物，該等醫藥組合物包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽與以下各物之組合：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物II)及/或其醫藥學上可接受之鹽 及/或與N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(化合物III) 或N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物III-d)
亦揭示單獨或與其他CFTR調節劑組合使用本文中揭示之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式來治療囊性纖維化的方法。在某些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式係與化合物II及/或化合物III或化合物III-d一起呈單一醫藥組合物形式或呈多份組合物形式投與以治療囊性纖維化。
圖1(A)顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖1(B)顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖2顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B在初始3%相對濕度(RH)下(紅色)及在100%RH下(藍色)之X射線粉末繞射圖。
圖3顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之動態氣相吸附(DVS)圖。
圖4顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之差示掃描量熱術(DSC)圖。
圖5顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之TGA圖。
圖6顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之球-棍圖。
圖7(A)顯示化合物I鉀鹽之結晶形式C/共晶體之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖7(B)顯示化合物I鉀鹽之結晶形式C/共晶體之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖8(A)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式A之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖8(B)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式A之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖9(A)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式D之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖9(B)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式D之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖10(A)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式M之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖10(B)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式M之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖11(A)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式H之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖11(B)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式H之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖12(A)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式E之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖12(B)顯示化合物I鈉鹽之結晶形式E之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖13(A)顯示化合物I之結晶形式A之X射線粉末繞射圖之選擇，且圖13(B)顯示化合物I之結晶形式A之X射線粉末繞射圖之全色掃描視圖。
圖14顯示50wt%化合物I於HPMCAS-HG中之噴霧乾燥分散體(SDD)之X射線粉末繞射圖。
圖15為顯示50wt%化合物I於HPMCAS-HG中之SDD之調製式差示掃描量熱術(MDSC)圖的譜圖。
圖16顯示化合物I之非晶鈉鹽之X射線粉末繞射圖譜圖。
圖17為CFTR基因突變之代表性清單。
圖18顯示包含化合物I之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的固定劑量組合(FDC)錠劑的化合物I之錠劑溶解。
圖19顯示包含化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的FDC錠劑的化合物II之錠劑溶解。
圖20顯示包含化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的FDC錠劑的化合物III之錠劑溶解。
圖21顯示包含化合物I之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的FDC錠劑的化合物I在犬隻中之生體可用率。
圖22顯示包含化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的FDC錠劑的化合物II在犬隻中之生體可用率。
圖23顯示包含化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的對照錠劑以及包含化合物I鉀鹽、化合物II之噴霧乾燥分散體及化合物III之噴霧乾燥分散體的FDC錠劑的化合物III在犬隻中之生體可用率。
圖24顯示FDC錠劑C1、C2、C3、C4及C5之化合物I之K鹽的錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質1獲得，該溶解介質包括含0.8wt% SDS之pH 6.8磷酸鈉緩衝液。
圖25顯示FDC錠劑C1、C2、C3、C4及C5之化合物II的錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質2獲得，該溶解介質包括含0.1wt% SDS之0.1N HCl。
圖26顯示FDC錠劑C1、C2、C3、C4及C5之化合物III之錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質1獲得，該溶解介質包括含0.8wt% SDS之pH 6.8磷酸鈉緩衝液。
圖27顯示FDC錠劑D3、D4、D5及D6之化合物I鉀鹽之錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質1獲得，該溶解介質包括含1.0% SDS之50mM磷酸二氫鈉緩衝液(pH 6.8)。
圖28顯示FDC錠劑D3、D4、D5及D6之化合物II之錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質2獲得，該溶解介質包括含0.07% SDS之0.1N HCl。
圖29顯示FDC錠劑D3、D4、D5及D6之化合物III之錠劑溶解資料。錠劑溶解資料係使用溶解介質1獲得，該溶解介質包括含1.0% SDS之50mM磷酸二氫鈉緩衝液(pH 6.8)。
本申請案主張2017年10月19日申請之美國臨時申請案第62/574,677號、2017年10月19日申請之美國臨時申請案第62/574,670號及2018年3月29日申請之美國臨時申請案第62/650,057號之優先權，各案之全部內容明確以引用之方式整體併入本文中。
定義
如本文中所使用，「化合物I」係指具有化學名N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺之化合物，其具有以下結構： 呈異構體混合物或對映異構濃集(例如，>90% ee、>95% ee或>98% ee)異構體形式。
如本文中所使用，「化合物II」係指具有化學名(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺之化合物，其具有以下結構：
如本文中所使用，「化合物III」係指具有化學名N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺之化合物，其具有以下結構：
如本文中所使用，「化合物III-d」係指具有化學名N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺之化合物，其具有以下結構：
如本文中所使用，「化合物IV」係指具有化學名3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之化合物，其具有以下結構：
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽形式，其中該鹽為無毒的。本發明之化合物I、化合物II、化合物III、化合物III-d及化合物IV之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合之無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中眾所周知的。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。
適合之醫藥學上可接受之鹽為例如S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中揭示之彼等鹽。舉例而言，該論文提供以下醫藥學上可接受之鹽：
來源於適當酸之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括：與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸之無機酸形成之鹽；與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸形成之鹽；及藉由使用此項技術中所使用之其他方法，諸如離子交換而形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及戊酸鹽。來源於適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦設想本文中揭示之化合物之任何含鹼性氮基團之四級銨化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之適合之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上 可接受之鹽的其他非限制性實例包括使用諸如鹵離子、氫氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成的銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽的其他適合之非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
如本文中所使用，術語「共晶」為在同一晶格中包含兩種或更多種不同的分子，典型地為化合物及共晶形成物(co-crystal former或coformer)的結晶物質。共晶組分呈中性狀態且以非離子方式相互作用。
如本文中所使用，術語「環境條件」意謂室溫、露天條件及不加控制之濕度條件。
如本文中所使用，術語「晶體形式」、「結晶形式」及「形式」可互換指晶格中具有特定分子填充排列之晶體結構(或多晶型物)。結晶形式可藉由一或多種表徵技術，包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、差示掃描量熱術(DSC)、動態氣相吸附(DVS)及/或熱解重量分析(TGA)加以鑑定並彼此區分。因此，如本文中所使用，術語「化合物I之結晶形式[X]」及「化合物I之[醫藥學上可接受之]鹽的結晶形式[C]」係指可藉由一或多種表徵技術，包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、差示掃描量熱術(DSC)、動態氣相吸附(DVS)及/或熱解重量分析(TGA)加以鑑定並彼此區分之獨特結晶形式。在一些實施例中，新穎結晶形式之特徵在於在一或多個規定2θ值(°2θ)處具有一或多個信號的X射線粉末繞射圖。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」及「偽多晶型物」可互換指包含一或多分子之本發明化合物且在晶格中以化學計算量或非化學計算量併入一或多分子之溶劑的晶體形式。當溶劑為水時，溶劑合物稱為「水合物」。
如本文中所使用，「可變水合物」為晶格中包含非化學計算量之水的晶體形式。可變水合物中存在之水的量至少隨該可變水合物之環境中的相對 濕度(「RH」)而變化。因為結晶形式之X射線粉末繞射圖中之信號位置與其單位晶胞之尺寸相關聯，故可藉由比較不同的RH環境下的X射線繞射圖來確定由於存在(或不存在)水導致的單位晶胞尺寸變化。
如本文中所使用，術語「XRPD」係指X射線粉末繞射分析表徵方法。可在環境條件下以透射或反射幾何使用繞射儀來記錄XRPD圖案。
如本文中所使用，術語「X射線粉末繞射圖」、「X射線粉末繞射圖案」、「XRPD圖案」可互換指標繪信號位置(橫座標上)相對於信號強度(縱座標上)之實驗獲得之圖案。對於非晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個寬信號；而對於結晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個信號，各信號係藉由X射線粉末繞射圖之橫座標上所描繪之如以度2θ(°2θ)加以量度之其角度值來鑑定，其可表述為「在...度2θ處之信號」、「在...之2θ值處之信號」及/或「在選自...之至少...個2θ值處之信號」。如本文中所使用之術語「在...2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖」係指含有如X射線粉末繞射實驗中所量測及觀測之X射線反射位置(°2θ)的XRPD圖案。
如本文中所使用之「信號」或「峰」係指XRPD圖案中如以計數加以量度之強度所處之點。普通熟習此項技術者應認識到XRPD圖案中之一或多個信號(或峰)可能重複，並且可能例如對裸眼不可見。實際上，普通熟習此項技術者應認識到，一些技術公認之方法能夠且適於確定信號是否存在於圖案中，諸如里特沃爾德精化(Rietveld refinement)。
如本文中所使用，「在...度2θ處之信號」、「在...之2θ值處之信號」及/或「在選自...之至少...個2θ值處之信號」係指如X射線粉末繞射實驗中所量測及觀測之X射線反射位置(°2θ)。
角度值之可重複性處於±0.2° 2θ之範圍內，亦即，角度值可處於所敍述之角度值+0.2度2θ、該角度值-0.2度2θ或介於彼兩個端點(角度值+0.2度2θ 及角度值-0.2度2θ)之間的任何值處。
術語「信號強度」及「峰強度」可互換指所提供之X射線粉末繞射圖內的相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳取向(例如，結晶粒子並非隨機分佈)。
如本文中所使用，X射線粉末繞射圖「實質上與[特定]圖中之X射線粉末繞射圖相似」發生在兩個繞射圖中至少90%，諸如至少95%、至少98%或至少99%之信號重複時。在確定「實質相似性」時，普通熟習此項技術者應理解即使對於同一結晶形式，XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置亦可能有變化。因而，普通熟習此項技術者應理解，XRPD繞射圖中之信號最大值(本文中以度2θ(°2θ)提及)一般意謂以所報導之值±0.2度2θ(技術公認之變異數)報導之值。
如本文中所使用，結晶形式當其以重量計佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的90%的量(如藉由依本領域之方法，諸如定量XRPD所測定)時為「實質上純的」。在一些實施例中，固體形式當其以重量計佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的95%的量時為「實質上純的」。在一些實施例中，固體形式當其以重量計佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的99%的量時為「實質上純的」。
如本文中所使用，術語「DSC」係指差示掃描量熱術之分析方法。
如本文中所使用，術語「分解起點」係指轉移前基線與互反射切線之交叉點。
如本文中所使用，術語「玻璃轉移溫度」或「Tg」係指高於其時玻璃狀非晶固體會呈橡膠狀之溫度。
如本文中所使用，術語「TGA」係指熱重(或熱解重量)分析之分析方法。
如本文中所使用，術語「溶劑」係指產物在其中至少部分可溶(產物之溶解度>1g/l)之任何液體。
如本文中所使用，術語「反溶劑」係指產物在其中不溶或至多微溶(產物之溶解度<0.01mol/l)之任何液體。
如本文中所使用，術語「反溶劑結晶」係指一種方法，其中達成過飽和且因此，藉由向產物溶液中添加反溶劑來誘導結晶。
如本文中所使用，術語「非晶」係指在其分子位置上不具有長程序之固體材料。非晶固體一般為過冷液體，其中分子以無規方式排列，從而不存在明確限定之排列(例如分子填充)並且不存在長程序。舉例而言，非晶材料為在其X射線粉末繞射圖中不具有尖銳特徵信號(亦即，如藉由XRPD所測定，不結晶)的固體材料。替代地，其繞射圖中出現一或多個寬峰(例如，鹵基)。寬峰為非晶固體所特有的。關於非晶材料與結晶材料之繞射圖之比較，參見例如US 2004/0006237。
如本文中所使用，術語「實質上非晶」係指在其分子位置上幾乎不具有或不具有長程序之固體材料。舉例而言，實質上非晶材料具有小於15%結晶度(例如，小於10%結晶度或小於5%結晶度)。亦應注意，術語‘實質上非晶’包括描述語‘非晶’，其係指不具有(0%)結晶度之材料。
如本文中所使用，術語「分散體」係指分散系統，其中一種物質，亦即分散相，以離散單元形式分散於第二物質(連續相或媒劑)中。分散相之尺寸可顯著變化(例如，具有奈米尺寸至多微米尺寸之膠體粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體之情況下，分散相及連續相兩者皆為固體。在醫藥應用中，固體分散體可包括處於非晶聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)；或替代地，處於非晶聚合物(連續相)中之非晶藥物(分散相)。在一些實施例中，固體分散體包括聚合物構成分散相且藥物構成連續相。或者，固體分散 體包括藥物構成分散相，且聚合物構成連續相。
如本文中所使用，「CFTR」意謂囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白。
如本文中所使用，「突變」可能係指CFTR基因或CFTR蛋白中之突變。「CFTR基因突變」係指CFTR基因中之突變，且「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白中之突變。基因缺陷或突變或者基因中核苷酸之變化一般引起自該基因轉譯之CFTR蛋白中之突變或框移。
術語「F508del」係指位置508處缺乏胺基酸苯丙胺酸之突變CFTR蛋白。
如本文中所使用，對於特定基因突變為「同型」之患者在各等位基因上具有同一突變。
如本文中所使用，對於特定基因突變為「異型」之患者在一個等位基因上具有此突變，而在另一等位基因上具有不同的突變。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指增高諸如蛋白質之生物化合物之活性的化合物。舉例而言，CFTR調節劑為增高CFTR之活性的化合物。由CFTR調節劑引起之活性增高包括但不限於校正、增強、穩定及/或擴增CFTR之化合物。
如本文中所使用，術語「CFTR校正劑」係指促進CFTR之處理及遷移，從而增加細胞表面之CFTR之量的化合物。本文中揭示之化合物I、化合物II、化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽為CFTR校正劑。
如本文中所使用，術語「CFTR增強劑」係指增高位於細胞表面之CFTR蛋白之通道活性，從而增強離子轉運的化合物。本文中揭示之化合物III及化合物III-d為CFTR增效劑。
如本文中所使用，術語「活性醫藥成分」(「API」)係指生物活性化合物。
術語「患者」及「個體」可互換使用並且係指動物，包括人類。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用，並且係指產生投藥欲達成之所要效應(例如，改善CF或CF症狀，或者減輕CF或CF症狀之嚴重程度)的化合物之量。有效劑量之精確量將視治療目的而定，並且將可由熟習此項技術者確定(參見例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文中所使用，術語「治療」及其類似術語一般意謂在個體中改善CF或CFTR介導之疾病或其症狀，或者減輕CF或CFTR介導之疾病或其症狀的嚴重程度。如本文中所使用之「治療」包括但不限於以下：個體生長增加、體重增加增加、肺中黏液減少、胰臟及/或肝臟功能改良、胸部感染減輕及/或咳嗽或氣短減輕。可根據此項技術中已知的標準方法及技術容易地評定此等症狀中之任一種的改善或減輕。
如本文中所使用，術語「與......組合」當提及兩種或更多種化合物、劑或其他活性醫藥成分時意謂兩種或更多種化合物、劑或其他活性醫藥成分在彼此之前、同時或之後於單一組合物中或於多種組合物中投與患者。
術語「約」及「大約」當結合組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比使用時包括規定劑量、量或重量百分比之值，或者普通熟習此項技術者認為可提供與獲自該規定劑量、量或重量百分比之藥理學效應等效之藥理學效應的劑量、量或重量百分比範圍。在一些實施例中，術語「約」以+或-10%之程度對規定數值進行修飾。在一些實施例中，術語「約」以+或-5%之程度對規定數值進行修飾。在一些實施例中，術語「約」以+或-2%之程度對規定數值進行修飾。在一些實施例中，術語「約」以+或-1%之程度對規定數值進行修飾。
如本文中所使用，術語「室溫」或「環境溫度」意謂15℃至30℃。
化合物I鉀鹽之結晶形式B
如以上所陳述，本文中揭示呈異構混合物抑或對應異構濃集(例如，>90% ee、>95% ee或>98% ee)異構體形式之化合物I： 及其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鉀鹽之結晶形式B。
圖1顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
圖2顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B在初始3%RH下(紅色)及在100%RH下(藍色)之X射線粉末繞射圖之重疊圖。
圖3顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之動態氣相吸附(DVS)圖之結果。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在動態氣相吸附實驗中，在25℃下之相對濕度自0-95% RH變化時重量變化介於1%至2%或1.5%至1.8%之範圍內為特徵。
圖4顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之DSC跡線。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有254℃之起始分解溫度及/或256℃之峰值溫度的DSC為特徵。
圖5顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之TGA結果。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有322℃之起始分解溫度的TGA為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B為可變水合物。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B包含71%水(mol%)。在一些實施例中， 化合物I鉀鹽之結晶形式B包含26%水(mol%)。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B包含38%水(mol%)。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在5.8±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在8.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在9.6±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在10.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在13.8±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在15.1±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在16.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在17.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在19.1±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少八個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自 5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少七個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少六個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少五個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少四個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少兩個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少一個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、8.2±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、16.3±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在選自5.8±0.2、10.2±0.2及19.1±0.2之至少兩個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在5.8±0.2、10.2±0.2及19.1±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實 施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以在5.8±0.2、8.2±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、16.3±0.2及19.1±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以實質上與圖1(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以斜方晶系為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以屬於P212121空間群為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以9.0058±0.0009Å、11.5389±0.0012Å及30.9399±0.003Å之三邊為特徵之單位晶胞為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以9.006±0.005Å、11.539±0.005Å及30.940±0.005Å之三邊為特徵之單位晶胞為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以9.01±0.09Å、11.54±0.09Å及30.9±0.2Å之三邊為特徵之單位晶胞為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以9.0±0.2Å、11.5±0.2Å及31.0±0.2Å之三邊為特徵之單位晶胞為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以9.0±0.2Å、11.5±0.2Å及31.0±0.2Å之三邊為特徵之斜方晶系為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有在298°K及1.54178Å下量測之以下特徵的單位晶胞為特徵：
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有以三個90°角為特徵之單位晶胞為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽之結晶形式B係以具有3215Å3體積之單位晶胞為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鉀鹽之結晶形式B，其係藉由包括使化合物I與鉀鹼反應之方法而製備。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鉀鹽之結晶形式B的方法，其包括使化合物I與鉀鹼反應。在一些實施例中，該鉀鹼係選自氫氧化鉀、第三丁醇鉀、乙酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鉀及乙醇鉀。在一些實施例中，該鉀鹼係選自氫氧化鉀。在一些實施例中，該鉀鹼係選自碳酸鉀。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
化合物I鉀鹽之結晶形式B為已發現在發育期間在熱動力學上穩定之結晶通道水合物/可變水合物。化合物I鉀鹽形式B在較寬濕度範圍內穩定。另外，發現其尤其順應於放大規模製造方法。
化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C
在一些實施例中，本發明提供化合物I鉀鹽或共晶之結晶形式，命名為形式C。
圖7顯示化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在3.7±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽 /共晶之結晶形式C係以在7.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在7.4±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在8.7±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在9.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在11.4±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在11.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在12.4±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在16.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在2θ值3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自 3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2度2θ之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在3.7±0.2、7.0±0.2及11.4±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以在3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C係以與圖7(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C，其係藉由包括對化合物I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌的方法來 製備。在一些實施例中，該溶劑系統包含水。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種可與水混溶之有機溶劑。在一些實施例中，該溶劑系統包含乙腈。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自C1-C4醇之醇。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自C5-C8醇之烷烴。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自戊烷、己烷及庚烷之烷烴。在一些實施例中，該溶劑系統包含水。在一些實施例中，該至少一個水源為水。在一些實施例中，該至少一個水源為化合物I鉀鹽之水合物。在一些實施例中，攪拌發生在20℃至100℃範圍內之溫度下。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C的方法，其包括對化合物I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌。在一些實施例中，該溶劑系統包含水。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種可與水混溶之有機溶劑。在一些實施例中，該溶劑系統包含乙腈。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自C1-C4醇之醇。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自C5-C8醇之烷烴。在一些實施例中，該溶劑系統包含至少一種選自戊烷、己烷及庚烷之烷烴。在一些實施例中，該溶劑系統包含水。在一些實施例中，該至少一個水源為水。在一些實施例中，該溶劑系統為乙腈與水之1：10v/v混合物。
在一些實施例中，該至少一個水源為化合物I鉀鹽之水合物。在一些實施例中，攪拌發生在20℃至100℃範圍內之溫度下。在一些實施例中，攪拌發生在60℃至80℃範圍內之溫度下。在一些實施例中，攪拌發生在60℃至90℃範圍內之溫度下的1：10v/v乙腈：水中。在一些實施例中，攪拌發生在70℃至80℃範圍內之溫度下(例如，75℃下)的1：10v/v乙腈：水中。
化合物I鈉鹽之結晶形式A
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式A。
圖8顯示化合物I鈉鹽之結晶形式A在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A呈實質上純形式。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在4.7±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在4.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在6.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在8.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在8.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在11.1±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在12.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在12.6±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在14.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、 4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±9.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在選自4.7±0.2、4.9±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、12.2±0.2及12.6±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以在4.7±0.2、8.0±0.2及12.2±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之 結晶形式A係以在4.7±0.2、4.9±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、12.2±0.2及12.6±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式A係以實質上與圖8(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式A，其係藉由包括使化合物I與鈉鹼反應之方法而製備。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉、第三丁醇鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉及乙醇鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。在一些實施例中，使處於乙腈溶液中之化合物I與處於包含水之溶劑系統中的鈉鹼反應。在一些實施例中，在室溫下使處於乙腈溶液中之化合物I與處於包含水之溶劑系統中的鈉鹼反應。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鈉鹽之結晶形式A的方法，其包括使化合物I與鈉鹼反應。在一些實施例中，該鈉鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，使處於乙腈溶液中之化合物I與處於包含水之溶劑系統中的鈉鹼反應。在一些實施例中，在室溫下使處於乙腈溶液中之化合物I與處於包含水之溶劑系統中的鈉鹼反應。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
化合物I鈉鹽之結晶形式D
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式D。
圖9顯示化合物I鈉鹽之結晶形式D在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在4.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在5.7±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在7.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在8.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在9.8±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在11.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在12.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在14.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在16.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在2θ值4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自 4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在選自4.9±0.2、5.7±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、12.2±0.2及14.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在4.9±0.2、8.0±0.2及12.2±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以在4.9±0.2、5.7±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、12.2±0.2及14.0±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式D係以實質上與圖9(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式D，其係藉由包括在280℃至300℃範圍內之溫度下在無水條件下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或結晶形式E進行加熱的方法來製備。在一些實施例中，該無水條件係在乾燥N2或Ar2下。在一些實施例中，該無水條件係在乾燥N2下。在一些實施例 中，將結晶形式M或結晶形式E加熱至290℃至295℃範圍內之溫度。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鈉鹽之結晶形式D的方法，其包括在280℃至300℃範圍內之溫度下在無水條件下對化合物I鈉鹽之乙醇溶劑合物進行加熱。在一些實施例中，該無水條件係在乾燥N2或Ar2下。在一些實施例中，該無水條件係在乾燥N2下。在一些實施例中，該加熱溫度為290℃至295℃。化合物I鈉鹽之結晶形式D係藉由在290℃下在乾燥N2下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或化合物I鈉鹽之結晶形式E進行加熱來獲得。在一個實例中，在乾燥N2(50mL/min)下將8mg化合物I鈉鹽之結晶形式E在TGA坩堝中以10℃/min速率自室溫加熱至290℃，隨後維持在290℃持續2分鐘。
化合物I鈉鹽之結晶形式M
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式M：
圖10顯示化合物I鈉鹽之結晶形式M在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
結晶形式M為化合物I鈉鹽之溶劑合物，其包含至多1莫耳之選自甲醇、水及其混合物之溶劑。因此，結晶形式M可包含至多1莫耳之甲醇、至多1莫耳之水或至多1莫耳之甲醇與水之混合物。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在9.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在9.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在10.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在 11.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在13.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在15.1±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在18.8±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在19.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在19.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化 合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在9.3±0.2、11.3±0.2及15.1±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以實質上與圖10(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式M，其係藉由包括使化合物I與鈉鹼在甲醇中反應之方法而製備。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉、第三丁醇鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉及乙醇鈉。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，使處於甲醇中之化合物I與諸如氫氧化鈉或甲醇鈉之鈉鹼反 應，以產生化合物I鈉鹽之結晶形式M。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鈉鹽之結晶形式M的方法，其包括使化合物I與鈉鹼在甲醇中反應。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉、第三丁醇鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉及乙醇鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，使處於甲醇中之化合物I與諸如氫氧化鈉或甲醇鈉之鈉鹼反應，以產生化合物I鈉鹽之結晶形式M。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
化合物I鈉鹽之結晶形式H
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式H。
圖11顯示化合物I鈉鹽之結晶形式H在環境條件下之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式H，其係藉由包括對本文中揭示之化合物I鈉鹽之形式M進行去溶劑化的方法而製備。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H為化合物I鈉鹽之甲醇溶劑合物結晶形式H。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在9.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在9.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在10.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在11.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在13.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為 特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式M係以在15.1±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在18.8±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在19.5±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在19.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號 之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在選自9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在9.3±0.2、11.3±0.2及15.1±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以在9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式H係以實質上與圖11(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式H，其係藉由包括在至少一個水源存在下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或形式E進行去溶劑化的方法而製備。在一些實施例中，該至少一個水源為水。在一些實施例中，該至少一個水源為空氣中之濕氣。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鈉鹽之結晶形式H的方法，其包括在至少一個水源存在下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或形式E進行去溶劑化。在一些實施例中，該至少一個水源為水。在一些實施例中，該至少 一個水源為空氣中之濕氣。
化合物I鈉鹽之結晶形式E
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式E。
圖12顯示化合物I鈉鹽之結晶形式E在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
結晶形式E為化合物I鈉鹽之溶劑合物，其包含至多1莫耳之選自乙醇、水及其混合物之溶劑。因此，結晶形式E可包含至多1莫耳之乙醇、至多1莫耳之水或至多1莫耳之乙醇與水之混合物。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在5.7±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在9.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在9.9±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在11.4±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在14.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在15.2±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在16.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在17.3±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在19.0±0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.0±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在選自5.7±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在11.4±0.2、15.2±0.2及19.0±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以在5.7±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之29值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I鈉鹽之結晶形式E係以實質上與圖12(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，本發明提供化合物I鈉鹽之結晶形式E，其係藉由包括使化合物I與鈉鹼在乙醇中反應之方法而製備。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉、第三丁醇鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉及乙醇鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，使處於乙醇中之化合物I與諸如氫氧化鈉或乙醇鈉之鈉鹼反應，以產生化合物I鈉鹽之結晶形式E。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
在一些實施例中，本發明提供製備化合物I鈉鹽之結晶形式E的方法，其包括使化合物I與鈉鹼在乙醇中反應。在一些實施例中，該鈉鹼係選自氫氧化鈉、第三丁醇鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉及乙醇鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中，該鈉鹼為甲醇鈉。在一些實施例中，使處於乙醇中之化合物I與諸如氫氧化鈉或乙醇鈉之鈉鹼反應，以產生化合物I鈉鹽之結晶形式E。在一些實施例中，在室溫下進行該反應。
化合物I之結晶形式A
在一些實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式A。
圖13顯示化合物I之結晶形式A在環境條件下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式A，其係藉由包括對化合物I之結晶形式A之甲醇或乙醇溶劑合物進行去溶劑化之方法而製備。在一些實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式A，其係藉由包括對化合物I之結晶形式A之甲醇溶劑合物進行去溶劑化之方法而製備。在一些實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式A，其係藉由包括對化合物I之結晶形式A之乙醇溶劑合物進行去溶劑化之方法而製備。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A呈實質上純形式。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以藉由以Cu Kα放射為入射光束進行X射線粉末繞射分析而產生之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以其中一或多個信號可能因批次而移動之X射線粉末繞射圖為特徵。如普通熟習此項技術者應認可，此可能係由於產生化合物I之結晶形式A之溶劑合物結構場陷所致。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於5.3±0.2至5.5±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於7.2±0.2至7.5±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於11.8±0.2至12.2±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於14.7±0.2至15.0±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於16.7±0.2至17.1±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於17.4±0.2至17.7±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於18.5±0.2至18.8±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於19.5±0.2 至19.8±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以具有介於5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ範圍內之信號的X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在以下範圍5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ中之至少八個內具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少七個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少六個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少五個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少四個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、 7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少三個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少兩個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自以下之以下範圍中之至少一個處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在選自5.5±0.2、7.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2及19.6±0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在7.6±0.2、15.1±0.2及16.7±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以在5.5±0.2、7.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2及19.6±0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式A係以實質上與圖13(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，本發明提供製備化合物I之結晶形式A的方法，其包括對選自化合物I乙醇溶劑合物及化合物I甲醇溶劑合物之至少一種化合物I溶劑合物進行去溶劑化。
溶劑合物
在一些實施例中，本發明提供至少一種化合物I之溶劑合物，其係選自化合物I之1,4-二噁烷溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙醇溶劑合物、硝基甲烷溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲苯溶劑合物、吡啶溶劑合物、氯苯溶劑合物、乙醚溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、2-丁醇溶劑合物、己烷溶劑合物、庚烷溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、二氯甲烷溶劑合物、丙酮溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、正丁醇溶劑合物、N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑合物及第三丁醇溶劑合物。此種化合物I之溶劑合物可藉由在相關溶劑中攪拌化合物I來製備。
在一些實施例中，本發明提供至少一種化合物I鈉鹽之溶劑合物，其係選自化合物I鈉鹽之乙醇溶劑合物及甲醇溶劑合物。此種化合物I之溶劑合物可藉由在相關溶劑中攪拌化合物I鈉鹽或使化合物I與鈉鹼在相關溶劑中反應來製備。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之乙醇溶劑合物係藉由使化合物I與鈉鹼在乙醇中反應而製備。在一些實施例中，化合物I鈉鹽之甲醇溶劑合物係藉由使化合物I與鈉鹼在甲醇中反應而製備。適合之鈉鹼之實例如以上針對化合物I鈉鹽之結晶形式M及形式E所描述。
在一些實施例中，本發明提供至少一種化合物I鉀鹽之溶劑合物，其係選自化合物I鉀鹽之1-戊醇溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物及甲基乙基酮溶 劑合物。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之溶劑合物係選自化合物I鉀鹽之1-戊醇溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物及甲基乙基酮溶劑合物。此種化合物I之溶劑合物可藉由在相關溶劑中攪拌化合物I鉀鹽或使化合物I與鉀鹼在相關溶劑中反應來製備。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之乙醇溶劑合物係藉由使化合物I與鉀鹼在乙醇中反應而製備。在一些實施例中，化合物I鉀鹽之甲醇溶劑合物係藉由使化合物I與鉀鹼在甲醇中反應而製備。適合之鉀鹼之實例如以上針對化合物I鉀鹽之結晶形式B所描述。
經同位素濃集之化合物
在一些實施例中，本發明亦針對上文提及之化合物的經同位素標記之化合物，其具有與本文中揭示之結構相同的結構，但其中一或多個原子已置換為具有與通常天然存在之原子的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子(經同位素標記)。可獲自市面且適用於本發明之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
經同位素標記之化合物及鹽能以眾多有益之方式使用。其可適用於藥物及/或各種類型之分析，諸如基質組織分佈分析。舉例而言，經氚(3H)及/或碳-14(14C)標記之化合物由於相對簡單之製備及優良可偵測性而尤其適用於各種類型之分析，諸如基質組織分佈分析。舉例而言，經氘(2H)標記之化合物在治療上可用，其中潛在治療優勢超過未經2H標記之化合物。一般而言，由於以下描述之動力學同位素效應，經氘(2H)標記之化合物及鹽與未經同位素標記之彼等化合物相比可具有較高代謝穩定性。較高代謝穩定性直接轉譯成可能需要之增加之活體內半衰期或較低之劑量。經同位素標記之化合物及鹽通常可藉由進行合成流程及相關描述中、實例部分中及發明正文中之製備部分中所揭示之程 序，藉由容易獲得之經同位素標記之反應物替換未經同位素標記之反應物來製備。
在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘(2H)標記之化合物。在一些特定實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(2H)標記，其中，其中之一或多個氫原子已置換為氘。在化學結構中，氘表示為「2H」或「D」。
經氘(2H)標記之化合物及鹽可藉由一級動力學同位素效應之方式來操控化合物之氧化代謝。一級動力學同位素效應為由同位素核交換引起之化學反應速率變化，該同位素核交換又由此同位素交換之後的共價鍵形成必需的基態能量之變化誘致。重同位素交換通常引起化學鍵之基態能量降低，且因而引起速率限制性鍵斷裂減少。若鍵斷裂沿多產物反應座標發生在鞍點區中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。說明：若氘鍵結至不可交換之位置上的碳原子，則kM/kD=2-7之速率差為典型的。關於進一步論述，參見S.L.Harbeson及R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417；以及T.G.Gant「Using deuterium in drug discovery：leaving the label in the drug」J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，該等文獻之相關部分獨立地以引用之方式併入本文中。
併入本發明之經同位素標記之化合物及鹽中的同位素(例如氘)之濃度可藉由同位素濃集係數來定義。如本文中所使用之術語「同位素濃集係數」意謂規定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本發明化合物中之取代基表示為氘，則此種化合物對於各指定氘原子具有至少3500(各指定氘原子處存在52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)之同位素濃集係數。
在發現及開發治療劑時，熟習此項技術者試圖在保留理想活體外性質的同時使藥物動力學參數最佳化。可合理地假定許多具有不良藥物動力學輪廓之化合物易發生氧化代謝。
普通熟習此項技術者應理解，化合物或活性代謝物上一或多個代謝不穩定位置之氘化與相應氫類似物相比可在維持生物活性的同時改良一或多種優越DMPK性質。該一或多種優越DMPK性質可能對暴露、半衰期、清除率、代謝及/或甚至出於達成藥物產品之最佳吸收之目的的食物要求具有影響。氘化亦可改變氘化化合物之其他未氘化位置處的代謝。
在一些實施例中，該醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，該等錠劑適合於經口投與。在一些實施例中，該等錠劑可與至少一種活性醫藥成分或醫療程序同時、在其之前或繼其之後投與。
化合物I之結晶形式之例示性實施例
化合物I及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之結晶形式之例示性實施例包括：
1.一種化合物I鉀鹽之結晶形式B，
2.根據實施例1之結晶形式B，其係呈實質上純形式。
3.根據實施例1之結晶形式B，其特徵在於在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
4.根據實施例1之結晶形式B，其特徵在於在選自5.8±0.2、8.2±0.2、10.2±0.2、 13.8±0.2、16.3±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
5.根據實施例1之結晶形式B，其特徵在於在5.8±0.2、10.2±0.2及19.1±0.2三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
6.根據實施例1之結晶形式B，其特徵在於在5.8±0.2、8.2±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、16.3±0.2及19.1±0.2六個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
7.如實施例1之結晶形式B，其特徵在於實質上與圖1(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
8.如實施例1之結晶形式B，其具有以9.0±0.2Å、11.5±0.2Å及31.0±0.2Å之三個邊為特徵的單位晶胞。
9.一種化合物I鉀鹽之結晶形式B，其係藉由包括使化合物I與鉀鹼反應之方法而製備。
10.一種製備化合物I鉀鹽之結晶形式B的方法，其包括使化合物I與鉀鹼反應。
11.如實施例1之方法，其中該鉀鹼為KOH。
12.一種化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C。
13.根據實施例12之結晶形式C，其係呈實質上純形式。
14.根據實施例12之結晶形式C，其特徵在於在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
15.根據實施例12之結晶形式C，其特徵在於在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
16.根據實施例12之結晶形式C，其特徵在於在3.7±0.2、7.0±0.2及11.4±0.2三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
17.根據實施例12之結晶形式C，其特徵在於在3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2六個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
18.如實施例12之結晶形式C，其特徵在於實質上與圖7(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
19.一種化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C，其係藉由包括對化合物I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌的方法來製備。
20.一種製備化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C的方法，其包括對化合物I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌。
21.一種化合物I鈉鹽之結晶形式A。
22.根據實施例21之結晶形式A，其係呈實質上純形式。
23.根據實施例21之結晶形式A，其特徵在於在選自4.7±0.2、4.9±0.2、6.3±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2及14.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
24.根據實施例21之結晶形式A，其特徵在於在選自4.7±0.2、4.9±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、12.2±0.2及12.6±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
25.根據實施例21之結晶形式A，其特徵在於在4.7±0.2、8.0±0.2及12.2±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
26.根據實施例21之結晶形式A，其特徵在於在4.7±0.2、4.9±0.2、8.0±0.2、8.3±0.2、12.2±0.2及12.6±0.2六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
27.如實施例21之結晶形式A，其特徵在於實質上與圖8(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
28.一種製備化合物I鈉鹽之結晶形式A的方法，其包括使化合物I與鈉鹼反應。
29.一種化合物I鈉鹽之結晶形式D。
30.根據實施例29之結晶形式D，其係呈實質上純形式。
31.根據實施例29之結晶形式D，其特徵在於在選自4.9±0.2、5.7±0.2、7.0±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2及16.0±0.2之至少三個2θ值處 具有信號的X射線粉末繞射圖。
32.根據實施例29之結晶形式D，其特徵在於在選自4.9±0.2、5.7±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、12.2±0.2及14.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
33.根據實施例29之結晶形式D，其特徵在於在4.9±0.2、8.0±0.2及12.2±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
34.根據實施例29之結晶形式D，其特徵在於在4.9±0.2、5.7±0.2、8.0±0.2、9.8±0.2、12.2±0.2及14.0±0.2六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
35.如實施例29之結晶形式D，其特徵在於實質上與圖9(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
36.一種製備化合物I鈉鹽之結晶形式D的方法，其包括在280℃至300℃範圍內之溫度下在無水條件下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或形式E進行加熱。
37.一種化合物I鈉鹽之結晶形式M。
38.根據實施例37之結晶形式M，其係呈實質上純形式。
39.根據實施例37之結晶形式M，其特徵在於在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.50±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
40.根據實施例37之結晶形式M，其特徵在於在選自9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
41.根據實施例37之結晶形式M，其特徵在於在9.3±0.2、11.3±0.2及15.1±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
42.根據實施例37之結晶形式M，其特徵在於在9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
43.如實施例37之結晶形式M，其特徵在於實質上與圖10(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
44.一種製備化合物I鈉鹽之結晶形式M的方法，其包括在甲醇中使化合物I與鈉鹼反應。
45.一種化合物I之結晶形式A。
46.根據實施例45之結晶形式A，其係呈實質上純形式。
47.根據實施例45之結晶形式A，其特徵在於在5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ之範圍內具有信號之X射線粉末繞射圖。
48.根據實施例45之結晶形式A，其特徵在於具有選自以下2θ值範圍內之信號的至少三個信號的X射線粉末繞射圖：5.3±0.2至5.5±0.2、7.2±0.2至7.5±0.2、11.8±0.2至12.2±0.2、14.7±0.2至15.0±0.2、16.7±0.2至17.1±0.2、17.4±0.2至17.7±0.2、18.5±0.2至18.8±0.2及19.5±0.2至19.8±0.2度2θ。
49.如實施例45之結晶形式A，其特徵在於實質上與圖13(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
50.一種製備化合物I之結晶形式A的方法，其包括對選自化合物I乙醇溶劑合物及化合物I甲醇溶劑合物之至少一種化合物I溶劑合物進行去溶劑化。
51.一種化合物I之結晶形式，其係藉由對選自化合物I乙醇溶劑合物及化合物I甲醇溶劑合物之至少一種化合物I溶劑合物進行去溶劑化來製備。
52.一種化合物I鈉鹽之結晶形式E。
53.根據實施例51之結晶形式E，其係呈實質上純形式。
54.根據實施例51之結晶形式E，其特徵在於在選自5.7±0.2、9.1±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
55.根據實施例51之結晶形式E，其特徵在於在選自5.7±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、 15.2±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
56.根據實施例51之結晶形式E，其特徵在於在11.4±0.2、15.2±0.2及19.0±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
57.根據實施例51之結晶形式E，其特徵在於在5.7±0.2、9.9±0.2、11.4±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2及19.0±0.2六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
58.如實施例51之結晶形式E，其特徵在於實質上與圖12(A)中之X射線粉末繞射圖相似的X射線粉末繞射圖。
59.一種製備化合物I鈉鹽之結晶形式E的方法，其包括在乙醇中使化合物I與鈉鹼反應。
60.一種化合物I鈉鹽之結晶形式H。
61.根據實施例60之結晶形式H，其係呈實質上純形式。
62.根據實施例60之結晶形式H，其特徵在於在選自9.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、19.50±0.2及19.9±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
63.根據實施例60之結晶形式H，其特徵在於在選自9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2之至少三個2θ值處具有信號的X射線粉末繞射圖。
64.根據實施例60之結晶形式H，其特徵在於在9.3±0.2、11.3±0.2及15.1±0.2三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
65.根據實施例60之結晶形式H，其特徵在於在9.3±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2及18.8±0.2六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖。
66.一種製備化合物I鈉鹽之結晶形式H的方法，其包括在存在一個水源的情況下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或形式E或者化合物I鈉鹽之結晶形式E進行去溶劑化。
67.一種醫藥調配物，其包含至少一種根據實施例1至實施例66中任一者之結 晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
68.一種治療囊性纖維化之方法，其包括向有需要之患者投與至少一種根據實施例1至實施例66中任一者之結晶形式或實施例67之醫藥組合物。
69.至少一種化合物I之溶劑合物，其係選自化合物I之1,4-二噁烷溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙醇溶劑合物、硝基甲烷溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲苯溶劑合物、吡啶溶劑合物、氯苯溶劑合物、乙醚溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、2-丁醇溶劑合物、己烷溶劑合物、庚烷溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、二氯甲烷溶劑合物、丙酮溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、正丁醇溶劑合物、N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑合物及第三丁醇溶劑合物。
70.至少一種化合物I鈉鹽之溶劑合物，其係選自該化合物I鈉鹽之乙醇溶劑合物及甲醇溶劑合物。
71.至少一種化合物I鉀鹽之溶劑合物，其係選自化合物I鉀鹽之1-戊醇溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物及甲基乙基酮溶劑合物。
組合物
在一些實施例中，本發明提供包含至少一種本文中揭示之化合物I及其醫藥學上可接受之鹽之結晶形式以及醫藥學上可接受之載劑的組合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含至少一種本文中揭示之化合物I之鹽/共晶之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，此等組合物包含一或多種其他CFTR調節劑。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含呈與其他形式(結晶及/或非晶)之混合物或實質上純形式之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶 形式B)。在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含化合物I鉀鹽之實質上純結晶形式B。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含呈與其他形式(結晶及/或非晶)之混合物或實質上純形式的化合物I鉀鹽/共晶之結晶形式C。在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含化合物I鉀鹽/共晶之實質上純結晶形式C。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含單獨或與一或多種CFTR調節劑組合之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該醫藥組合物包含與化合物II及視情況存在之一或多種其他CFTR調節劑組合的化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該醫藥組合物包含與化合物III及視情況存在之一或多種其他CFTR調節劑組合的化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含與化合物II及/或化合物III或化合物III-d組合之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
固體分散體
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含呈與其他形式(結晶及/或非晶)之混合物或實質上純形式的化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)，以及第一固體分散體及/或第二固體分散體。在一些實施例中，該第一固體分散體為包含化合物II之噴霧乾燥分散體。在一些實施例中，該第二固體分散體係選自包含化合物III或化合物III-d之噴霧乾燥分散體。在一些實施例中，該第一固體分散體為包含化合物II之噴霧乾燥分散體，且該第二固體分散體為包含化合物III或化合物III-d之噴霧乾燥分散體。
在一些實施例中，該第一固體分散體及該第二固體分散體，諸如該第一噴霧乾燥分散體及該第二噴霧乾燥分散體各自獨立地包含複數個具有5至 100微米之平均粒徑的粒子。在一些實施例中，該第一固體分散體及該第二固體分散體，諸如該第一噴霧乾燥分散體及該第二噴霧乾燥分散體各自獨立地包含複數個具有5至30微米之平均粒徑的粒子。在一些實施例中，該第一固體分散體及該第二固體分散體，諸如該第一噴霧乾燥分散體及該第二噴霧乾燥分散體各自獨立地包含複數個具有15微米之平均粒徑的粒子。
在一些實施例中，本發明之第一固體分散體及第一噴霧乾燥分散體獨立地包含實質上非晶之化合物II。在一些實施例中，本發明之第二固體分散體及第二噴霧乾燥分散體獨立地包含實質上非晶之化合物III或化合物III-d。
在一些實施例中，本發明之固體分散體及噴霧乾燥分散體可包含其他賦形劑，諸如聚合物及/或表面活性劑。此項技術中已知的任何適合之聚合物及表面活性劑均可用於本發明。某些例示性聚合物及表面活性劑如以下所描述。
化合物II、化合物III及化合物III-d中任一者之固體分散體均可藉由此項技術中已知的任何適合之方法，例如噴霧乾燥、凍乾、熱熔融或低溫研磨/低溫球磨技術來製備。舉例而言，參見WO2015/160787。典型地，此種噴霧乾燥、凍乾、熱熔融或低溫研磨/低溫球磨技術產生API(例如，化合物II或化合物III或化合物III-d)之非晶形式。
噴霧乾燥為一種將液體饋料轉化成乾燥顆粒形式之方法。視情況，可使用諸如流化床乾燥或真空乾燥之二次乾燥方法將殘餘溶劑減至醫藥學上可接受之程度。典型地，噴霧乾燥包括使高度分散之液體懸浮液或溶液與充足體積之熱氣體接觸以產生蒸發以及將液滴乾燥。欲噴霧乾燥之製劑可為可使用所選噴霧乾燥裝置進行霧化之任何溶液、粗懸浮液、漿液、膠體分散體或糊狀物。在一種程序中，將製劑噴霧至溫暖過濾氣體流中，由此蒸發溶劑並且將經乾燥之產物運輸至收集器(例如旋風器)。隨後用溶劑排出廢氣，或替代地將廢空氣送至冷凝器以俘獲溶劑並且有可能將其再循環。可使用市面上可獲得之類型的裝 置來進行噴霧乾燥。舉例而言，市售噴霧乾燥器係由Buchi Ltd.及Niro製造(例如，由Niro製造之PSD系噴霧乾燥器)(參見US 2004/0105820；US 2003/0144257)。
噴霧乾燥之技術及方法可見於以下文獻中：Perry's Chemical Engineering Handbook，第6版，R.H.Perry,D.W.Green及J.O.Maloney編)，McGraw-Hill book co.(1984)；以及Marshall「Atomization and Spray-Drying」50,Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
溶劑之移除可能需要後續乾燥步驟，諸如盤式乾燥、流化床乾燥、真空乾燥、微波乾燥、轉鼓乾燥或雙錐真空乾燥。
在一個實施例中，本發明之固體分散體及噴霧乾燥分散體經流化床乾燥。
在一種方法中，該溶劑包括揮發性溶劑，例如沸點低於100℃之溶劑。在一些實施例中，該溶劑包括溶劑混合物，例如揮發性溶劑之混合物或揮發性溶劑與非揮發性溶劑之混合物。在使用溶劑混合物時，該混合物可包括一或多種非揮發性溶劑，例如，其中非揮發性溶劑以少於15%，例如少於12%、少於10%、少於8%、少於5%、少於3%或少於2%存在於混合物中。
在一些方法中，溶劑為API(例如化合物II及/或化合物III)在其中具有至少10mg/ml(例如，至少15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml或更大)之溶解度的彼等溶劑。在其他方法中，溶劑包括API(例如，化合物II及/或化合物III)在其中具有至少20mg/ml之溶解度的彼等溶劑。
可測試之例示性溶劑包括丙酮、環己烷、二氯甲烷或亞甲基氯(DCM)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、二甲亞碸(DMSO)、二噁烷、乙酸乙酯、乙醚、冰醋酸(HAc)、甲 基乙基酮(MEK)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲基第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、戊烷、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸異丙酯及甲苯。例示性共溶劑包括DCM/甲醇、丙酮/DMSO、丙酮/DMF、丙酮/水、MEK/水、THF/水、二噁烷/水。在雙溶劑系統中，該等溶劑可以0.1%至99.9% w/w存在。在一些較佳實施例中，水與丙酮一起為共溶劑，其中水係以0.1%至15%，例如9%至11%，例如10%存在。在一些較佳實施例中，水與MEK一起為共溶劑，其中水係以0.1%至15%，例如9%至11%，例如10%存在。在一些實施例中，該溶劑系統包括三種溶劑。某些例示性溶劑包括以上描述之彼等溶劑，例如MEK、DCM、水、甲醇、IPA及其混合物。
可調節粒徑及乾燥溫度範圍以製備最佳固體分散體。如熟習此項技術者應瞭解，小粒徑將改良溶劑移除。然而，諸位申請人已發現較小粒子可產生在一些情形下不提供最佳固體分散體以供下游加工(諸如製錠)之鬆散粒子。
本文中揭示之固體分散體(例如，噴霧乾燥分散體)可視情況包括表面活性劑。表面活性劑或表面活性劑混合物一般將降低固體分散體與水性介質之間的界面張力。適當表面活性劑或表面活性劑混合物亦可提高來自固體分散體之API(例如，化合物II及/或化合物III)之水溶解度及生體可用率。結合本發明使用之表面活性劑包括但不限於脫水山梨醇脂肪酸酯(例如Spans®)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如Tweens®)、月桂基硫酸鈉(SLS)、十二烷基苯磺酸鈉(SDBS)、磺基琥珀酸二辛酯鈉(多庫酯鈉)、二氧膽酸鈉鹽(DOSS)、單硬脂酸脫水山梨醇酯、三硬酯酸脫水山梨醇酯、十六烷基三甲基溴化銨(HTAB)、N-月桂醯基肌胺酸鈉、油酸鈉、肉豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、維生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、卵磷脂、MW 677-692、麩胺酸單鈉單水合物、Labrasol、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二乙二醇單乙醚、Solutol HS-15、聚乙二醇/羥基硬脂酸酯、牛磺膽 酸、Pluronic F68、Pluronic F108及Pluronic F127(或任何其他聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics®)或飽和聚乙二醇化甘油酯(Gelucirs®))。可結合本發明加以使用之此種表面活性劑之特定實例包括但不限於Span 65、Span 25、Tween 20、Capryol 90、Pluronic F108、月桂基硫酸鈉(SLS)、維生素E TPGS、普蘭尼克類及共聚物。
在一些實施例中，使用SLS作為化合物III之固體分散體中之表面活性劑。
在一些實施例中，使用SLS作為化合物III-d之固體分散體中之表面活性劑。
表面活性劑(例如SLS)之量相對於固體分散體之總重量可介於0.1-15% w/w之間。舉例而言，其為0.5%至10%，諸如0.5%至5%，例如0.5%至4%、0.5%至3%、0.5%至2%、0.5%至1%或0.5%。
在某些實施例中，表面活性劑之量相對於固體分散體之總重量為至少0.1%或至少0.5%。在此等實施例中，表面活性劑將以不超過15%，或不超過12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%之量存在。在一些實施例中，表面活性劑之量以重量計為0.5%。
可用類似於針對測試聚合物所描述之方式的方式來測試候選表面活性劑(或其他組分)用於本發明之適合性。
本發明之一個態樣提供一種產生噴霧乾燥分散體之方法，其包括(i)提供一或多種API與溶劑之混合物；及(ii)強制該混合物通過噴嘴並且使該混合物經受噴霧乾燥條件以產生噴霧乾燥分散體。
本發明之另一態樣提供一種產生噴霧乾燥分散體之方法，其包括：(i)提供包含一或多種API及溶劑之混合物；及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物噴出噴嘴以產生噴霧乾燥分散體。
本發明之另一態樣提供一種產生噴霧乾燥分散體之方法，其包括(i)經由噴嘴噴灑混合物，其中該混合物包含一或多種API及溶劑；以及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物通過噴嘴以產生包含該等API之粒子。
本發明之另一態樣提供一種包含一或多種API之噴霧乾燥分散體，其中該分散體實質上不含聚合物，且其中該噴霧乾燥分散體係藉由以下方式產生：(i)提供基本上由一或多種API及溶劑組成之混合物；及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物通過噴嘴以產生噴霧乾燥分散體。
本發明之另一態樣提供一種包含一或多種API之噴霧乾燥分散體，其中該分散體係藉由以下方式產生：(i)提供包含一或多種API、聚合物及溶劑之混合物；及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物通過噴嘴以產生噴霧乾燥分散體。
本發明之另一態樣提供一種包含粒子之噴霧乾燥分散體，其中該粒子包含一或多種API及聚合物，且其中該噴霧乾燥分散體係藉由以下方式產生：(i)經由噴嘴噴灑混合物，其中該混合物包含一或多種API及溶劑；及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物通過噴嘴以產生噴霧乾燥分散體。
本發明之另一態樣提供一種包含粒子之噴霧乾燥分散體，其中該粒子包含一或多種API且該粒子實質上不含聚合物，並且其中該噴霧乾燥分散體係藉由以下方式產生：(i)經由噴嘴噴灑混合物，其中該混合物包含一或多種API及溶劑；及(ii)在噴霧乾燥條件下強制該混合物通過噴嘴以產生噴霧乾燥分散體。
在一些實施例中，該一或多種API係選自化合物II及化合物III。在一些實施例中，該一或多種API係選自化合物II及化合物III-d。
一些實施例進一步包括對噴霧乾燥分散體進行進一步乾燥。舉例而言，在減壓下對噴霧乾燥分散體進行乾燥。在其他實例中，在50℃至100℃之溫度下對噴霧乾燥分散體進行乾燥。
在一些實施例中，該溶劑包含極性有機溶劑。極性有機溶劑之實例 包括甲基乙基酮、THF、DCM、甲醇或IPA或其任何組合，舉例而言，諸如DCM/甲醇。在其他實例中，該溶劑進一步包含水。在其他實例中，該溶劑進一步包含水。舉例而言，該溶劑可為甲基乙基酮/水、THF/水或甲基乙基酮/水/IPA。舉例而言，極性有機溶劑與水之比率以體積計為70：30至95：5。在其他情況下，極性有機溶劑與水之比率以體積計為90：10。
一些實施例進一步包括對混合物進行過濾，隨後強制其通過噴嘴。此種過濾可使用具有適合孔隙大小之任何適合過濾介質來實現。
一些實施例進一步包括在混合物進入噴嘴時對其施加熱。此加熱可使用任何適合之加熱元件來實現。
在一些實施例中，該噴嘴包括入口及出口，並且將該入口加熱至低於該溶劑之沸點的溫度。舉例而言，將該入口加熱至90℃至150℃之溫度。
在一些實施例中，藉由加壓氣體強制該混合物通過噴嘴。適合之加壓氣體之實例包括對第一劑、第二劑及溶劑呈惰性之彼等加壓氣體。在一個實例中，加壓氣體包含元素氮。
在一些實施例中，該加壓氣體具有90psi至150psi之正壓。
一些實施例進一步包括對噴霧乾燥分散體進行進一步乾燥。舉例而言，在減壓下對噴霧乾燥分散體進行乾燥。在其他實例中，在50℃至100℃之溫度下對噴霧乾燥分散體進行乾燥。
在一些實施例中，該溶劑包含極性有機溶劑。極性有機溶劑之實例包括甲基乙基酮、THF、DCM、甲醇或IPA或其任何組合。在其他實例中，該溶劑進一步包含水。在其他實例中，該溶劑進一步包含水。舉例而言，該溶劑可為甲基乙基酮/水、THF/水或甲基乙基酮/水/IPA。舉例而言，極性有機溶劑與水之比率以體積計為70：30至95：5。在其他情況下，極性有機溶劑與水之比率以體積計為90：10。
在一些實施例中，本發明之包含實質上非晶之API(例如，化合物II及/或化合物III或化合物III-d)的醫藥學上可接受之組合物可藉由非噴霧乾燥技術，舉例而言，諸如低溫研磨/低溫球磨技術來製備。包含實質上非晶之API(例如，化合物II及/或化合物III或化合物III-d)之組合物亦可藉由熱熔體擠出技術來製備。
在一些實施例中，本發明之固體分散體(例如，噴霧乾燥分散體)包含聚合物。此項技術中已知的任何適合之聚合物均可用於本發明。例示性適合聚合物包括選自基於纖維素之聚合物、基於聚氧乙烯之聚合物、聚乙二醇-丙二醇共聚物、基於乙烯之聚合物、基於PEO-聚乙烯己內醯胺之聚合物及基於聚甲基丙烯酸酯之聚合物的聚合物。
基於纖維素之聚合物包括甲基纖維素、羥丙甲纖維素(HPMC)(羥丙基甲基纖維素)、酞酸羥丙甲纖維素(HPMC-P)、醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素及其共聚物。基於聚氧乙烯之聚合物包括聚乙二醇-丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆及其共聚物。基於乙烯之聚合物包括聚乙烯吡咯啶(PVP)及PVP/VA。基於PEO-聚乙烯己內醯胺之聚合物包括基於聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(例如Soluplus®)。基於聚甲基丙烯酸酯之聚合物為甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯之不同比率之合成陽離子及陰離子聚合物。若干種類型可購自市面且可獲得為乾粉末、水性分散體或有機溶液。此種基於聚甲基丙烯酸酯之聚合物之實例包括聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)(1：1)、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物及Eudragit®。
在一些實施例中，基於纖維素之聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HMPCAS)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素與羥丙基甲基纖維素之組合。可基於HPMCAS分子中之乙醯基及琥珀醯基含量(wt%)及粒徑利用各種等級之HPMCAS。舉例而言，可利用HPMCAS等級L、 M及H。HPMCAS-H為含有約10-14wt%乙醯基及約4-8wt%琥珀醯基之等級。各HPMCAS等級可用於兩種粒徑，F(精細)及G(粒狀)。HPMC(亦稱為羥丙基甲基纖維素)呈各種類型(例如，HPMC E、F、J及K類型)。HPMC E類型意謂存在約28-30%甲氧基及約7-12%羥基丙氧基。存在介於低黏度至高黏度範圍內之各種E等級。舉例而言，E3意謂HPMC以2%處於20℃水中進行量測時黏度為約2.4-3.6毫帕．秒(mPa．s)；E15意謂HPMC以2%處於20℃水中進行量測時黏度為約12-18mPa．s；且E50意謂HPMC以2%處於20℃水中進行量測時黏度為約40-60mPa．s。
在一些實施例中，基於纖維素之聚合物為羥丙基甲基纖維素E15、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素L或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
在一些實施例中，基於聚氧乙烯之聚合物或聚乙二醇丙二醇共聚物為聚乙二醇或普蘭尼克。
在一些實施例中，基於聚氧乙烯之聚合物或聚乙二醇-丙二醇共聚物為聚乙二醇3350或泊洛沙姆407。
在一些實施例中，基於乙烯之聚合物為基於乙烯基聚乙烯吡咯啶之聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶K30或聚乙烯吡咯啶VA 64。
在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯聚合物為Eudragit L100-55或Eudragit® E PO。
在一些實施例中，聚合物係選自纖維素聚合物，諸如HPMC及/或HPMCAS。
在一個實施例中，聚合物能夠溶解於水性介質中。聚合物之溶解度可能為非pH值依賴性的或pH值依賴性。後者包括一或多種腸溶性聚合物。術語「腸溶性聚合物」係指相對於胃之較高酸性環境優先溶於腸之較低酸性環境中的聚合物，例如，不溶於酸性水性介質中但當pH值在5-6以上時可溶之聚合 物。適當聚合物為化學上及生物學上惰性的。為了改良固體分散體之物理穩定性，聚合物之玻璃轉移溫度(Tg)應儘可能高。舉例而言，聚合物具有至少等於或高於API之玻璃轉移溫度的玻璃轉移溫度。其他聚合物具有在API之10至15℃內的玻璃轉移溫度。
另外，聚合物之吸濕率儘可能低，例如，低於10%。本申請案中出於比較之目的，在60%相對濕度下表徵聚合物或組合物之吸濕率。在一些較佳實施例中，該聚合物具有低於10%吸水率，例如低於9%、低於8%、低於7%、低於6%、低於5%、低於4%、低於3%或低於2%吸水率。吸濕率亦可影響固體分散體之物理穩定性。一般而言，聚合物中吸附之濕氣可大大降低聚合物以及所得固體分散體之Tg，由此將進一步降低固體分散體之物理穩定性，如以上所描述。
在一個實施例中，該聚合物為一或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括但不限於纖維素衍生物(例如羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC))或乙基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸酯，諸如聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit® E)；環糊精(例如，β-環糊精)及其共聚物及衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯)。
在一些實施例中，該聚合物為羥丙甲纖維素(HPMC)，諸如HPMC E50、HPMC E15或HPMC E3。
如本文中所論述，該聚合物可為pH值依賴性腸溶性聚合物。此種pH值依賴性腸溶性聚合物包括但不限於纖維素衍生物(例如，醋酸酞酸纖維素(CAP))、酞酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如，鈉鹽，諸如(CMC-Na))；醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、醋酸酞酸羥丙基纖維素(HPCAP)、酸醋酞酸羥丙甲纖維素(HPMCAP)及 醋酸酞酸甲基纖維素(MCAP)或聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit® S)。在一些實施例中，該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素HG等級(HPMCAS-HG)。
在另一實施例中，該聚合物為聚乙烯吡咯啶酮共聚物，例如乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。
在化合物II、化合物III及/或化合物III-d形成含聚合物，例如含HPMC、HPMCAS或PVP/VA聚合物之固體分散體的實施例中，聚合物之量相對於固體分散體之總重量處於0.1重量%至99重量%之範圍內。除非另外規定，否則分散體內如所描述之藥物、聚合物及其他賦形劑之百分比係以重量百分比形式提供。聚合物之量典型地為至少20%，且較佳為至少30%，例如至少35%、至少40%、至少45%或0%(例如，49.5%)。該量典型地為99%或更少且較佳為80%或更少，例如75%或更少、70%或更少、65%或更少、60%或更少或者55%或更少。在一個實施例中，該聚合物之量為分散體總重量之至多50%(且甚至更特定言之，介於40%與50%之間，諸如49%、49.5%或50%)。
在一些實施例中，API(例如，化合物II或化合物III)及聚合物係以重量計以大致相等之量存在，例如，聚合物及藥物各自構成分散體重量百分比之一半。舉例而言，聚合物係以49.5wt%存在且化合物II、化合物III或化合物III-d係以50wt%存在。在另一實施例中，化合物II、化合物III或化合物III-d係以超過分散體重量百分比之一半的量存在。舉例而言，聚合物係以20wt%存在且化合物II、化合物III或化合物III-d係以80wt%存在。在其他實施例中，聚合物係以19.5wt%存在且化合物II、化合物III或化合物III-d係以80wt%存在。
在一些實施例中，API(例如化合物II或化合物III)與聚合物在噴霧乾燥前總計佔噴霧乾燥溶液總固體含量之1%至20% w/w。在一些實施例中，化 合物II、化合物III或化合物III-d及聚合物在噴霧乾燥前總計佔噴霧乾燥溶液總固體含量之5%至15% w/w。在一些實施例中，化合物II、化合物III或化合物III-d及聚合物在噴霧乾燥前總計佔噴霧乾燥溶液總固體含量之11% w/w。
在一些實施例中，該分散體進一步包括其他微量成分，諸如表面活性劑(例如SLS)。在一些實施例中，該表面活性劑係以少於該分散體之10%，例如少於9%、少於8%、少於7%、少於6%、少於5%、少於4%、少於3%、少於2%、1%或0.5%存在。
在包括聚合物之實施例中，聚合物係以對穩定固體分散體有效之量存在。穩定包括抑制或防止API(例如，化合物II或化合物III)結晶。此種穩定將抑制API自非晶形式轉化至結晶形式。舉例而言，聚合物將防止API之至少一部分(例如，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或更大)自非晶形式轉化至結晶形式。舉例而言，可藉由量測固體分散體之玻璃轉移溫度、量測結晶物質之量、量測非晶物質之鬆弛速率或者藉由量測API之溶解度或生體可用率來量測穩定。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物具有比API之玻璃轉移溫度低不少於10-15℃之玻璃轉移溫度。在一些情況下，聚合物之玻璃轉移溫度高於API之玻璃轉移溫度，且一般比藥物產品之所要儲存溫度高至少50℃。舉例而言，至少100℃、至少105℃、至少105℃、至少110℃、至少120℃、至少130℃、至少140℃、至少150℃、至少160℃、至少160℃或更高。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物在適用於噴霧乾燥方法之溶劑中具有相對於API(例如化合物II或化合物III)之溶解度相似或更佳之溶解度。在一些實施例中，聚合物將溶解於一或多種與API相同的溶劑或溶劑系統中。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物可使API(例如化合物II或化 合物III)於水性及生理學相關性介質中之溶解度相對於API在不存在聚合物時之溶解度或相對於API與參考聚合物組合時之溶解度有所增加。舉例而言，聚合物可藉由減少來自固體非晶分散體或來自液體懸浮液之可轉化至結晶形式之非晶化合物II、化合物III或化合物III-d之量而使化合物II、化合物III或化合物III-d之溶解度增加。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物可降低非晶物質之鬆弛速率。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物可增強API(例如化合物II或化合物III)之物理及/或化學穩定性。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物可改良API(例如化合物II或化合物III)之可製造性。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物可改良API(例如化合物II或化合物III)之處理、投與或儲存性質中之一或多種。
在一些實施例中，用於本發明之聚合物與其他醫藥組分，例如賦形劑幾乎不具有或不具有不利相互作用。
可使用本文中所描述之噴霧乾燥方法(或其他方法)形成非晶組合物來測試候選聚合物(或其他組分)之適合性。可在穩定性、抗晶體形成性或其他性質方面對候選組合物進行比較，並且與參考製劑，例如純非晶化合物II、化合物III或化合物III-d製劑相比較。舉例而言，可測試候選組合物以確定其是否抑制溶劑介導型結晶起始之時間或在受控條件下在指定時間之轉化百分比(達至少50%、75%或100%)，以及可測試參考製劑或候選組合物以確定其相對於結晶化合物II、化合物III或化合物III-d是否具有改良之生體可用率或溶解度。
在一個態樣中，本發明提供包含純化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、包含化合物II之第一固體分散體及包含化合物III之第二固體分散體的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供包含純化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、包含化合物II之第一固體分散體及包含化合物III-d之第二固體分散體的醫藥組合物。
在一些實施例中，該第一固體分散體包含纖維素聚合物。舉例而言，該第一固體分散體包含羥丙甲纖維素(HPMC)。在一些實施例中，該第一固體分散體包含1：10至1：1之HPMC：化合物II重量比。在一些情況下，HPMC：化合物II比率為1：3至1：5。
在一些實施例中，該第二固體分散體包含纖維素聚合物。舉例而言，該第二固體分散體包含醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。
在一些實施例中，第一固體分散體及第二固體分散體各自包含複數個具有5至100微米之平均粒徑的粒子。在一些實施例中，該等粒子具有5至30微米之平均粒徑。在一些實施例中，該等粒子具有15微米之平均粒徑。
在一些實施例中，該第一固體分散體包含70wt%至90wt%(例如75wt%至85wt%)之化合物II。
在一些實施例中，該第二固體分散體包含70wt%至90wt%(例如75wt%至85wt%)之化合物III。
在一些實施例中，該第二固體分散體包含70wt%至90wt%(例如75wt%至85wt%)之化合物III-d。
在一些實施例中，第一固體分散體及第二固體分散體各自為噴霧乾燥分散體。
在一些實施例中，本發明之組合物包含100至260mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)且視情況包含一或多種其他CFTR調節劑。在一些實施例中，組合物包含約128mg或約255-256mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)，且視情況包含一或多種其他CFTR調節劑。在一 些實施例中，組合物包含約128mg或約255-256mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)，以及100mg化合物II及150mg化合物III或200mg化合物III-d。在一些實施例中，組合物包含約128mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、50mg化合物II及75mg化合物III。在一些實施例中，組合物包含約64mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、約25mg化合物II及約35mg至40mg化合物III。
例示性調配物
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如醫藥學上可接受之媒劑、佐劑或載劑。
以下文獻揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於製備其之已知技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005,D.B.Troy,Lippincott Williams及Wilkins編，Philadelphia；以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick及J.C.Boylan編，1988-1999,Marcel Dekker,New York，各文獻之內容係以引用之方式併入本文中。除非任何習知載劑介質均與本發明化合物不相容，諸如由於產生任何不合需要之生物效應或以不利方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用，否則本發明之範疇內涵蓋其使用。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種填充劑、崩解劑及潤滑劑。
適用於本文中揭示之醫藥組合物的填充劑與該等醫藥組合物之其他成分相容，亦即，其實質上不降低該等醫藥組合物之溶解度、硬度、化學穩定性、物理穩定性或生物活性。例示性填充劑包括：纖維素、改質纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素羥甲基纖維素、羥丙基纖維素)、醋酸纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉)、糖(例如甘露 醇、乳糖、蔗糖或其類似物)或其任何組合。在一個實施例中，填充劑為微晶纖維素。
在一些實施例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔至少5wt%(例如，至少20wt%、至少30wt%或至少40wt%)之量的一或多種填充劑。舉例而言，該等醫藥組合物包含以錠劑之重量計佔10wt%至60wt%(例如20wt%至55wt%、25wt%至50wt%或27wt%至45wt%)之填充劑。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔至少20wt%(例如，至少30wt%或至少40wt%)之微晶纖維素，例如MCC Avicel PH102或Avicel PH101。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔10wt%至60wt%(例如20wt%至55wt%或25wt%至45wt%)之微晶纖維素。
適用於本文中揭示之醫藥組合物的崩解劑可增強該等醫藥組合物之分散且與該等醫藥組合物之其他成分相容，亦即，其實質上不降低該等醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。例示性崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮或其組合。在一個實施例中，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔10wt%或更少(例如7wt%或更少、6wt%或更少或者5wt%或更少)之量的崩解劑。舉例而言，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔1wt%至10wt%(例如1.5wt%至7.5wt%或2.5wt%至6wt%)之崩解劑。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔10wt%或更少(例如7wt%或更少、6wt%或更少或者5wt%或更少)之交聯羧甲基纖維素鈉。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔1wt%至10wt%(例如1.5wt%至7.5wt%或2.5wt%至6wt%)之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔0.1%至10wt%(例如0.5wt%至7.5wt%或1.5 wt%至6wt%)之崩解劑。在其他實施例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔0.5%至10wt%(例如1.5wt%至7.5wt%或2.5wt%至6wt%)之崩解劑。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含潤滑劑。潤滑劑可防止混合物組分黏附至表面(例如，混合罐、造粒輥、壓製模及/或衝床之表面)。潤滑劑亦可減小顆粒內之粒子間摩擦力並且改良所壓製之醫藥組合物自造粒機及/或模壓機之壓製及頂出。對本文中揭示之醫藥組合物適合之潤滑劑與醫藥組合物之其他成分相容，亦即，其實質上不降低醫藥組合物之溶解度、硬度或生物活性。例示性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、白胺酸、山崳酸甘油酯、氫化植物油或其任何組合。在實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔5wt%或更少(例如4.75wt%、4.0wt%或更少、或者3.00wt%或更少、或者2.0wt%或更少)之量的潤滑劑。舉例而言，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔5wt%至0.10wt%(例如4.5wt%至0.5wt%或3wt%至1wt%)之潤滑劑。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔5wt%或更少(例如4.0wt%或更少、3.0wt%或更少、或者2.0wt%或更少、或者1.0wt%或更少)之硬脂酸鎂。在另一實例中，該等醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計佔5wt%至0.10wt%(例如4.5wt%至0.15wt%或3.0wt%至0.50wt%)之硬脂酸鎂。
化合物II、化合物III及化合物III-d之任何適合之噴霧乾燥分散體均可用於本文中揭示之醫藥組合物。化合物II及其醫藥學上可接受之鹽的一些實例可見於WO 2011/119984及WO 2014/015841中，該等文獻全部以引用之方式併入本文中。化合物III及其醫藥學上可接受之鹽的一些實例可見於WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669中，該等文獻全部以引用之方式併入本文中。化合物III-d之噴霧乾燥分散體可製備為WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669中所描述之彼等化合物III之噴霧乾燥分散體。
包含化合物II及化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2015/160787號中，該案係以引用之方式併入本文中。用於投與化合物I鉀鹽之結晶形式B的例示性實施例顯示於以下表1中。
包含化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2010/019239號中，該案係以引用之方式併入本文中。用於投與單獨或與化合物II組合之化合物I鉀鹽之結晶形式B的例示性實施例顯示於以下表2中。
其他包含化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2013/130669號中，該案係以引用之方式併入本文中。使用以下表3中所敍述之成分之量調配每26個微型錠劑具有50mg化合物III及每39個微型錠劑具有75mg化合物III之例示性微型錠劑(~2mm直徑，~2mm厚度，各微型錠劑稱重6.9mg)，以便與單獨或與化合物II組合之化合物I鉀鹽之結晶形式B一起投與。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含以下配方之一：
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含顆粒內部分及顆粒外部分，且該顆粒內部分及該顆粒外部分包含如以下諸表中所示之組分：
表12
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含選自以下之一的配方：
表21
表33
表49
表52
製造錠劑之方法
可藉由在壓力下壓縮或壓製混合物或組合物，例如粉末或顆粒以形成穩定三維形狀(例如錠劑)來製造本發明之錠劑。如本文中所使用，「錠劑」包括所有形狀及大小之壓製醫藥劑量單位形式，無論經包覆或是未經包覆。在一些實施例中，製備本文中揭示之錠劑的方法包括(a)混合化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)以及第一固體分散體及第二固體分散體以形成第一混合物；及(b)將包含該第一混合物之錠劑混合物壓製成錠劑。如本文中所使用，術語「混合」包括混合、摻合及組合。在一些實施例中，該錠劑混合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，且該方法進一步包括將該第一混合物與該一或多種賦形劑混合以形成該錠劑混合物。將該第一混合物與一或多種賦形劑混合可在一或多個步驟中進行。在一個實施例中，將該一或多種賦形劑混合以形成第二混合物；並且在壓製步驟之前將該第一混合物與該第二混合物混合在一起以形成錠劑混合物。在一個實施例中，一或多種賦形劑可與第一混合物混合於超過一個部分中，例如一些賦形劑首先與第一混合物混合，稍後繼之 以其他賦形劑。在一些實施例中，本文中揭示之錠劑包括如以上所描述之顆粒內部分及顆粒外部分，並且將顆粒內部分中所包括之一或多種賦形劑混合以形成第二混合物，且將顆粒外部分中所包括之一或多種賦形劑混合以形成第三混合物，且將第一混合物與第二混合物組合，並且將所組合之第一混合物及第二混合物與第三混合物組合以形成錠劑混合物。
在一些實施例中，製備本文中揭示之錠劑的方法包括：(a)將化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)以及第一固體分散體及第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將該第一混合物與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合以形成錠劑混合物；及(c)將該錠劑混合物壓製成錠劑。
在一些實施例中，製備本文中揭示之錠劑的方法包括：(a)將化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)以及以上所描述之第一固體分散體及第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將顆粒內部分中之微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合以形成第二混合物；(c)將顆粒外部分中之微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合以形成第三混合物；(d)將該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物混合以形成錠劑混合物；及(e)將包含該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物之該錠劑混合物壓製成錠劑。應注意，步驟(a)可發生在步驟(b)之前或步驟(b)可發生在步驟(a)之前。
在一些實施例中，製備本文中揭示之錠劑的方法包括：(a)將化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)以及第一固體分散體及第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將顆粒內部分中之微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合以形成第二混合物； (c)將顆粒外部分中所包含之微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合以形成第三混合物；(d)將該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物混合以形成錠劑混合物；(e)將包含該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物之該錠劑混合物壓製成錠劑。
在一些實施例中，本文中揭示之方法進一步包括對該錠劑進行包覆。
在一些實施例中，本文中揭示之方法進一步包括在壓製該錠劑混合物之前對該第一混合物、該第二混合物及/或該第三混合物進行造粒。可使用此項技術中已知的用於對醫藥組合物進行造粒及壓製之任何適合之方法。應注意，步驟(a)可發生在步驟(b)之前或步驟(b)可發生在步驟(a)之前。
造粒及壓製
在一些實施例中，可使包含一或多種API(例如，化合物I、化合物II及/或化合物III或化合物III-d)及所包括之醫藥學上可接受之賦形劑(例如填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑或其任何組合)的固體形式(包括粉末)經受乾式造粒製程。乾式造粒製程致使粉末聚集成具有適合進一步處理之尺寸的較大粒子。乾式造粒可改良混合物之可流動性，以製造符合對質量偏差或內容物均勻性之要求的錠劑。
在一些實施例中，可使用一或多個混合及乾式造粒步驟來製造調配物。混合順序及次數由造粒決定。賦形劑及API中至少一者可在壓製成錠劑之前經受乾式造粒或濕式高剪切造粒或雙螺旋濕式造粒。可藉由機械製程來進行乾式造粒，該機械製程在不進行任何液體物質之任何使用的情況下將能量轉移至混合物(兩者皆不呈水溶液、基於有機溶質之溶液或其混合物的形式)，與本文中亦涵蓋之濕式造粒製程形成對比。一般而言，該機械製程需要壓縮，諸如由滾壓提供之壓縮。乾式造粒之替代方法之實例為乾壓。在一些實施例中，可使 用濕式造粒替代乾式造粒。
在一些實施例中，滾壓為包括對一或多種物質進行機械壓縮之造粒製程。在一些實施例中，在兩個旋轉輥之間對包含粉末混合物之醫藥組合物進行壓製，亦即，滾壓，以製造固體片，隨後在篩中粉碎以形成顆粒狀物質。在此顆粒狀物質中，可獲得成分之間的緊密機械接觸。滾壓設備之實例為Minipactor®，一種獲自Gerteis Maschinen+Processengineering AG之Gerteis 3W-Polygran。
在一些實施例中，根據本發明之錠劑壓製可在不進行任何液體物質之任何使用的情況下發生(兩者皆不呈水溶液、基於有機溶質之溶液或其混合物的形式)，亦即，乾式造粒製程。在典型實施例中，所得核或錠劑具有處於1kp至15kP之範圍內，諸如1.5至12.5kP，較佳處於2至10kP之範圍內的抗壓強度。
在一些實施例中，根據本文中所設定之配方稱取成分。接下來，對所有顆粒內成分進行過篩並且充分混合。可用適合之潤滑劑，例如硬脂酸鎂來潤滑該等成分。下一步驟可包括對粉末混合物及定尺寸成分進行壓縮/乾壓。接下來，將經壓縮或乾壓之摻合物研磨成顆粒並進行篩選，以獲得所要尺寸。接下來，可用例如硬脂酸鎂進一步潤滑該等顆粒。接下來，可在適合之衝床上將本發明之顆粒狀組合物壓製成各種根據本發明之醫藥調配物。視情況，該等錠劑可包覆有膜衣。
本發明之另一態樣提供一種製造包含含有一或多種API(例如，化合物I、化合物II及/或化合物III)之組合物與選自一或多種填充劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑之一或多種賦形劑的混合物的醫藥組合物以及將該組合物壓製成錠劑的方法。
包覆
在一些實施例中，可用膜衣包覆本文中揭示之錠劑且視情況使用適合之墨水以商標、其他影像及/或文字進行標記。在其他實施例中，可用膜衣包覆本文中揭示之錠劑、塗蠟且視情況使用適合之墨水以商標、其他影像及/或文字進行標記。適合之膜衣及墨水與錠劑之其他成分相容，例如，其實質上不降低錠劑之溶解度、化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。適合之著色劑及墨水可為任何色彩且基於水或基於溶劑。在一個實施例中，可用著色劑包覆本文中揭示之錠劑且隨後使用適合之墨水以商標、其他影像及/或文字進行標記。
在一些實施例中，本文中揭示之錠劑包覆有以無包覆錠劑之重量計佔2-6wt%之膜。在一些實施例中，該膜包含一或多種著色劑及/或顏料。在一些實施例中，本文中揭示之錠劑包覆有包含一或多種著色劑及/或顏料之膜且其中該膜以無包覆錠劑之重量計佔2-5wt%。在一些實施例中，本文中揭示之錠劑包覆有包含一或多種著色劑及/或顏料之膜且其中該膜以無包覆錠劑之重量計佔2-4wt%。著色錠劑可使用適合之墨水以商標及指示錠劑中活性成分之強度的文字進行標記。
治療方法
本發明之一個態樣提供對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者投與單獨或與一或多種其他CFTR調節劑組合之有效量之本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的至少一種結晶形式。在一些實施例中，該方法包括投與同化合物II及/或化合物III或化合物III-d組合之本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的至少一種結晶形式。在一些實施例中，該組合可包括3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(「化合物IV」)：
在一些實施例中，該方法包括向有需要之患者投與單獨或同一或多種其他CFTR調節劑組合之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該方法包括投與同化合物II及視情況存在之一或多種其他CFTR調節劑組合的化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該方法包括投與同化合物III及視情況存在之一或多種其他CFTR調節劑組合的化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該方法包括投與同化合物II及化合物III或化合物III-d組合之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該組合可包括化合物IV。
在一個實施例中，該對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括投與同一或多種其他CFTR調節劑組合之有效量之如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式，包括結晶鹽形式，其中該如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式及該(等)其他調節劑係於單一組合物中共同投與。在一些實施例中，該如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式及該(等)其他調節劑係作為兩種或更多種單獨的組合物投與。
在一個實施例中，該對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括投與同化合物II及/或化合物III或化合物III-d組合之有效量之如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式，包括結晶鹽形式，其中該如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式及化合物II及/或化合物III或化合物III-d係於單一組合物中共同投與。在一些實施例中，該如本文中所揭示之化合物I之至少一種結晶形式及化合物II及/或化合物III或化合物III-d係 作為兩種或更多種單獨的組合物投與。
在一些實施例中，該方法包括投與同一或多種其他CFTR調節劑組合之有效量之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)，其中該化合物I鉀鹽及該(等)其他調節劑係於單一組合物中共同投與。在一些實施例中，該化合物I鉀鹽及該(等)其他調節劑係作為兩種或更多種單獨的組合物投與。
在一些實施例中，該對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括投與同化合物II及/或化合物III或III-d組合之有效量之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)，其中該化合物I鉀鹽及化合物II及/或化合物III或III-d係於單一組合物中共同投與。在一些實施例中，該化合物I鉀鹽及化合物II及/或化合物III或化合物III-d係於兩種或更多種單獨的組合物中投與。
在一些實施例中，該患者具有F508del異基因型或同基因型。在一些實施例中，該患者對於CFTR基因突變G551D為同型或異型的。在一些實施例中，該患者對於一個等位基因上之G551D基因突變為異型的且另一個等位基因上之其他致CF性基因突變為F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、△I507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中之任一者。在一些實施例中，該患者對於G551D基因突變為異型的，且另一CFTR基因突變為F508del。在一些實施例中，該患者對於G551D基因突變為異型的，且另一CFTR基因突變為R117H。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療之方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有CFTR基因突變F508del。在一些實施例中，該患者就F508del基因突變而言為同型的。在一些實施例中，該患者對 於F508del基因突變為異型的，其中該患者在一個等位基因上具有F508del基因突變且在另一等位基因上具有任何致CF性基因突變。在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且其他CFTR基因突變為任何致CF性突變，包括但不限於G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、△I507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為G551D。在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為R117H。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療之方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自以下之CFTR基因突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、 E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T12461、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C。在一些實施例中，該患者具有選自以下之至少一種組合突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、 1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G。
在一些實施例中，該患者具有選自以下之至少一種組合突變：1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C。
在一些實施例中，該患者具有選自以下之至少一種組合突變：D443Y、G576A、R668C；F508C、S1251N； G576A、R668C；G970R、M470V；R74W、D1270N；R74W、V201M；及R74W、V201M、D1270N。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，本發明提供一種治療CFTR之方法，該方法包括向患者投與具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運相對於該患者之基線氯離子轉運有所增加。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運增加，高於該患者之基線氯離子轉運。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、 降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G->A及3272-26A->G之CFTR基因突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、 1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運相對於患者之基線氯離子轉運有所增加。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、 R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運增加，高於該患者之基線氯離子轉運。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G->A及3272-26A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H之人類CFTR突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、 降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR 基因突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運相對於患者之基線氯離子轉運有所增加。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運增加，高於該患者之基線氯離子轉運。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自 2789+5G->A及3272-26A->G之CFTR基因突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變，及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、 S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運相對於患者之基線氯離子轉運有所增加。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法使得氯離子轉運增加，高於該患者之基線氯離子轉運。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及 G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G->A及3272-26A->G之CFTR基因突變，以及選自F508del、R117H及G551D之一或多個人類CFTR突變。
在一些實施例中，該患者為異型的，在一個等位基因上具有一個致CF性突變且在另一等位基因上具有另一致CF性基因突變。在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為任何致CF性突變，包括但不限於一個CFTR等位基因上之F508del及第二CFTR等位基因上與最小CFTR功能、殘餘CFTR功能或CFTR通道閘控活性缺陷相關之CFTR突變。
在一些實施例中，該致CF性突變係選自表63。在一些實施例中，該患者為異型的，一個CFTR等位基因上具有一個選自圖17之表中所列出之突變的致CF性突變，且另一CFTR等位基因上之另一致CF性突變係選自表63中所列出之CFTR突變。
以上表63包括某些例示性CFTR最小功能突變，該等突變可藉由FDA許可之基因分型分析加以檢測，但不包括詳盡清單。
在一些實施例中，該患者具有F508del/MF(F/MF)基因型；具有F508del/F508del(F/F)基因型(就F508del而言為同型的)；及/或具有F508del/閘控(F/G)基因型(就F508del而言為異型的)及已知具CFTR調節劑反應性(例如化合物III反應性)之閘控突變。在一些實施例中，具有F508del/MF(F/MF)基因型之患者具有表63中之MF突變中之任一種。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基 因突變為任何致CF性突變，包括截短突變、剪接突變、小(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變；非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變；及不響應於單獨或與化合物II或化合物IV組合之化合物III的II類、III類、IV類突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為截短突變。在一些特定實施例中，該截短突變為表63中所列出之截短突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為剪接突變。在一些特定實施例中，該剪接突變為表63中所列出之剪接突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為小(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，小(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為表63中所列出之小(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為基於活體外及/或臨床資料預期響應於及/或響應於本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式、化合物II(或其醫藥學上可接受之鹽)及/或化合物III或化合物III-d(或其醫藥學上可接受之鹽)的組合的任何致CF性突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為基於活體外及/或臨床資料預期響應於及/或響應於本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式、化合物II(或其醫藥學上可接受之鹽)及/或化合物III或化合物III-d(或其醫藥學上可接受之鹽)的三員組合的任何致CF性突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且另一CFTR基因突變為非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為表63中所列出之非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且該另一CFTR基因突變為不響應於單獨或與化合物II組合之化合物III的II類、III類、IV類突變。在一些實施例中，不響應於單獨或與化合物II組合之化合物III的II類、III類、IV類突變為表63中所列出之不響應於單獨或與化合物II或化合物IV組合之化合物III的II類、III類、IV類突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且該另一CFTR基因突變為表63中所列出之任何突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為異型的，且該另一CFTR基因突變為圖17中所列出之任何突變。
在一些實施例中，該患者就F508del而言為同型的。
在一些實施例中，該患者為異型的，一個CFTR等位基因上具有一個選自圖17之表中所列出之突變的致CF性突變，且另一CFTR等位基因上之另一致CF性突變係選自表63中所列出之CFTR突變。
具有F508del/閘控突變基因型之患者定義為具有含有與閘控缺陷相關且臨床上顯示響應於化合物III之突變的第二CFTR等位基因的異型F508del-CFTR患者。此種突變之實例包括：G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P及G1349D。
具有F508del/殘餘功能基因型之患者定義為具有含有引起細胞表面上蛋白質之量或功能降低，由此可產生部分CFTR活性之突變的第二CFTR等位基因的異型F508del-CFTR患者。在一些實施例中，已知引起殘餘功能表型之 CFTR基因突變包括選自以下之CFTR殘餘功能突變：2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K及K1060T。在一些實施例中，CFTR殘餘功能突變係選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K或K1060T。在一些實施例中，CFTR殘餘功能突變係選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K或A1067T。
在一些實施例中，本文中揭示一種對患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本發明之醫藥組合物，其中該患者具有選自圖17中所列出之突變的CFTR基因突變。
在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對呼吸道及非呼吸道上皮頂膜中展現殘餘CFTR活性之患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療。可使用此項技術中已知的方法，例如標準電生理學技術、生物化學技術或組織化學技術容易地偵測上皮表面上之殘餘CFTR活性之存在。此種方法使用活體內或擬體內電生理學技術、汗液或唾液Cl-濃度量測或者用以監測細胞表面密度之擬體內生物化學或組織化學技術來鑑定CFTR活性。使用此種方法，可容易地偵測就各種不同的突變而言為異型的或同型的患者，包括就最普通突變F508del以及諸如G551D突變或R117H突變之其他突變而言為異型的患者的殘餘CFTR活性。在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對展現極低至無殘餘CFTR活性之患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療。在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對呼吸道及非呼吸道上皮 頂膜中展現極低至無殘餘CFTR活性之患者之囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療。
在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於使用藥理學方法對展現殘餘CFTR活性之患者之囊性纖維化進行治療或降低嚴重程度。此種方法增加細胞表面上存在之CFTR之量，從而誘導患者迄今為止不存在之CFTR活性或增高患者之殘餘CFTR活性之現有水準。
在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對具有某些基因型從而展現殘餘CFTR活性之患者之囊性纖維化進行治療或降低嚴重程度。
在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對典型地與上皮頂膜中之殘餘CFTR活性之量相關之某些臨床表型，例如輕度至中度臨床表型內之患者的囊性纖維化進行治療、降低嚴重程度或症狀治療。此種表型包括展現胰臟功能充足之患者。
在一些實施例中，本文中揭示之組合物可用於對診斷為胰臟功能充足、特發性胰臟炎及先天性雙側性輸精管缺失或輕度肺病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療，其中該患者展現殘餘CFTR活性。
在一些實施例中，本發明係關於一種在活體外或活體內增強或誘導陰離子通道活性之方法，該方法包括使該通道與本文中揭示之組合物接觸。在一些實施例中，該陰離子通道為氯離子通道或碳酸氫根通道。在一些實施例中，該陰離子通道為氯離子通道。
所需要之醫藥組合物之精確量將視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病嚴重程度、特定劑、其投與模式及其類似因素而在個體間不同。出於投與容易性及劑量均勻性之目的，本發明之化合物可經調配而呈劑量單位形式。如本文中所使用之表述「劑量單位形式」係指藥劑之適於欲治療之患者的物理離散單元。然而，應理解，本發明之化合物及組合物之總每日用量將由主治醫師 在合理醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學領域中熟知的類似因素。如本文中所使用之術語「患者」意謂動物，諸如哺乳動物，且甚至進一步諸如人類。
在一些實施例中，本發明亦針對使用上文提及之化合物的經同位素標記之化合物進行治療的方法，該等經同位素標記之化合物具有與本文中揭示之結構相同的結構，但其中之一或多個原子已置換為具有與通常天然存在之原子的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子(經同位素標記)。可獲自市面且適用於本發明之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘(2H)標記之化合物。在一些特定實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(2H)標記，其中，其中之一或多個氫原子已置換為氘。在化學結構中，氘表示為「2H」或「D」。
在一些實施例中，該醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，該等錠劑適合於經口投與。在一些實施例中，該等錠劑可與至少一種活性醫藥成分或醫療程序同時、在其之前或繼其之後投與。
本文中揭示之包含單獨或與化合物II及/或化合物III或化合物III-d組合之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)的組合物可每日一次、每日兩次或每日三次投與。在一些實施例中，每次給藥投與一或多個錠劑。在一些實施例中，每次給藥投與兩個錠劑。在一些實施例中，每次給藥投與兩個錠劑，每日兩次。利用或使用本文中揭示之一或多個錠劑向患者投與有效量之 API(例如化合物I)。
在一些實施例中，對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括以100mg至260mg之每日劑量投與本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式。在一些實施例中，將100mg至260mg每日劑量之本文中揭示之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式與每日50mg至150mg之化合物II及/或每日50mg至300mg之化合物III或化合物III-d一起投與。
在一些實施例中，對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括每日投與100mg至260mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，將100mg至260mg每日劑量之化合物I鉀鹽與每日50mg至150mg之化合物II及/或每日50mg至300mg之化合物III或化合物III-d一起呈單一組合物形式或呈單獨的組合物形式投與。
在一些實施例中，對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括每日投與約128mg或約255至256mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，將約128mg或約255至256mg每日劑量之化合物I鉀鹽與每日50mg或100mg之化合物II及/或每日75mg、150mg、200mg或300mg之化合物III或化合物III-d一起呈單一組合物形式或呈單獨的組合物形式投與。
在一些實施例中，每日投與約255-256mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與100mg化合物II及300mg化合物III或200mg化合物III-d。在一些實施例中，對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括投與約128mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、50mg化合物II及75mg化合物III且視 情況每日投與額外150mg化合物III。舉例而言，可在清晨投與兩份組合物，每一份包含約128mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、50mg化合物II及75mg化合物III，並且可在黃昏投與一份包含150mg化合物III之組合物。在一些實施例中，該等方法包括投與約128mg化合物I之結晶鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。在一些實施例中，該等方法包括投與兩份組合物，每一份含約128mg化合物I之結晶鉀鹽形式B。
在一些實施例中，每日投與約128mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與50mg化合物II及150mg化合物III。在一些實施例中，對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法包括每日投與兩份醫藥組合物，每一份包含約64mg化合物I鉀鹽之結晶形式B(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、25mg化合物II及35mg至40mg化合物III，且視情況每日投與額外75mg化合物III。舉例而言，可在清晨投與兩份組合物，每一份包含約64mg化合物I鉀鹽之結晶形式B(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、25mg化合物II及35mg至40mg化合物III，並且可在黃昏投與75mg化合物III。
本發明之一些實施例提供一種對經診斷患有囊性纖維化或CFTR介導之疾病之患者進行治療、降低嚴重程度或症狀治療的方法，該方法包括每日兩次，例如清晨及黃昏或每12小時投與包含約128mg化合物I鉀鹽之結晶形式(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、50mg化合物II及150mg化合物III之固定劑量組合物。在一替代實施例中，該等方法包括每日兩次投與包含約128mg化合物I鉀鹽之結晶形式(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、50mg化合物II及100mg化合物III-d之固定劑量組合物。在一替代實施例中，該等方法包括每日一次投與包含約255-256mg化合物I鉀鹽之結晶形式(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、100mg化合物II及200mg化合物III-d之固定劑量組合物。
例示性實施例
本發明之例示性實施例包括：
1.一種醫藥組合物，其包含(a)50mg至600mg選自化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、化合物I鈉鹽(形式A、形式D、形式E、形式H或形式M)及化合物I結晶形式A之結晶形式： (b)第一固體分散體，其包含25mg至125mg化合物II： 及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；及(c)第二固體分散體，其包含5mg至300mg化合物III或化合物III-d： 及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
2.如實施例1之醫藥組合物，其中該第一固體分散體或該第二固體分散體中之至少一者為噴霧乾燥分散體。
3.如實施例1之醫藥組合物，其中該第一固體分散體與該第二固體分散體兩者 皆為噴霧乾燥分散體。
4.如實施例1之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
5.如實施例1之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
6.如實施例1之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HG。
7.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含50mg至500mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
8.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含50mg至400mg、50mg至300mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至150mg或200mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
9.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
10.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至150mg或150mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
11.如實施例1至實施例10中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含25mg至75mg化合物II。
12.如實施例1至實施例10中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含30mg至60mg化合物II。
13.如實施例1至實施例10中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含25mg至50mg、25mg至75mg、50mg至100mg、75mg至125mg或125mg至175mg化合物III或化合物III-d。
14.如實施例1至實施例10中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含50mg至100mg化合物III或化合物III-d。
15.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；且其中該第一固體分散體包含25mg至75mg化合物II；且該第二固體分散體包含50mg至100mg化合物III或化合物III-d。
16.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至150mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；且其中該第一固體分散體包含50mg化合物II；且該第二固體分散體包含75mg或150mg化合物III或者100mg化合物III-d。
17.如實施例1至實施例6中任一者之醫藥組合物，其包含170mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；且其中該第一固體分散體包含50mg或100mg化合物II；且該第二固體分散體包含75mg或150mg化合物III或者100mg或200mg化合物III-d。
18.如實施例1至實施例17中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體進一步包含相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5%之月桂基硫酸鈉。
19.如實施例1至實施例18中任一者之醫藥組合物，其進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自一或多種填充劑、崩解劑及潤滑劑。
20.如實施例19之醫藥組合物，其中一或多種填充劑係選自微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、甘露醇、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、澱粉、麥芽糊精、瓊脂及瓜爾膠。
21.如實施例19之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱 粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉或預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及微晶纖維素。
22.如實施例19之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸及滑石。
23.如實施例1至實施例22中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽為實質上結晶的，且其中化合物II、化合物III及化合物III-d各自獨立地為實質上非晶的。
24.一種醫藥組合物，其包含：(a)相對於錠劑之總重量佔15wt%至45wt%之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)： (b)相對於該醫藥組合物之總重量佔5wt%至20wt%之第一固體分散體，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物II： 及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；及(c)相對於該醫藥組合物之總重量佔10wt%至40wt%之第二固體分散體；其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物III或化合物III-d： 及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
25.如實施例24之醫藥組合物，其中該第一固體分散體或該第二固體分散體中之至少一者為噴霧乾燥分散體。
26.如實施例24之醫藥組合物，其中該第一固體分散體與該第二固體分散體兩者皆為噴霧乾燥分散體。
27.如實施例24之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
28.如實施例24之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC E15)；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
29.如實施例24之醫藥組合物，其中：該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至85wt%之化合物II，且該聚合物為相對於該第一固體分散體之總重量佔15wt%至30wt%之量的羥丙甲纖維素；且該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至85wt%之化合物III或化合物III-d、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5%之月桂基硫酸鈉，且該聚合物為相對於該第二固體分散體之總重量佔14.5wt%至29.5wt%之量的醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
30.如實施例24至實施例29中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔75wt%至85wt%之化合物II。
31.如實施例24至實施例29中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II；及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙甲纖維素。
32.如實施例24至實施例31中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔75wt%至85wt%之化合物III或化合物III-d。
33.如實施例24至實施例32中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III或化合物III-d；相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5%之月桂基硫酸鈉；及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
34.如實施例24至實施例33中任一者之醫藥組合物，其進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自填充劑、崩解劑及潤滑劑。
35.如實施例34之醫藥組合物，其中該填充劑係選自微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、甘露醇、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、澱粉、麥芽糊精、瓊脂及瓜爾膠。
36.如實施例34之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉或預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及微晶纖維素。
37.如實施例34之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸及滑石。
38.如實施例24至實施例37中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽為實質上結晶的，且其中化合物II、化合物III及化合物III-d各自獨立地為實質上非晶的。
39.一種單一錠劑，其包含：(a)200mg至215mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)90mg至95mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)175mg至215mg微晶纖維素；(e)20mg至30mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)3mg至7mg硬脂酸鎂。
40.如實施例39之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)200mg至215mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)175mg至215mg該微晶纖維素；(e)15mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)3mg至7mg硬脂酸鎂。
41.如實施例39之單一錠劑，其中該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分，且(a)其中該顆粒內部分包含：(i)200mg至215mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(ii)60mg至65mg該第一固體分散體；(iii)90mg至95mg該第二固體分散體； (iv)120mg至150mg該微晶纖維素；(v)10mg至20mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(vi)3mg至7mg硬脂酸鎂；且(b)其中該顆粒外部分包含：(i)55mg至65mg該微晶纖維素；及(ii)5mg至10mg該交聯羧甲基纖維素鈉。
42.如實施例39之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)210mg至215mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)193mg至203mg該微晶纖維素；(e)21mg至27mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)4mg至7mg硬脂酸鎂。
43.如實施例39之單一錠劑，其中該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分，且(a)其中該顆粒內部分包含：(i)210mg至215mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(ii)60mg至65mg該第一固體分散體；(iii)90mg至95mg該第二固體分散體；(iv)135mg至140mg該微晶纖維素；(v)14mg至17mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(vi)4mg至7mg硬脂酸鎂；且(b)其中該顆粒外部分包含：(i)58mg至63mg該微晶纖維素；及(ii)7mg至10mg該交聯羧甲基纖維素鈉。
44.一種單一錠劑，其包含：(a)115mg至140mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)90mg至95mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)120mg至135mg微晶纖維素；(e)15mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)2mg至6mg硬脂酸鎂。
45.如實施例44之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)120mg至135mg該微晶纖維素；(e)15mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)3mg至5mg硬脂酸鎂。
46.如實施例44之單一錠劑，其中該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分，且(a)其中該顆粒內部分包含：(i)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(ii)60mg至65mg該第一固體分散體；(iii)90mg至95mg該第二固體分散體； (iv)80mg至90mg該微晶纖維素；(v)10mg至15mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(vi)3mg至5mg硬脂酸鎂；及(b)其中該顆粒外部分包含：(i)40mg至45mg該微晶纖維素；及(i)5mg至10mg該交聯羧甲基纖維素鈉。
47.如實施例44之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)125mg至140mg該微晶纖維素；(e)15mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)2mg至6mg硬脂酸鎂。
48.如實施例44之單一錠劑，其中該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分，且(a)其中該顆粒內部分包含：(i)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(ii)60mg至65mg該第一固體分散體；(iii)90mg至95mg該第二固體分散體；(iv)85mg至95mg該微晶纖維素；(v)10mg至15mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(vi)1mg至3mg硬脂酸鎂；且(b)其中該顆粒外部分包含：(i)40mg至45mg該微晶纖維素；及(ii)5mg至10mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及 (iii)1mg至3mg硬脂酸鎂。
49.如實施例1至實施例48中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為單一錠劑。
50.如實施例1至實施例49中任一者之醫藥組合物，其進一步包含相對於該醫藥組合物之總重量佔20wt%至40wt%之量的微晶纖維素。
51.如實施例50之醫藥組合物，其進一步包含相對於該醫藥組合物之總重量佔1wt%至10wt%之量的交聯羧甲基纖維素鈉。
52.如實施例51之醫藥組合物，其進一步包含相對於該醫藥組合物之總重量佔0.5wt%至1.5wt%之量的硬脂酸鎂。
53.一種醫藥組合物，其包含：(a)相對於錠劑之總重量佔20wt%至35wt%之化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)相對於該醫藥組合物之總重量佔5wt%至20wt%之第一固體分散體，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；及(c)相對於該醫藥組合物之總重量佔20wt%至40wt%之第二固體分散體，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%化合物III，及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
54.如實施例53之醫藥組合物，其中該第一固體分散體或該第二固體分散體中之至少一者為噴霧乾燥分散體。
55.如實施例53之醫藥組合物，其中該第一固體分散體與該第二固體分散體兩者皆為噴霧乾燥分散體。
56.如實施例53之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基 纖維素。
57.如實施例53之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC E15)；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
58.如實施例53之醫藥組合物，其中：該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至85wt%之化合物II，且該聚合物為相對於該第一固體分散體之總重量佔15wt%至30wt%之量的羥丙甲纖維素；且該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至85wt%之化合物III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5%之月桂基硫酸鈉，且該聚合物為相對於該第二固體分散體之總重量佔14.5wt%至29.5wt%之量的醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
59.如實施例53至實施例58中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔75wt%至85wt%之化合物II。
60.如實施例59之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II；及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙甲纖維素。
61.如實施例53至實施例60中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔75wt%至85wt%之化合物III。
62.如實施例61之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III；相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5%之月桂基硫酸鈉；及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
63.如實施例53至實施例62中任一者之醫藥組合物，其進一步包含一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自填充劑、崩解劑及潤滑劑。
64.如實施例63之醫藥組合物，其中該填充劑係選自微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、甘露醇、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、澱粉、麥芽糊精、瓊脂及瓜爾膠。
65.如實施例64之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉或預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及微晶纖維素。
66.如實施例65之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸及滑石。
67.如實施例53至實施例66中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽為實質上結晶的，且其中化合物II及化合物III各自獨立地為實質上非晶的。
68.如實施例1至實施例38及實施例49至實施例52中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III之各別重量以8：2：3之比率存在。
69.如實施例1至實施例38及實施例49至實施例52中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III之各別重量以24：10：15之比率存在。
70.如實施例1至實施例38及實施例49至實施例52中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III-d係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III-d之各別重量以4：1：2之比率存在。
71.如實施例1至實施例38及實施例49至實施例52中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III-d係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III-d之各別重量以12：5：10之比率存在。
72.如實施例1至實施例38及實施例53至實施例67中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III之各別重量以4：1：3之比率存在。
73.如實施例1至實施例38及實施例53至實施例67中任一者之醫藥組合物，其中該化合物I鉀鹽、該化合物II及該化合物III係基於游離鹼化合物I：化合物II：化合物III之各別重量以12：5：15之比率存在。
74.如實施例24之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：
75.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
76.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
77.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
78.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
79.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
80.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
81.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
82.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
83.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
84.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
85.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
86.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
87.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
88.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
89.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
90.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
91.如實施例24之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
92.如實施例24之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：
93.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
94.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
95.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
96.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
97.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
98.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
99.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
100.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含： 且視情況進一步包含每份組合物0.01mg至10mg之量的硬脂酸鎂。
101.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含： 且視情況進一步包含每份組合物0.01mg至10mg之量的硬脂酸鎂。
102.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含： 且視情況進一步包含每份組合物0.01mg至10mg之量的硬脂酸鎂。
103.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
104.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視情況存在之硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：
105.如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該醫藥組合物包含：(a) 且視情況進一步包含每份組合物0.01mg至10mg之量的硬脂酸鎂；或(b) 且視情況進一步包含每份組合物0.01mg至10mg之量的硬脂酸鎂。
106.一種單一錠劑，其包含：(a)50mg至140mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)25mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)75mg至200mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)60mg至150mg微晶纖維素；(e)5mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及 (f)1mg至6mg硬脂酸鎂。
107.如實施例106之單一錠劑，其中該單一錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)170mg至200mg該第二固體分散體；(d)60mg至140mg該微晶纖維素；(e)10mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)3mg至8mg該硬脂酸鎂。
108.如實施例106之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)180mg至190mg該第二固體分散體；(d)120mg至135mg該微晶纖維素；(e)15mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)3mg至5mg硬脂酸鎂。
109.如實施例106之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)180mg至190mg該第二固體分散體；(d)130mg至140mg該微晶纖維素；(e)20mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)5mg至8mg硬脂酸鎂。
110.如實施例106之單一錠劑，其中該單一錠劑包含：(a)60mg至65mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)； (b)28mg至33mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)50mg至100mg該微晶纖維素；(e)5mg至15mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至5mg該硬脂酸鎂。
111.一種單一錠劑，其包含：
(a)100mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；
(b)30mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及
(c)75mg至200mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
(d)85mg至215mg微晶纖維素；
(e)10mg至30mg交聯羧甲基纖維素鈉；及
(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
112.如實施例111之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)103mg至108mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)30mg至35mg該第一固體分散體；(c)90mg至95mg該第二固體分散體；(d)85mg至215mg該微晶纖維素；(e)10mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
113.一種單一錠劑，其包含：(a)100mg至215mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)30mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)50mg至300mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III-d、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)85mg至215mg微晶纖維素；(e)10mg至30mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
114.如實施例113之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)200mg至215mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)100mg至150mg該第二固體分散體；(d)85mg至215mg該微晶纖維素；(e)10mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
115.如實施例113之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)100mg至110mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)30mg至35mg該第一固體分散體；(c)50mg至75mg該第二固體分散體；(d)85mg至215mg該微晶纖維素； (e)10mg至30mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
116.一種單一錠劑，其包含：(a)55mg至300mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)30mg至130mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)50mg至300mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物III-d、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)60mg至300mg微晶纖維素；(e)7mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
117.如實施例116之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)245mg至260mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)120mg至130mg該第一固體分散體；(c)230mg至275mg該第二固體分散體；(d)60mg至135mg該微晶纖維素；(e)7mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
118.如實施例116之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)115mg至140mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體； (c)100mg至150mg該第二固體分散體；(d)60mg至135mg該微晶纖維素；(e)7mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
119.如實施例116之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)60mg至70mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)25mg至35mg該第一固體分散體；(c)55mg至65mg該第二固體分散體；(d)60mg至135mg該微晶纖維素；(e)7mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
120.如實施例116之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)125mg至130mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)122mg至127mg該第二固體分散體；(d)275mg至325mg該微晶纖維素；(e)10mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
121.如實施例116之單一錠劑，其中該錠劑包含：(a)125mg至130mg該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)；(b)60mg至65mg該第一固體分散體；(c)122mg至127mg該第二固體分散體；(d)110mg至125mg該微晶纖維素；(e)10mg至25mg該交聯羧甲基纖維素鈉；及 (f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
122.一種治療患者之囊性纖維化的方法，其包括向該患者經口投與如實施例1至實施例38及實施例49至實施例105中任一者之醫藥組合物或如實施例39至實施例48及實施例106至實施例121中任一者之單一錠劑中的一或多種。
123.如實施例122之方法，其中該等醫藥組合物或該等單一錠劑中之一或多種係每日投與一次。
124.如實施例122之方法，其中該等醫藥組合物或該等單一錠劑中之一或多種係每日投與兩次。
125.如實施例122之方法，其中每次給藥同時投與兩種醫藥組合物或錠劑。
126.如實施例122至實施例125中任一者之方法，其中該患者患有囊性纖維化並且係選自具有F508del/最小功能基因型之患者、具有F508del/F508del基因型之患者、具有F508del/閘控基因型之患者及具有F508del/殘餘功能基因型之患者。
127.如實施例126之方法，其中該具有F508del/最小功能基因型之患者具有選自以下之最小功能突變：
128.如實施例127之方法，其中該具有F508del/閘控基因型之患者具有選自G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P及G1349D之閘控突變。
129.如實施例127之方法，其中該具有F508del/殘餘功能基因型之患者具有選自2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K、K1060T、R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K及K1060T之殘餘功能突變。
130.一種製備如實施例1、實施例24或實施例49之醫藥組合物的方法，其中該醫藥組合物為錠劑且該方法包括： (a)將該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與該第一固體分散體及該第二固體分散體混合以形成第一混合物；及(b)將包含該第一混合物之錠劑混合物壓製成錠劑。
131.如實施例130之方法，其中該錠劑混合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，且該方法進一步包括將該第一混合物與該一或多種賦形劑混合以形成該錠劑混合物。
132.如實施例130或實施例131之方法，其進一步包括對該錠劑進行包覆。
133.一種製備如實施例39至實施例48及實施例106至實施例121中任一者之單一錠劑之方法，其包括(a)將該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與該第一固體分散體及該第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將該第一混合物與該微晶纖維素、該交聯羧甲基纖維素鈉及該硬脂酸鎂混合以形成錠劑混合物；及(c)將該錠劑混合物壓製成錠劑。
134.如實施例133之方法，其進一步包括對該錠劑進行包覆。
135.一種製備如實施例39、實施例42、實施例74、實施例77或實施例80之單一錠劑之方法，其包括(a)將該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與該第一固體分散體及該第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將包含於該顆粒內部分中之該微晶纖維素之第一部分、該交聯羧甲基纖維素鈉之第一部分及該硬脂酸鎂之第一部分混合以形成第二混合物；(c)將該微晶纖維素之第二部分與該交聯羧甲基纖維素鈉之第二部分混合以形成第三混合物；(d)將該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物混合以形成錠劑混合物；及 (e)將包含該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物之該錠劑混合物壓製成錠劑。
136.如實施例135之方法，其進一步包括對該錠劑進行包覆。
137.一種製備如實施例1、實施例39至實施例48及實施例106至實施例123中任一者之單一錠劑的方法，其包括(a)將該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與該第一固體分散體及該第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將該微晶纖維素之第一部分、該交聯羧甲基纖維素鈉之第一部分及該硬脂酸鎂混合以形成第二混合物；(c)將所包含之該微晶纖維素之第二部分與該交聯羧甲基纖維素鈉之第二部分混合以形成第三混合物；(d)將該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物混合以形成錠劑混合物；及(e)將包含該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物之該錠劑混合物壓製成錠劑。
138.如實施例137之方法，其進一步包括對該錠劑進行包覆。
139.一種製備如實施例39至實施例48及實施例106至實施例123中任一者之單一錠劑的方法，其包括(a)將該化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)與該第一固體分散體及該第二固體分散體混合以形成第一混合物；(b)將該微晶纖維素之第一部分、該交聯羧甲基纖維素鈉之第一部分及該硬脂酸鎂之第一部分混合以形成第二混合物；(c)將該微晶纖維素之第二部分、該交聯羧甲基纖維素鈉之第二部分及該硬脂酸鎂之第二部分混合以形成第三混合物；(d)將該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物混合以形成錠劑混合物；及 (e)將包含該第一混合物、該第二混合物及該第三混合物之該錠劑混合物壓製成錠劑。
140.如實施例139之方法，其進一步包括對該錠劑進行包覆。
141.一種醫藥組合物，其包含(a)50mg至600mg選自化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)、化合物I鈉鹽(形式A、形式D、形式E、形式H或形式M)及化合物I結晶形式A之結晶形式： (b)第一固體分散體，其包含15mg至75mg化合物II： 及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；及(c)第二固體分散體，其包含5mg至300mg化合物III或化合物III-d： 及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
142.如實施例141之醫藥組合物，其中該第一固體分散體或該第二固體分散體中之至少一者為噴霧乾燥分散體。
143.如實施例141之醫藥組合物，其中該第一固體分散體與該第二固體分散體兩者皆為噴霧乾燥分散體。
144.如實施例141之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
145.如實施例141之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
146.如實施例141之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HG。
147.如實施例141至實施例146中任一者之醫藥組合物，其包含50mg至500mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
148.如實施例141至實施例146中任一者之醫藥組合物，其包含50mg至400mg、50mg至300mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至150mg或200mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
149.如實施例141至實施例146中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
150.如實施例141至實施例146中任一者之醫藥組合物，其包含100mg至150mg或150mg至250mg化合物I鉀鹽(在一些實施例中，鉀鹽結晶形式B)。
151.如實施例141至實施例150中任一者之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含20mg至60mg化合物II。
152.如實施例141至實施例150中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含25mg至75mg化合物III或化合物III-d。
153.如實施例1至實施例10中任一者之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含150mg至250mg化合物III或化合物III-d。
一般實驗程序
除非另外闡述，否則試劑及起始材料係由商業來源獲得且未加純化便使用。在分別於400MHz及100MHz之1H及13C共振頻率下操作之Bruker Biospin DRX 400MHz FTNMR光譜儀上或在300MHz NMR光譜儀上獲取質子及碳NMR光譜。使用寬頻帶觀測(BBFO)探針，在20Hz樣品旋轉之情況下，分別以0.1834及0.9083Hz/Pt數位解析度獲取一維質子及碳光譜。使用先前公開之標準脈衝序列及常規處理參數，在控制於30℃之溫度下獲取所有質子及碳光譜。
使用配備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400MHz寬口光譜儀來獲得固態13C及19F NMR資料。將樣品填充至4mm轉子中且在魔角旋轉(MAS)條件下以12.5kHz之典型旋轉速度旋轉。根據1H MAS T1飽和復原鬆弛實驗來評估質子鬆弛時間，並且用於設定13C交叉極化(CP)MAS實驗之適當再循環延遲。根據19F MAS T1飽和復原鬆弛實驗來評估氟鬆弛時間，並且用於設定19F MAS實驗之適當再循環延遲。將CPMAS實驗之CP接觸時間設定至2ms。採用具有線性斜率(自50%至100%)之CP質子脈衝。藉由調節磁場以便將金剛烷之碳共振設定至29.5ppm而外部參考所有光譜。為了進行13C及19F獲取，將TPPM15質子解耦序列用於大約100kHz之場強度。
藉由使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C18管柱(50×2.1mm，1.7μm粒子)(產品編號：186002350)及經3.0分鐘自1%達至99%移動相B之雙梯度運作的逆相UPLC來測定化合物之最終純度。移動相A=H2O(0.05% CF3CO2H)。移動相B=CH3CN(0.035% CF3CO2H)。流速=1.2mL/min，注入體積=1.5μL，及管柱溫度=60℃。藉由對兩條UV跡線(220nm、254nm)之曲線下面 積(AUC)取平均值來計算最終純度。低解析度質譜報導為使用能夠在偵測範圍內達成0.1Da之質量準確度及1000之最小解析度(解析度無單位)的配備有電噴霧離子化(ESI)源的單四極質譜儀獲得之[M+H]+物質。利用在Agilent 7890A/MSD 5975C儀器上，使用Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25mm×0.25um_df)管柱，以2.0mL/min流速(H2載氣)、220℃之注入溫度及120℃烘箱溫度、15分鐘進行對掌性氣相層析(GC)分析來測定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之光學純度。
粉末X射線繞射
使用PANalytical之X-pert Pro繞射儀，在室溫下利用銅放射(1.54060)來進行粉末x射線繞射量測。入射光束光學裝置包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之恆定照明長度；使用快速線型固態偵測器，以掃描模式量測2.12度2θ之有效長度。將粉末樣品填充於零背景矽支架之刻痕區域上，並且進行旋轉以獲得更佳統計資料。自4至40度2θ以0.017度之步長及15.5s之掃描步時來量測對稱掃描。
調製式差示掃描量熱術(MDSC)
使用MDSC來測定非晶材料之玻璃轉移溫度。使用TA Discovery DSC差示掃描量熱計(TA Instruments，New Castle，DE)進行MDSC。用銦對該儀器進行校準。稱取大約1-3mg樣品至使用壓接有具有一個孔之蓋子的密封罐中。自-20℃至200℃以2℃/min之加熱速率掃描MDSC樣品，1分鐘內進行+/-1℃調節。收集資料並且藉由TA Instruments Trios軟體(TA Instruments，New Castle，DE)加以分析。
單晶分析
在配備有Mo Kα放射(λ=0.71073Å)或Cu Kα放射(λ=1.5478)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上，在100K或298K下獲取X射線繞射數據。使用SHELX程式(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,(2008)A64,112-122)對結構進行解析及精化。
熱解重量分析(TGA)
使用TGA來研究所表徵之批次中殘餘溶劑之存在，並且鑑定發生樣品分解之溫度。在TA Discovery熱解重量分析儀或等效儀器上收集TGA資料。自25℃至350℃以10℃/min之加熱速率掃描重約1-5mg之樣品。藉由Trios軟體(TA Instruments，New Castle，DE)收集並分析資料，或藉由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體加以收集並藉由Universal Analysis軟體(TA Instruments，New Castle，DE)加以分析。
差示掃描量熱術(DSC)
使用TA Instruments Q2000或等效儀器獲取DSC資料。稱取重量介於1與10mg之間的樣品至鋁坩堝中。將此坩堝置於熱量計單元中之樣品位置。將空坩堝置於參考位置。閉合熱量計單元，並且使氮氣流通過該單元。將加熱程式設定為以10℃/min之加熱速率將樣品加熱至200-350℃之溫度。在運作完畢時，使用系統軟體中之DSC分析程式來分析資料。對介於在觀測到吸熱線之溫度範圍以上及以下之基線溫度點之間的觀測吸熱線及放熱線進行積分。所報導之資料為起始分解溫度、峰值溫度及焓。
實例1：N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物I)之合成
部分A：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽之合成
步驟1：2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之合成
將四氫呋喃(THF，4.5L)添加至20L玻璃反應器並且在室溫下在N2 下攪拌。隨後向該反應器饋入2-硝基丙烷(1.5kg，16.83mol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.282kg，8.42mol)，並且將夾套溫度增至50℃。一旦反應器內含物接近50℃，便經100分鐘緩慢添加甲基丙烯酸甲酯(1.854kg，18.52mol)。維持反應溫度處於或接近於50℃持續21小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後轉移回反應器並且用甲基第三丁基醚(MTBE)(14L)稀釋。添加2M HCl(7.5L)，並且將此混合物攪拌5分鐘，隨後允許沈降。可見兩個澄清層，亦即，下部黃色水相及上部綠色有機相。移出水層，並且再次將有機層與2M HCl(3L)一起攪拌。在分離之後，重組HCl洗滌液並且與MTBE(3L)一起攪拌5分鐘。移出水層，且將有機層全部合併於反應器中並與水(3L)一起攪拌5分鐘。在分離之後，在真空中濃縮有機層以獲得混濁綠色油。用MgSO4乾燥此物並且過濾，獲得呈澄清綠色油狀之2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16kg，99%產率)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 3.68(s,3H),2.56-2.35(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之合成
將反應器依序饋入經純化之水(2090L；10體積)及磷酸二氫鉀(27kg，198.4mol；相對於水饋料為13g/L)。用20%(w/v)碳酸鉀溶液將反應器內含物之pH值調節至pH 6.5(±0.2)。將反應器饋入外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(209kg；1104.6mol)及Palatase 20000L脂酶(13L，15.8kg；0.06體積)。
將反應混合物調節至32±2℃並攪拌15-21小時，且使用pH值穩態利用自動添加20%碳酸鉀溶液來維持pH 6.5。當外消旋起始材料轉化成>98% ee之S-對映異構體(如藉由對掌性GC所測定)時，斷開外部加熱。隨後將反應器饋入MTBE(35L；5體積)，且用MTBE(3次，400-1000L)萃取水層。用Na2CO3 水溶液(4次，522L，18% w/w，2.5體積)、水(523L；2.5體積)及10% NaCl水溶液(314L，1.5體積)洗滌所合併之有機萃取物。在真空中濃縮有機層，獲得呈可移動黃色油狀之(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(>98% ee，94.4kg；45%產率)。
步驟3：(3S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮之合成
用N2吹掃20L反應器。將容器相繼饋入經DI水沖洗之Raney® Ni(2800等級，250g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g，9.2mol)及乙醇(13.9L，8體積)。以900rpm攪拌反應物，且用H2沖洗反應器並維持在~2.5巴。隨後將反應混合物升溫至60℃後維持5小時。冷卻反應混合物並過濾以移除雷氏鎳，並且用乙醇(3.5L，2體積)沖洗固體濾餅。將產物之乙醇溶液與相等規模之第二批次合併，並且在真空中濃縮以減至最小乙醇體積(~1.5體積)。添加庚烷(2.5L)，並且再次將懸浮液濃縮至~1.5體積。將此重複3次；將所得懸浮液冷卻至0-5℃，在吸力下過濾，且用庚烷(2.5L)洗滌。在真空下將產物乾燥20分鐘，隨後轉移至乾燥托盤並且在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，獲得呈白色結晶固體狀之(3S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(2.042kg，16.1mol，87%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 6.39(s,1H),2.62(ddq,J=9.9,8.6,7.1Hz,1H),2.17(dd,J=12.4,8.6Hz,1H),1.56(dd,J=12.5,9.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽之合成
將120L玻璃襯裡反應器饋入氫化鋁鋰糰粒(2.5kg，66mol)及無水 THF(60L)並且升溫至30℃。在維持反應溫度處於30至40℃的同時經2小時向所得懸浮液饋入含(S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(7.0kg，54mol)之THF(25L)。在添加完畢之後，將反應溫度增至60-63℃並維持隔夜。將反應混合物冷卻至22℃，隨後利用添加以下各物謹慎地淬滅：乙酸乙酯(EtOAc)(1.0L，10mol)，繼之以THF(3.4L)與水(2.5kg，2.0當量)之混合物，隨後水(1.75kg)與50%氫氧化鈉水溶液(750g，相對於鋁2當量水與1.4當量氫氧化鈉)，繼之以7.5L水。在添加完畢之後，將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾移除固體並用THF(3×25L)洗滌。合併濾液及洗滌液且在維持溫度處於30℃以下的同時用5.0L(58mol)37% HCl水溶液(1.05當量)進行處理。藉由真空蒸餾將所得溶液濃縮成漿液。添加異丙醇(8L)並且藉由真空蒸餾將溶液濃縮至接近乾燥。添加異丙醇(4L)，並且藉由升溫至約50℃使產物漿液化。添加MTBE(6L)，並且將漿液冷卻至2-5℃。藉由過濾收集產物且用12L MTBE沖洗並且在真空烘箱(55℃/300托/N2流)中乾燥，獲得呈白色結晶固體狀之(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(6.21kg，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(br d,2H),3.33(dd,J=11.4,8.4Hz,1H),2.75(dd,J=11.4,8.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),1.97(dd,J=12.7,7.7Hz,1H),1.42(s,3H),1.38(dd,J=12.8,10.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H)。
部分B：N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺之合成
起始材料之合成：
2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯之合成
依序用二碳酸二第三丁酯(17g，77.89mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.2g，26.19mmol)處理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g，52.08mmol)於THF(210mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。此時，添加1N HCl(400mL)，並且將混合物劇烈攪拌約10分鐘。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取產物，且用水(300mL)及鹽水(150mL)洗滌所合併之有機層並且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到12.94g(96%產率)呈無色油狀之2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯。ESI-MS m/z計算值247.02，實驗值248.1(M+1)+；滯留時間：2.27min。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.60(s,9H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H)。
3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在以150rpm攪拌、回流冷凝器(10℃)及氮氣吹掃下啟動50L反應器，並且將夾套設至20℃。添加MeOH(2.860L)及(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643kg，22.76mol)，並且封蓋反應器。將反應物加熱至40℃之內部溫度，並且將系統設至保持夾套溫度處於40℃。經30分鐘經由加料漏斗逐份添加水合肼(1300g，55% w/w，22.31mol)。將反應物加熱至60℃後維持1小時。將反應混合物冷卻至20℃並且逐份添加三乙胺(2.483kg，3.420L，24.54mol)，維持反應溫度<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二第三丁酯)(4.967kg，5.228L，22.76mol)於MeOH(2.860L)中之溶液，維持溫度<45℃。在20℃下將反應混合物攪拌16小時。部分濃縮反應溶液以移除MeOH，獲得澄清淡琥珀色油。將所得油轉移至50L反應器，攪拌並且添加水(7.150L)及庚烷(7.150L)。該添加致使少量產物沈澱。將水層排至潔淨容器中，並且過濾界面及庚烷層以分離固體(產物)。將水層轉移回反應器，且將所收集之固體放回反應器並且與水層混合。向反應器添加滴液漏斗，且裝載乙酸(1.474kg，1.396L，24.54mol)並逐滴添加。將夾套設至0℃以吸收淬滅放熱。添加完畢之後(pH=5)，將反應混合物攪拌1小時。藉由過濾來收集固體，且用水(7.150L)洗滌並且用水(3.575L)洗滌第二次。將結晶固體轉移至20L旋轉蒸發燒瓶中，並且添加庚烷(7.150L)。在45℃下使混合物漿液化30分鐘，並且餾出1-2體積之溶劑。過濾旋轉蒸發燒瓶中之漿液，且用庚烷(3.575L)洗滌固體。在真空(50℃，15毫巴)中進一步乾燥固體，得到呈粗結晶固體狀之5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁酯(2921g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),7.98(d,J=2.9Hz,1H),5.90(d,J=2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。
2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇之合成
在30分鐘之時段內向處於冰浴中之氫化鋰鋁(293mg，7.732mmol)於THF(10.00mL)中之溶液中逐滴添加含2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酸(1.002g，5.948mmol)之THF(3.0mL)，保持反應溫度在20℃以下。允許混合物逐漸升溫至環境溫度並且攪拌18小時。用冰浴冷卻混合物且相繼用水(294mg，295μL，16.36mmol)、NaOH(297μL，6M，1.784mmol)及水(884.0μL，49.07mmol)淬滅，獲得呈混合物形式之顆粒狀固體。使用矽藻土濾出固體，且用醚洗滌沈澱物。用MgSO4進一步乾燥濾液並過濾，並且在真空中濃縮，得到具有殘餘THF及醚之產物。未進行進一步純化便將混合物直接送至下一步驟中。
步驟1：3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯
5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁酯(1.043g，5.660mmol)、2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇(916mg，5.943mmol)及三苯膦(1.637g，6.243mmol)合併於THF(10.48mL)中，並且在冰浴中冷卻反應物。向反應混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.288g，1.254mL，6.368mmol)，並且允許反應物升溫至室溫後維持16小時。蒸發混合物，並且使所得材料分配在乙酸乙酯(30mL)與1N氫氧化鈉(30mL)之間。分離有機層，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化粗物質，用乙酸乙酯/己烷梯度(0-30%)溶析，得到3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.03g，57%)。ESI-MS m/z計算值320.13，實驗值321.1(M+1)+；滯留時間：0.72min。
步驟2：3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑
將3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.03g，3.216mmol)溶解於含三氟乙酸(2.478mL，32.16mmol)之二氯甲烷(10.30mL)中，且在室溫下將反應物攪拌2小時。蒸發反應物，並且使所得油分配在乙酸乙酯(10mL)與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(612mg，86%)。ESI-MS m/z計算值220.08，實驗值221.0(M+1)+；滯留時間：0.5min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),7.50(t,J=2.1Hz,1H),5.63(t,J=2.3Hz,1H),4.14(t,J=7.1Hz,2H),2.01(t,J=7.1Hz,2H),0.96-0.88(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
步驟3：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(687mg，2.770mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(610mg，2.770mmol)及新研磨之碳酸鉀(459mg，3.324mmol)合併於無水DMSO(13.75mL)中。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)，62mg，0.5540mmol)，且在室溫下在氮氣下將混合物攪拌16小時。用水(20mL)稀釋反應混合物並攪拌15分鐘。收集所得固體且用水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中並且經硫酸鎂乾燥。過濾混合物並濃縮，得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.01g，84%)。ESI-MS m/z計算值431.12，實驗值432.1(M+1)+；滯留時間：0.88min。
步驟4：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.01g，2.339mmol)及三氟乙酸(1.8mL，23.39mmol)合併於二氯甲烷(10mL)中，並且在40℃下加熱3小時。濃縮反應物。添加己烷，並且再次濃縮混合物，得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(873mg，99%)。ESI-MS m/z計算值375.06，實驗值376.1(M+1)+；滯留時間：0.69min。
步驟5：N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.15g，0.3992mmol)及羰基二咪唑(77mg，0.4790mmol)於THF(2.0mL)中之溶液攪拌一小時，並且添加苯磺醯胺(81mg，0.5190mmol)及DBU(72μL，0.4790mmol)。將反應物攪拌16小時，用1M檸檬酸水溶液酸化，並且用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經硫酸鈉脫水並且蒸發。藉由矽膠層析純化殘餘物，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5%)溶析，得到N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，78%)。ESI-MS m/z計算值514.07,實驗值515.1(M+1)+；滯留時間：0.74min。
步驟6：N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在130℃下將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，0.3107mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(139mg，0.9321mmol)及碳酸鉀(258mg，1.864mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物攪拌17小時。用1M檸檬酸水溶液使反應混合物酸化且用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以產生粗產物，藉由逆相HPLC利用10-99%乙腈/5mM HCl水溶液梯度加以純化，產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(87mg，47%)。ESI-MS m/z計算值591.21，實驗值592.3(M+1)+；滯留時間：2.21min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.48(s,1H),8.19(d,J=2.8Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.62(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),4.31(t,J=7.0Hz,2H),2.42(t,J=10.5Hz,1H),2.28(dd,J=10.2,7.0Hz,1H),2.17-2.01(m,3H),1.82(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J=9.4Hz,6H),1.36(t,J=12.1Hz,1H),1.01-0.92(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.65(d,J=6.3Hz,3H)。pKa：4.95±0.06。
N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺鈉鹽(化合物I鈉鹽)之合成
在升溫下將N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1000mg，1.679mmol)溶解於乙醇(19.87ml)中，通過注射器式過濾器(0.2μm)進行過濾，用溫乙醇(10ml)洗滌且用1M NaOH(1.679ml，1.679mmol)處理該溫溶液。在30-35℃下蒸發溶液，與乙醇(~20ml)一起共蒸發3次，得到固體，在真空下在45℃乾燥箱中在氮 氣流下乾燥隔夜，得到951mg乳油色固體。在真空下在45℃乾燥箱中在氮氣流下進一步乾燥固體經週末。獲得930mg(89%)呈灰白色非晶固體狀之N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺鈉鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(d,J=2.7Hz,1H),7.81(dd,J=6.7,3.1Hz,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.39(dd,J=4.9,2.0Hz,3H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),6.01(d,J=2.6Hz,1H),4.29(t,J=7.0Hz,2H),2.93-2.78(m,2H),2.07(t,J=7.1Hz,3H),1.78(dd,J=11.8,5.6Hz,1H),1.52(d,J=13.6Hz,6H),1.33(t,J=12.0Hz,1H),1.00-0.92(m,2H),0.89(q,J=5.3,4.6Hz,2H),0.71(d,J=6.3Hz,3H)。EST-MS m/z計算值591.2127，實驗值592.0(M+1)+；滯留時間：3.28min。XRPD(參見圖16)。
2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸之替代合成步驟1：3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氮氣吹掃下將EtOH(20.00L，10體積)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2000g，9.249mol，1.0當量)之混合物添加至配備有回流冷凝器(10℃)及設定至40℃之夾套的50L反應器。攪拌混合物，隨後經由加料漏斗逐份添加水合肼(538.9g 55% w/w，523.7mL 55% w/w，9.249mol，1.00當量)。一旦添加完畢，便將反應物加熱至75℃後維持22小時，得到3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之溶液，直接用於下一步驟。
步驟2：3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
將3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之溶液自75℃冷卻至40℃，隨後添加三乙胺(TEA)(46.80g，64.46mL，462.5mmol，0.05當量)。經35分鐘向反應器中添加Boc酸酐(2.119kg，9.711mol，1.05當量)於EtOH(2.000L，1當量)中之溶液。將混合物攪拌4小時以完成反應；隨後經15分鐘添加水(10.00L，5.0體積)。將所得混合物冷卻至20℃以完成產物結晶。允許晶體老化1小時，隨後過濾混合物。用EtOH(4.000L，2.0體積)與水(2.000L，1.0體積)之混合物洗滌固體。隨後在真空中乾燥固體，得到呈無色細針樣結晶固體狀之3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯-4-乙酯(1530g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(s,1H),8.40(s,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),1.56(s,9H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
在夾套設定至40℃、以450rpm攪拌、室溫回流冷凝器及氮氣吹掃下啟動5L反應器。將容器饋入甲苯(1.0L，10.0體積)、2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇(100.0g，648.8mmol，1.0當量)及3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(166.3g，648.8mmol)，並且攪拌混合物。向反應混合物饋入三苯膦(195.7g，746.1mmol，1.15當量)，隨後設定反應器以維持40℃之內部溫度。將偶氮二甲酸二異丙酯(150.9g，746.1mmol，1.15當量)添加至加料漏斗中，並且在維持反應溫度介於40℃與50℃之間的同時添加至反應物(添加為放熱的，放熱添加為受控的)，並且攪拌總計2.5小時。一旦藉由HPLC認為反應完畢，便添加庚烷(400 mL，4體積)，經60分鐘將溶液冷卻至20℃，並且使大部分三苯基膦氧化物-DIAD複合物(TPPO-DIAD)結晶析出。一旦處於室溫下，便過濾混合物，且用庚烷(400mL，4.0體積)洗滌固體並抽乾。濾液未經進一步純化便呈甲苯庚烷溶液形式用於下一步驟。
步驟4：3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在夾套設定至40℃、以450rpm攪拌、室溫回流冷凝器及氮氣吹掃之情況下啟動500mL反應器。將容器饋入由處於3體積甲苯中之大約160mmol 65.0g 3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(藉由在旋轉蒸發器中將來自先前反應之濾液之25%部分濃縮減至4體積而製備)組成之甲苯溶液。設定反應以維持內部溫度處於40℃，並且一次性添加KOH(33.1g，1.5當量45% KOH水溶液)，從而引起輕微放熱添加，同時在移除保護基時產生CO2。反應進行1.5小時，藉由HPLC進行監測，產物在反應期間部分結晶。向反應混合物中添加庚烷(160mL，2.5體積)並且經30分鐘將反應物冷卻至室溫。過濾所得混合物，並且用庚烷(80.00mL，1.25體積)洗滌固體，抽乾，隨後在在真空中乾燥(55℃，真空)。獲得52.3g呈粗製無色固體狀之3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，未進行進一步純化便使用。
步驟5：3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
在夾套設定至40℃、以450rpm攪拌、室溫回流冷凝器及氮氣吹掃 之情況下啟動500mL反應器。將容器饋入甲醇(150.0mL，3.0體積)、3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50.0g，171.1mmol，1.0當量)之溶液，並且攪拌反應物以使固體懸浮。設定反應器以維持內部溫度處於40℃。向混合物中逐份添加KOH(96g 45% KOH水溶液，1.71mol，10.0當量)，維持內部溫度<50℃。一旦添加完畢，便設定反應以維持溫度處於50℃，並且反應進行23小時，藉由HPLC加以監測。一旦完畢，便將反應物冷卻至10℃，隨後在旋轉蒸發器上部分濃縮以移除大部分MeOH。用水(250mL，5.0體積)及2-Me-THF(150mL，3.0體積)稀釋所得溶液，並且轉移至反應器，在室溫下攪拌，隨後終止，並且允許諸層分離。對諸層測試，其中殘餘TPPO-DIAD複合物處於有機層中且產物處於水層中。再次用2-Me-THF(100mL，2.0體積)洗滌水層，分離諸層，並且將水層放回至反應容器。啟動攪拌器並且設定至450rpm，並且將反應器夾套設定至0℃。藉由逐份添加6M HCl水溶液(427mL，15當量)將pH值調節至pH值酸性，維持內部溫度介於10℃與30℃之間。產物在接近pH值中性時開始結晶並且伴隨強排氣，因此緩慢添加該酸，隨後在排氣已結束後進一步添加以達到pH 1。向所得懸浮液中添加2-Me-THF(400mL，8.0體積)，並且允許產物溶解至有機層中。終止攪拌，分離諸層，並且將水層放回反應器，攪拌且用2-Me-THF(100mL，2.0體積)再萃取。將有機層合併於反應器中並且在室溫下攪拌，用鹽水(100mL，2體積)洗滌，經Na2SO4乾燥，經矽藻土過濾，並且用2-Me-THF(50mL，1.0體積)洗滌固體。將濾液轉移至潔淨旋轉蒸發燒瓶，攪拌，升溫至50℃並且添加庚烷(200mL，4.0體積)，隨後部分濃縮，添加庚烷(300mL，6.0體積)，隨後接種50mg 3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸)，並且產物在溶劑移除期間結晶。當大部分2-Me-THF已餾出時終止蒸餾。關閉浴液加熱器，撤除真空，並且允許攪拌混合物並冷卻至室溫。過濾(慢速)混合物且用庚烷(100mL，2.0體積)洗滌固體，且收集固體並在真空(50℃，旋轉 蒸發器)中乾燥。獲得22.47g呈灰白色固體狀之3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.45(s,2H),8.01(s,1H),4.26(t,J=7.0Hz,2H),2.05(t,J=7.0Hz,2H),0.92(m,4H)。
步驟6：3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑
將甲苯(490.0mL)、3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(70.0g，264.9mmol)及DMSO(70.00mL)之混合物置於反應器中並且隨攪拌加熱至100℃。經15分鐘向反應器中添加DBU(大約20.16g，19.80mL，132.4mmol)。將混合物攪拌20小時以完成反應，隨後冷卻至20℃。用水(350.0mL)、隨後用0.5N HCl水溶液(280.0mL)、隨後用水(2×140.0mL)且最後用鹽水(210.0mL)洗滌混合物。用Na2SO4乾燥有機層，隨後向攪拌漿液中添加活性炭(5g，Darco 100目)。經由矽藻土過濾經乾燥之混合物，且用甲苯(140.0mL)洗滌固體，隨後抽乾。在旋轉蒸發器(50℃，真空)中濃縮濾液，得到呈琥珀色油狀之3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.89g，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),5.63(d,J=2.4Hz,1H),4.23-4.06(m,2H),2.01(t,J=7.1Hz,2H),1.00-0.77(m,4H)。
步驟7：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
在20℃下將DMF(180.0mL)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(大約29.97g，136.2mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.0g，136.2mmol) 及K2CO3(325目，大約24.48g，177.1mmol)之混合物添加至攪拌反應器。隨後向反應器中添加DABCO(大約2.292g，20.43mmol)，並且在20℃下將混合物攪拌1小時，隨後將溫度增至30℃，並且將混合物攪拌24小時以完成反應。將混合物冷卻至20℃，隨後緩慢添加水(360mL)。隨後自反應器中排出混合物並且藉由過濾來分離固體。隨後用水(2×150mL)洗滌固體，隨後在真空下在55℃下乾燥固體，得到呈精細米色固體狀之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(51.37g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(d,J=2.9Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),6.21(d,J=2.9Hz,1H),4.34(m,4H),2.09(t,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.00-0.84(m,4H)。
步驟8：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在反應器中在20℃下製備2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(50.0g，123.8mmol)於THF(300.0mL)中之溶液。添加EtOH(150.0mL)，繼之以NaOH水溶液(大約59.44g 10% w/w，148.6mmol)。將混合物攪拌1小時以完成反應；隨後緩慢添加1N HCl水溶液(750.0mL)。在10℃下將所得懸浮液攪拌30分鐘，隨後藉由過濾來分離固體。用水(150mL，隨後2×100mL)洗滌固體，隨後藉由真空抽乾。隨後在真空下在加熱之情況下進一步乾燥固體，得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(42.29g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.63(s,1H),8.48-8.35(m,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),6.20(d,J=2.9Hz,1H),4.35(t,J=7.1Hz,2H),2.09(t,J=7.1Hz,2H),1.01-0.82(m,4H)。
實例2：化合物I之噴霧乾燥分散體(SDD)之製備
使用Buchi微型噴霧乾燥器B290來製備化合物I(游離形式)之噴霧乾燥分散體。將HPMCAS-HG(6.0g)溶解於200mL MeOH/DCM(1/1)中，且添加化合物I(6.0g)並攪拌30分鐘，形成澄清溶液。在以下條件下對所得溶液進行噴霧乾燥，獲得50wt%化合物I/50wt% HPMCAS-HG噴霧乾燥分散體(產率：80%，固體負載：6%)。圖14顯示50%化合物I/HPMCAS-HG之SDD之XRPD光譜。圖15為顯示50%化合物I/HPMCAS-HG之噴霧乾燥分散體(SDD)之調製式差示掃描量熱術(MDSC)光譜的光譜。
實例3：化合物II：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺之合成
步驟1：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯及2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲酯
將碳酸銫(8.23g，25.3mmol)添加至2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(3.0g，8.4mmol)及(S)-4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲酯(7.23g，25.3mmol)於DMF(N,N-二甲基甲醯胺)(17mL)中之混合物中。在80℃下，在氮氣氛圍下將反應物攪拌46小時。隨後使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌所合併之乙酸乙酯層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。含有以上所示之兩種產物的粗產物黏性棕色油未經進一步純化便直接用於下一步驟。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯，ESI-MS m/z計算值470.2,實驗值471.5(M+1)+。滯留時間2.20min。2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲酯，ESI-MS m/z計算值494.5，實驗值495.7(M+1)+。滯留時間2.01min。
步驟2：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
將步驟(A)中所獲得之粗反應混合物溶解於THF(四氫呋喃)(42mL)中並且在冰-水浴中冷卻。逐滴添加LiAlH4(16.8mL 1M溶液，16.8mmol)。添加完畢之後，將混合物再攪拌5分鐘。藉由依序添加水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)及水(3mL)來淬滅反應物。經矽藻土過濾混合物，且用THF及乙酸乙酯洗滌固體。濃縮濾液且藉由管柱層析(30-60%乙酸乙酯-己烷)加以純化，獲得呈棕色油狀之(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.68g，87%(經2個步驟))。ESI-MS m/z計算值366.4，實驗值367.3(M+1)+。滯留時間1.68min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=13.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.94(t,J=5.4Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,2H),1.42(s,3H),1.38-1.36(m,6H)及1.19(s,3H)ppm。(DMSO為二甲亞碸)。
步驟3：(R)-2-(5-胺基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
將(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5g，6.82mmol)溶解於乙醇(70mL)中且用N2沖洗反應物。隨後添加Pd-C(250mg，5% wt)。再次用氮氣沖洗反應物，隨後在H2(大氣壓)下攪拌。2.5小時之後，藉由LCMS觀測到僅部分轉化成產物。經矽藻土過濾反應物並濃縮。使殘餘物再經受以上條件。2小時之後，LCMS指示完全轉化成產物。經矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液以產生產物(1.82g，79%)。ESI-MS m/z計算值336.2，實驗值337.5(M+1)+。滯留時間0.86min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17(d,J=12.6Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.46(s,2H),4.37-4.31(m,3H),4.06(dd,J=6.1,8.3Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.55-3.52(m,2H),1.41(s,3H),1.32(s,6H)and 1.21(s,3H)ppm。
步驟4：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
將DMF(3滴)添加至1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)環丙烷甲酸(1.87g，7.7mmol)與亞硫醯氯(1.30mL，17.9mmol)之攪拌混合物中。1小時之後，已形成澄清溶液。在真空下濃縮溶液，隨後添加甲苯(3mL)並再次濃縮混合物。將甲苯步驟再重複一次，並且將殘餘物置於高真空下持續10分鐘。隨後將醯氯溶解於二氯甲烷(10mL)中並且添加至(R)-2-(5-胺基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.8g，5.4mmol)及三乙胺(2.24mL，16.1mmol)於二氯甲烷(45mL)中之混合物。在室溫下將反應物攪拌1小時。用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌反應物，經MgSO4乾燥並濃縮，以產生產物(3g，100%)。ESI-MS m/z計算值560.6，實驗值561.7(M+1)+。滯留時間2.05min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.53(s,1H), 7.42-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,3H),6.24(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.34(m,2H),4.08(dd,J=6.0,8.3Hz,1H),3.69(t,J=7.6Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.39(s,3H),1.34-1.33(m,6H),1.18(s,3H)及1.14-1.12(m,2H)ppm
步驟5：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
將(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(3.0g，5.4mmol)溶解於甲醇(52mL)中。依序添加水(5.2mL)及p-TsOH．H2O(水合對甲苯磺酸)(204mg，1.1mmol)。在80℃下將反應物加熱45分鐘。濃縮溶液，隨後分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。使乙酸乙酯層經MgSO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(50-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，以產生產物(1.3g，47%，依據SFC，ee>98%)。ESI-MS m/z計算值520.5，實驗值521.7(M+1)+。滯留時間1.69min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.22(s,1H),5.01(d,J=5.2Hz,1H),4.90(t,J=5.5Hz,1H),4.75(t,J=5.8Hz,1H),4.40(dd,J=2.6,15.1Hz,1H),4.10(dd,J=8.7,15.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.48-3.33(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)及1.14-1.11(m,2H)ppm。
實例4：合成化合物III：N-(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
部分A：4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸之合成
步驟1：2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯
在140-150℃下將苯胺(25.6g，0.275mol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(62.4g，0.288mol)之混合物加熱2小時。將混合物冷卻至室溫並且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之2-苯基胺基亞甲基丙二酸二乙酯，不進行進一步純化便用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.00(d,1H),8.54(d,J=13.6Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.13-7.17(m,3H),4.17-4.33(m,4H),1.18-1.40(m,6H)。
步驟2：4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯
將配有機械攪拌器之1L三頸燒瓶饋入2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯(26.3g，0.100mol)、聚磷酸(270g)及磷醯氯(750g)。將混合物加熱至70℃並且攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。用Na2CO3水溶液處理殘餘物，過濾，用水洗滌並乾燥。獲得呈淺棕色固體狀之4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15.2g，70%)。粗產物未經進一步純化便用於下一步驟。
步驟3：4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
使4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15g，69mmol)懸浮於氫氧化鈉溶液(2N，150mL)中並且在回流下攪拌2小時。冷卻之後，過濾混合物，並且用2N HCl將濾液酸化至pH 4。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈淺白色固體狀之4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(10.5g，92%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 15.34(s,1H),13.42(s,1H),8.89(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.88(m,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,1H)。
部分B：N-(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺之合成
步驟1：碳酸2,4-二-第三丁基-苯酯甲酯
將氯甲酸甲酯(58mL，750mmol)逐滴添加至於冰-水浴中冷卻至0℃之2,4-二-第三丁基-苯酚(103.2g，500mmol)、Et3N(139mL，1000mmol)及DMAP(3.05g，25mmol)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中。在攪拌的同時允許混合物升溫至室溫後隔夜，隨後經矽膠(大約1L)過濾。，使用10%乙酸乙酯-己烷(~4L)作為溶析劑。濃縮所合併之濾液以產生呈黃色油狀之碳酸2,4-二-第三丁基-苯酯甲酯(132g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.30(s,9H),1.29(s,9H)。
步驟2：碳酸2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酯甲酯及碳酸2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酯甲酯
向於冰-水浴中冷卻之碳酸2,4-二-第三丁基-苯酯甲酯(4.76g，180mmol)於濃硫酸(2mL)中之攪拌混合物中添加硫酸(2mL)與硝酸(2mL)之經冷卻混合物。緩慢進行添加，以使得反應溫度不超過50℃。允許將反應物攪拌2小時，同時升溫至室溫。隨後將反應混合物添加至冰-水並且萃取至乙醚中。乾燥(MgSO4)醚層，濃縮且藉由管柱層析(0-10%乙酸乙酯-己烷)加以純化，產生呈淺黃色固體狀之碳酸2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酯甲酯與碳酸2,4-二-第三丁基-6- 硝基-苯酯甲酯之混合物(4.28g)，直接用於下一步驟。
步驟3：2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚及2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚
碳酸2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酯甲酯與碳酸2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酯甲酯之混合物(4.2g，14.0mmol)溶解於MeOH(65mL)中，隨後添加KOH(2.0g，36mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。隨後藉由添加濃HCl使反應混合物呈酸性(pH 2-3)並且分配在水與乙醚之間。乾燥(MgSO4)醚層，濃縮且藉由管柱層析(0-5%乙酸乙酯-己烷)加以純化，獲得2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚(1.31g，29%(2個步驟))及2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚。2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H,OH),7.34(s,1H),6.83(s,1H),1.36(s,9H),1.30(s,9H)。2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.48(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.34(s,9H)。
步驟4：5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚
向2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚(1.86g，7.40mmol)及甲酸銨(1.86g)於乙醇(75mL)中之回流溶液中添加披Pd-5% wt之活性碳(900mg)。在回流下將反應混合物攪拌2小時，冷卻至室溫並且經矽藻土過濾。用甲醇洗滌矽藻土並且濃縮所合併之濾液，產生呈灰色固體狀之5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚(1.66g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H,OH),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.39(s,2H,NH2),1.27(m,18H)；HPLC滯留時間2.72min,10-99% CH3CN,5min運作；ESI-MS 222.4 m/z[M+H]+。
步驟5：N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺
在環境溫度下向4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(35.5g，188mmol)及HBTU(85.7g，226mmol)於DMF(280mL)中之懸浮液中添加Et3N(63.0mL，451mmol)。混合物變得均質且允許攪拌10分鐘，隨後以小份添加5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚(50.0g，226mmol)。允許在環境溫度下將混合物攪拌隔夜。混合物在反應過程中變得非均質。在所有酸均消耗(LC-MS分析，MH+ 190,1.71min)之後，在真空中移除溶劑。向橘色固體材料中添加EtOH(乙醇)以產生漿液。在未將系統置於真空下之情況下將混合物在旋轉蒸發器(浴液溫度65℃)上攪拌15分鐘。過濾混合物且用己烷洗滌所俘獲之固體，獲得白色固體，亦即EtOH晶體合物。向以上所獲得之固體添加Et2O(乙醚)直至形成漿液。在未將系統置於真空下之情況下將混合物在旋轉蒸發器(浴液溫度25℃)上攪拌15分鐘。過濾混合物並且俘獲固體。將此程序進行總計五次。將第五次沈澱之後獲得的固體置於真空下隔夜，獲得N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(38g，52%)。HPLC滯留時間3.45min,10-99% CH3CN,5min運作；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.88(s,1H),11.83(s,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.33(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),1.38(s,9H),1.37(s,9H)；ESI-MS m/z計算值392.21；實驗值393.3[M+H]+。
實例5：化合物I鈉鹽之固體形式之製備
A.化合物I鈉鹽之結晶形式A之製備
將化合物I(游離形式)之結晶形式A(1184mg，2mmol)以100mg/mL 溶解於乙腈(ACN)中，並且在室溫下與320μL 25%氫氧化鈉水溶液(2mmol)反應。5分鐘之後，將混合物接種化合物I鈉鹽之結晶形式A且在室溫下漿液化隔夜。在真空下過濾所得懸浮液。如藉由HPLC所測定，所得固體具有99.92%之純度。
可藉由在室溫下在1mL乙腈中將大約60mg化合物(I)之非晶鈉鹽攪拌2週來獲得製備化合物I之鈉鹽之結晶形式A的晶種。
化合物I鈉鹽之結晶形式A的XRPD資料彙總於以下表65中。化合物I鈉鹽之結晶形式A之X射線粉末繞射圖顯示於圖8中。
化合物I鈉鹽之結晶形式A之C13及F19固態nmr資料彙總於以下表66及以下表67中。
B.化合物I鈉鹽之結晶形式M(化合物I鈉鹽之可變甲醇-水合物溶劑合物)之製備
將化合物I(游離酸中性形式)之結晶形式A(592.05mg，1mmol)以33mg/mL溶解於MeOH中並且與233μL含25% NaOMe之MeOH(1mmol)反 應。在室溫下攪拌所得溶液並且變成懸浮液。在室溫下將該懸浮液攪拌隔夜。藉由在真空下過濾來收集所得固體。如藉由HPLC所測定，純度為99.57%。
根據GC(氣相層析)及KF(卡爾費雪(Karl Fisher))資料，偵測到所得產物含有以該產物之重量計佔2.0wt%之MeOH(理論單甲醇應為4.94wt%甲醇)及1.7wt%之水，指示最終形式為甲醇與水之混合物的溶劑合物。觀測到產物中之甲醇不穩定且可離開結晶形式M並置換為水，根據XRPD資料，並未改變該形式。注意，形式M與形式H依據其X射線粉末繞射圖為等結構物。
化合物I鈉鹽之結晶形式M的XRPD資料彙總於以下表68中。化合物I鈉鹽之結晶形式M之X射線粉末繞射圖顯示於圖10中。
獲得包括1：1：1之Na：化合物I：MeOH莫耳比的化合物I鈉鹽之結晶形式M之單晶結構，並且將結果顯示於表69中。藉由將化合物I鈉鹽之結晶形式M溶解於甲醇中，繼而在室溫下緩慢蒸發隔夜來獲得單晶。
C.化合物I鈉鹽之結晶形式E之製備(化合物I鈉鹽之可變乙醇-水合物溶劑合物)
使592.20mg化合物I(游離形式)之結晶形式A(1mmol)以100mg/mL懸浮於乙醇中，並且以1：1化學計算量與水中之NaOH反應。在室溫下攪拌所得溶液並且變成懸浮液。將懸浮液攪拌隔夜。藉由在真空下過濾來收集所得固體。
觀測到產物中之乙醇不穩定且可離開結晶形式E並置換為水，根據XRPD資料，並未改變結晶形式E。在60℃或70℃下在真空下對形式E進行去溶劑化獲得具有可變量之水的形式H，該形式與形式M依據其X射線粉末繞射圖為等結構物。
化合物I鈉鹽之結晶形式E的XRPD資料彙總於以下表70中。化合物I鈉鹽之結晶形式M之X射線粉末繞射圖顯示於圖12中。
獲得包括1：1：1之Na：化合物I：EtOH莫耳比的化合物I鈉鹽之結晶形式E之單晶結構，並且將結果顯示於表71中。藉由將化合物I鈉鹽之結晶形式 E溶解於乙醇中，並且允許在室溫下隨時間緩慢蒸發來獲得單晶。
D.化合物I鈉鹽之結晶形式D之製備
化合物I鈉鹽之結晶形式D係藉由在290℃下在乾燥N2下對化合物I鈉鹽之結晶形式M或化合物I鈉鹽之結晶形式E進行加熱來獲得。在一個實例中，在乾燥N2(50mL/min)下將8mg化合物I鈉鹽之結晶形式E在TGA坩堝中以10℃/min速率自室溫加熱至290℃，隨後維持在290℃持續2分鐘。
化合物I鈉鹽之結晶形式D的XRPD資料彙總於以下表72中。化合物I鈉鹽之結晶形式M之X射線粉末繞射圖顯示於圖9中。
E.化合物I鈉鹽之結晶形式H之製備
化合物I鈉鹽之結晶形式H係藉由對化合物I鈉鹽之形式M或化合物I鈉鹽之形式E進行去溶劑化(例如，在~70℃至~92℃下在真空下加熱)來獲得。
在一個實例中，將7mg化合物I鈉鹽之結晶形式M在TGA坩堝中以10℃/min速率自室溫加熱至92℃，隨後維持在92℃持續2分鐘。
在另一實例中，將化合物I鈉鹽之結晶形式E在真空烘箱中在70℃下加熱2天以獲得化合物I鈉鹽之結晶形式H。獲得化合物I鈉鹽之結晶形式H且依據卡爾費雪確定以產物之重量計含有0.2wt% EtOH(藉由GC)、2.9wt%水。
結晶形式H與結晶形式M依據其X射線粉末繞射圖為等結構物。化合物I鈉鹽之結晶形式H之X射線粉末繞射圖顯示於圖11中。
實例6：化合物I鉀鹽之固體形式之製備
A.化合物I鉀鹽之結晶形式B之製備
化合物I鉀鹽之結晶形式B為已發現在發育期間在熱動力學上穩定之結晶通道水合物/可變水合物。化合物I鉀鹽之結晶形式B相較於化合物I之純非晶形式或結晶形式A顯示優越穩定性。化合物I鉀鹽形式B在較寬濕度範圍內穩定。另外，發現其尤其順應於放大規模製造方法，從而提供實質上高於某些其他結晶形式，例如化合物I鈉鹽之放大規模下所見之產率的產率。
方法6A：
將100mg化合物I(游離形式)溶解於1mL乙腈中。在室溫下攪拌10.0mL 0.1N KOH水溶液，向其中緩慢添加化合物I乙腈溶液。在添加乙腈溶液期間觀測到沈澱物，且攪拌棒上形成固體。將混合物攪拌若干小時，在此期間凝塊分散為較小聚集物。攪拌隔夜(大約18小時)之後，藉由過濾分離固體，藉由XRPD加以分析，並且確定為化合物I鉀鹽之結晶形式B。
方法6B：
向25g化合物I(游離形式)中饋入100mL乙醇及100mL水。攪拌 漿液以保證固體自由流動。向混合物中饋入1.6當量KOH。向所得溶液中添加水(40mL)以獲得60vol%水溶液。將所得溶液加熱至40℃，隨後冷卻至20℃並攪拌1小時。將冷卻至20℃之溶液接種40mg化合物I鉀鹽之結晶形式B晶種。隨後在5小時之時段內饋入水(160mL)。允許將所得漿液攪拌12小時。藉由真空過濾來收集所得固體並且允許風乾2小時。將風乾之濕濾餅轉移至真空在45℃下在輕微N2流下歷經18小時，以產生25.89g化合物I鉀鹽之結晶形式B(97%分離產率)。
化合物I鉀鹽之結晶形式B之X射線粉末繞射圖、DVS圖及DSC圖分別顯示於圖1、圖3及圖4中。化合物I鉀鹽之結晶形式B之XRPD資料彙總於以下表73中。
獲得化合物I鉀鹽之形式B之單晶結構並且將結果顯示於表74中。
化合物I鉀鹽之結晶形式B之C13及F19固態nmr資料彙總於表75及表76中。
B.化合物I鉀鹽之形式B之水合
如圖2及圖5中所示，化合物I鉀鹽之結晶形式B可與水發生水合而實質上不改變其結晶形式形式B。圖2顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B在初始3%相對濕度(RH)(紅色)及100%RH(藍色)下之XRPD圖案。圖5顯示化合物I鉀鹽之結晶形式B之TGA圖。
C.化合物I鉀鹽之結晶形式C之製備
將化合物I鉀鹽之形式B於1：10(v/v)乙腈(MeCN)：水中之溶液保持在75℃，隨後在75℃下緩慢蒸發溶劑。在大約24小時內形成晶體。
化合物I鉀鹽之結晶形式C之XRPD資料彙總於以下表77中。化合物I鉀鹽之結晶形式C之X射線粉末繞射圖顯示於圖7中。
實例7：化合物I之結晶形式A之製備
一般藉由在真空下對化合物I之乙醇溶劑合物進行去溶劑化來製備化合物I之結晶形式A。在一特定實例中，其係如以下所描述來製備：
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(15.5g，30.10mmol)及K2CO3(20.80g，150.5mmol)於NMP(77.50mL)及1,2-二乙氧基乙烷(15.50mL)中攪拌並且用(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸(1))(9.911g，66.22mmol)小心地處理。在真空/氮氣下將乳油狀懸浮液循環3次並且在135℃之外部溫度(油浴)下加熱20小時。將懸浮液小心地添加至乙酸 (27.11g，25.67mL，451.5mmol)於水(465.0mL)中之攪拌溶液中，藉由冰冷卻保持溫度處於15-20℃。在室溫下將所得懸浮液攪拌1小時，過濾並且用水洗滌。使經過濾之固體自乙醇中結晶(熱溶液為過濾澄清的)並且過濾所形成之針狀物，用少許乾冰冷乙醇洗滌並且在真空下、在乾燥箱中、在45℃下、在氮氣流下乾燥隔週末，得到呈無色針狀之化合物I之形式A。1H及19F nmr(DMSO)：未偵測到EtOH。
在化合物I之結晶形式A之XRPD資料中，由於去溶劑化過程中之固有障礙而在批次間存在一定程度的峰移位。XRPD資料彙總於以下表78中。 化合物I之結晶形式A之例示性X射線粉末繞射圖顯示於圖13中。
化合物I之形式A之C13及F19固態nmr資料彙總於以下表79及表80中。
實例8：化合物I之溶劑合物之製備
A.化合物I之甲醇溶劑合物
將1mL甲醇(MeOH)添加至60mg化合物I(游離酸中性形式)，並且在室溫下將所得混合物攪拌2週。所得結晶固體為化合物I之甲醇溶劑合物。
化合物I之甲醇溶劑合物之XRPD資料彙總於以下表81中。
獲得化合物I之甲醇溶劑合物之單晶結構並且將結果顯示於表82中。
B.化合物I之乙醇溶劑合物
將1mL乙醇(EtOH)添加至100mg化合物I(純游離酸中性形式)。在60℃下將混合物攪拌30分鐘，並且形成溶液。將溶液冷卻至室溫，並且使化合物I之乙醇溶劑合物之結晶固體沈澱。
化合物I之乙醇溶劑合物之XRPD資料彙總於以下表83中。
獲得化合物I之乙醇溶劑合物之單晶結構並且將結果顯示於表84中。
C.化合物I之IPA(異丙醇)溶劑合物
將1mL異丙醇(2-PrOH)添加至100mg化合物I(純游離酸中性形式)。在60℃下將混合物攪拌30分鐘，並且形成溶液。將溶液冷卻至室溫，並使結晶固體沈澱。
化合物I之異丙醇溶劑合物之XRPD資料彙總於以下表85中。
獲得化合物I之異丙醇溶劑合物之單晶結構並且將結果顯示於表86中。
表86. 化合物I之異丙醇溶劑合物之單晶結構經驗式 C31 H40 F3 N5 O5 S
D.化合物I之正丁醇溶劑合物
將1mL正丁醇添加至199mg化合物I(純游離酸中性形式)。在室溫下將所得漿液攪拌10天。使所分離之固體結晶且證明為化合物I之正丁醇溶劑合物。
化合物I之正丁醇溶劑合物之XRPD資料彙總於以下表87中。
E.化合物I之EtOAc(乙酸乙酯)溶劑合物
將1mL乙酸乙酯添加至60mg化合物I(純游離酸中性形式)。形成溶液。以0.5mL增量向所得溶液中添加5mL庚烷。隨後緩慢蒸發所得溶液。分離化合物I之乙酸乙酯溶劑合物。
化合物I之乙酸乙酯溶劑合物之XRPD資料彙總於以下表88中。
表88. 化合物I之乙酸乙酯溶劑合物之XRPD信號
獲得化合物I之EtOAc溶劑合物之單晶結構並且將結果顯示於表89中。
實例9. 化合物I鉀鹽錠劑調配物之製備
製備如以下表90、表91及表92中所示之化合物I鉀鹽與化合物II之SDD及化合物III之SDD組合之固定劑量組合(FDC)之單一錠劑。
A.化合物I鉀鹽FDC錠劑調配物A1及A2之製備
1基於造粒產率來調節重量。 2基於饋入包覆機中之錠劑重量來調節包覆劑重量。實際包覆劑佔經包覆錠劑之2.75%。
1基於造粒產率來調節重量。
乾式造粒
在造粒之前，在稱取之前或之後對化合物I鉀鹽、包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之固體分散體(參見PCT公開案第WO 2015/160787號，全部內容以引用之方式併入本文中)、包含80wt%實質上非晶 之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之固體分散體(參見WO 2015/160787)及顆粒內賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中摻合。使用Gerteis輥式壓實機，使用組合光滑輥/光滑輥及具有袋狀轉子及槳式攪拌器之整合式1.0mm篩目研磨篩對摻合物進行造粒。該輥式壓實機在2mm之輥隙、4.7kNcm之輥壓力、2rpm之輥速度、80/80(CW/CCW)rpm之造粒速度及360/330(CW/CCW)度之振幅下操作。
壓製
對於表90之FDC錠劑A1，在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用無儀測Riva Piccola旋轉式壓錠機將摻合物壓製成錠劑。壓機組裝有具有所要形狀及尺寸之工具。錠劑目標重量為595.9mg。硬度為15.7kp。
對於表91之FDC錠劑A2，在MTS上壓製最終無包覆之錠劑。使用具有所要形狀及尺寸之工具，將錠劑壓製至目標重量301mg及硬度10.2kp。
包覆
對於表91之FDC錠劑A2，未進行包覆。對於FDC錠劑A1，使用Thomas錠劑膜衣包覆機對核心錠劑進行膜衣包覆。根據製造商說明書，藉由向經純化之水中添加包覆材料並用頂置式混合器進行混合來製備膜衣懸浮液。將所需量之膜衣包覆懸浮液噴霧至錠劑上以達至核心錠劑重量之2.6%重量增加。
B.化合物I鉀鹽FDC錠劑調配物B1之製備
1基於造粒產率來調節重量。2基於饋入包覆機中之錠劑重量來調節包覆劑重量。
乾式造粒：
在造粒之前，在稱取之前或之後對化合物I鉀鹽、包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之固體分散體(參見PCT公開案第WO 2015/160787號，全部內容以引用之方式併入本文中)、包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之固體分散體(參見WO 2015/160787)及顆粒內賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中摻合。使用Gerteis輥式壓實機，使用組合光滑輥/光滑輥及具有袋狀轉子及槳式攪拌器之整合式1.0mm篩目研磨篩對摻合物進行造粒。該輥式壓實機在2mm之輥隙、4.7kNcm之輥壓力、2rpm之輥速度、80/80(CW/CCW)rpm之造粒速度及360/330(CW/CCW)度之振幅下操作。
壓製：
在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用無儀測Riva Piccola旋轉式壓錠機將摻合物壓製成錠劑。壓機組裝有具有所要形狀及尺寸之工具。錠劑目標重量為435.8mg。硬度為12kp。
包覆：
一些核心錠劑在此製造過程中保留為無包覆錠劑。使用Thomas錠劑膜衣包覆機對其餘此等核心錠劑進行膜衣包覆。根據製造商說明書，藉由向經純化之水中添加包覆材料並用頂置式混合器進行混合來製備膜衣懸浮液。將所需量之膜衣包覆懸浮液噴霧至錠劑上以達至核心錠劑重量之3%重量增加。
實例10：溶解性質
出於溶解研究(實例10)及生體可用率研究(實例11)之目的，使用包含化合物I鉀鹽(結晶形式B)、包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之SDD以及包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之SDD的FDC錠劑A2(「化合物I鉀鹽FDC錠劑」)(參見以上實例9A)。
作為實例10及實例11中之對照錠劑，使用包含50wt%化合物I及50wt% HPMCAS-HG之SDD(參見例如以上實例2)的對照錠劑1及包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之SDD以及包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之SDD的對照錠劑2。
A.對照錠劑1之製備
如以下表93中所說明來製備對照錠劑1。
1基於造粒產率來調節重量。
乾式造粒：
在造粒之前，在稱取之前或之後對含有50wt%化合物I、50wt%醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(參見實例6)及顆粒內賦形劑之固體分散體進行篩檢，隨後在箱式摻合器中摻合。使用Gerteis輥式壓實機，使用組合光滑輥/滾花輥及具有袋狀轉子及槳式攪拌器之整合式1.0mm篩目研磨篩對摻合物進行造粒。該輥式壓實機在2mm之輥隙、5.2kNcm之輥壓力、2rpm之輥速度、80/80(CW/CCW)rpm之造粒速度及360/330(CW/CCW)度之振幅下操作。
壓製：
在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用MTS將摻合物壓製成錠劑。使用具有所要形狀及尺寸之工具，將錠劑壓製至目標重量800.0mg及硬度14.8kp。
B.對照錠劑2之製備
如以下表94中所說明來製備對照錠劑2。
大規模製備顆粒。批次大小按比例縮小以匹配顆粒外摻合物中所使用之顆粒的量。
乾式造粒：
在造粒之前，在稱取之前或之後對包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之固體分散體(參見PCT公開案第WO 2015/160787號，全部內容以引用之方式併入本文中)、包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之固體分散體(參見WO 2015/160787)以及顆粒內賦形劑進行篩檢，隨後在箱式摻合器中摻合。使用Gerteis輥式壓實機，使用組合光滑輥/滾花輥及具有袋狀轉子及槳式攪拌器之整合式1.0mm篩目研磨篩對摻合物進行造粒。該輥式壓實機在2mm之輥隙、5.2kNcm之輥壓力、2rpm之輥速度、80/80(CW/CCW)rpm之造粒速度及360/330(CW/CCW)度之振幅下操作。
壓製：
在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在轉鼓式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用MTS將摻合物壓製成錠劑。使用具有所要形狀及尺寸之工具，將錠劑壓製至目標重量148.0mg及硬度9.3kp。
溶解結果
圖18顯示對照錠劑1及FDC錠劑A2之化合物I之錠劑溶解的比較。圖19顯示對照錠劑2及FDC錠劑A2之化合物II之錠劑溶解的比較。圖20顯示對照錠劑2及FDC錠劑A2之化合物III之錠劑溶解的比較。
關於圖18、圖19及圖20中所示之資料，溶解方法為雙階段的；第一階段介質為250ml PH 5.5模擬饋入胃液，第二階段，在開始之後30分鐘，用650ml PH 7.2模擬饋入小腸液稀釋第一階段介質，混合物最終pH值為6.7。如圖18、圖19及圖20中所示，FDC錠劑與個別對照錠劑相比在更早時間點顯示較高濃度之化合物I、化合物II及化合物III。
C.穩定性對照錠劑1之製備
如以下表95中所說明來製備穩定性對照錠劑1。
1基於造粒產率來調節重量。
乾式造粒：
在造粒之前，在稱取之前或之後對含有50wt%化合物I、50wt%醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(參見實例6)及顆粒內賦形劑之固體分散體進行篩檢，隨後在轉鼓式摻合器中摻合。藉由乾壓且隨後使餅塊通過1.0mm篩網進行研磨來對摻合物進行造粒。
壓製：
在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在轉鼓式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用Huxley Bertram壓實模擬器將該摻合物壓製成錠劑。使用具有所要形狀及尺寸之工具，將錠劑壓製至目標重量200.0mg。
實例11：活體內生體可用率
在此生體可用率研究研究中，使用包含化合物I鉀鹽(結晶形式B)、包含80wt%實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之SDD及包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之SDD的FDC錠劑A2(參見以上實例9A)。作為對照錠劑，使用包含50wt%化合物I及50wt% HPMCAS-HG之SDD(參見以上實例10)的對照錠劑1以及包含80wt% 實質上非晶之化合物II及20wt% HPMC之SDD以及包含80wt%實質上非晶之化合物III、19.5wt% HPMCAS及0.5wt%月桂基硫酸鈉之SDD的對照錠劑2(參見以上實例10)。
圖21顯示對照錠劑1及FDC錠劑A2之化合物I之生體可用率。圖22顯示對照錠劑2及FDC錠劑A2之化合物II之生體可用率。圖23顯示對照錠劑2及FDC錠劑A2之化合物III之錠劑溶解的比較。
對於圖21、圖22及圖23中所示之資料，PK研究設計為完全交叉，兩個劑量時段具有5隻犬隻/劑量組/時段。對照錠劑及FDC錠劑皆在犬隻中顯示統計上等效之化合物I生體可用率。對於化合物II及化合物III二者，FDC錠劑當與對照錠劑相比時在犬隻中顯示統計上優越之生體可用率。
實例12：化合物I SDD及化合物I鉀鹽原料藥之穩定性
在25℃/60%RH(相對濕度)及40℃/75%RH下在敞口盤條件下6個月之後，化合物I鉀鹽(「化合物I鉀鹽」)原料藥(DS)之結晶形式B顯示與化合物I之噴霧乾燥分散體(SDD)[化合物I SDD與HPMCAS，500mg/g藥物負載](「化合物I SDD」)(參見實例2)相比具有更高化學穩定性。化合物I鉀鹽DS中之降解產物(雜質1及雜質2)低於ICH Q3A報導閾值(<0.05%面積)，而化合物I SDD之降解產物>1.0%面積(總雜質)。使用高效液相層析法(HPLC)來分析樣品之純度輪廓。
RT=報導閾值之ICH Q3A(<0.05%面積)
雜質1及雜質2為化合物I之降解產物：
在加速條件下，在敞口盤中，含有與化合物II SDD及化合物III SDD組合之化合物I鉀鹽(結晶形式B)的FDC錠劑A2(參見以上表91及實例9)(以下表97中之「化合物I鉀鹽FDC錠劑」)顯示與包含化合物I SDD[化合物I SDD與HPMCAS，500mg/g藥物負載]之穩定性對照錠劑1(以下表97中之「化合物I單錠劑」)(參見以上實例9)相比具有較高化學穩定性。使用高效液相層析法(HPLC)來分析樣品之純度輪廓。
RT=ICH Q3A報導閾值(<0.05%面積)1化合物I單錠劑包含50mg/g化合物I之噴霧乾燥分散體 2化合物I鉀鹽FDC錠劑含有化合物I鉀鹽、化合物II SDD(80%化合物II、20% HPMC-E15)及化合物III SDD(80%化合物III、19.5% HPMCAS-H、0.5% SLS)。
實例13：化合物在調配物中之穩定性研究
A.穩定性對照錠劑1之製備
如以下表98中所說明來製備穩定性對照錠劑1。
1基於造粒產率來調節重量。
乾式造粒：
在造粒之前，在稱取之前或之後對含有50wt%化合物I、50wt%醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(參見實例2)及顆粒內賦形劑之固體分散體進行篩檢，隨後在轉鼓式摻合器中摻合。藉由乾壓且隨後使餅塊通過1.0mm篩網進行研磨來對摻合物進行造粒。
壓製：
在壓製之前，在稱取之前或之後對顆粒外賦形劑進行篩檢，隨後在轉鼓式摻合器中與輥壓實之顆粒摻合。使用Huxley Bertram壓實模擬器將該摻合物壓製成錠劑。使用具有所要形狀及尺寸之工具，將錠劑壓製至目標重量200.0mg。
B.穩定性結果
含有與化合物II SDD及化合物III SDD組合之化合物I鉀鹽(結晶形式B)的FDC錠劑A2(參見以上實例9A)(以下表99中之「化合物I鉀鹽FDC錠劑」)顯示與包含化合物I SDD[化合物I SDD與HPMCAS，500mg/g藥物負載]之穩定性對照錠劑1(以下表99中之「化合物I單錠劑」)(參見以上穩定性對照錠劑1)相比在加速條件下在敞口盤中具有較高化學穩定性。使用高效液相層析法(HPLC)來分析樣品之純度輪廓。
RT=ICH Q3A報導閾值(<0.05%面積)1化合物I單錠劑包含50mg/g化合物I之噴霧乾燥分散體2化合物I鉀鹽FDC錠劑含有化合物I鉀鹽、化合物II SDD(80%化合物II、20% HPMC-E15)及化合物III SDD(80%化合物III、19.5% HPMCAS-H、0.5% SLS)。
實例14. 化合物I鉀鹽之其他固定劑量組合錠劑調配物之製備
FDC錠劑C1-C5係用類似於以上實例9中所描述之方式來製造。圖24、圖25及圖26分別顯示FDC錠劑C1、C2、C3、C4及C5之化合物I鉀鹽、化合物II及化合物III錠劑溶解資料。對於化合物I鉀鹽及化合物III，使用溶解介質1且對於化合物II，使用溶解介質2來獲得錠劑溶解資料。溶解介質1包括含0.8wt% SDS之pH 6.8磷酸鈉緩衝液中。溶解介質2包括含0.1wt% SDS 之0.1N HCl。對於兩種介質，使用USP裝置II以65rpm進行錠劑之溶解測試。收集樣品並且使用逆相HPLC加以分析。
FDC錠劑C5-1可用類似於以上實例9中所描述之方式來製造。在一些實施例中，以下表105中之「化合物I鉀鹽」係指化合物I鉀鹽結晶形式B。
實例15. 化合物I鉀鹽之其他固定劑量組合錠劑調配物之製備
錠劑D1-D2可用類似於如以上實例9中所描述之方式來製造。在一些實施例中，以下表106及表107中之「化合物I鉀鹽」係指化合物I鉀鹽結晶 形式B。
以下表108至表111中所示之FDC錠劑D3、D4及D5係用類似於如以上實例9中所描述之方式製備。以下表108中所示之錠劑D6係用類似於實例9中所描述之方式來製備，但使用直接壓製且不包括對成分進行中間造粒。
FDC錠劑D3、D4、D5及D6之溶解資料顯示於圖27、圖28及圖29中。溶解介質1包括含1.0% SDS之50mM磷酸二氫鈉緩衝液pH 6.8。溶解介質2包括含0.07% SDS之0.1N HCl。對於兩種介質，使用USP裝置II(槳式裝置)以65rpm進行錠劑之溶解測試。收集樣品並且使用逆相HPLC加以分析。USP裝置II(槳式裝置)描述於美國藥典(USP)之第一章溶解<711>中。
FDC錠劑D3、D4、D5及D6可如以下表112至表115中所示包覆介於最終錠劑含量之約2-4% w/w之間的膜衣。在一些實施例中，以下表112至表115中之「化合物I鉀鹽」係指化合物I鉀鹽結晶形式B。
實例16. 化合物I鉀鹽與化合物II及化合物III-d組合之其他固定劑量組合錠劑調配物之製備
FDC錠劑E1係用類似於以上實例9中所描述之方式來製備。圖24、圖25及圖26分別顯示FDC錠劑E1之化合物I鉀鹽、化合物II及化合物III-d之錠劑溶解資料。對於化合物I鉀鹽及化合物III-d，使用溶解介質1且對於化合物II，使用溶解介質2來獲得錠劑溶解資料。溶解介質1包括含0.8wt% SDS之pH 6.8磷酸鈉緩衝液中。溶解介質2包括含0.1wt% SDS之0.1N HCl。對於兩種介質，使用USP裝置II以65rpm進行錠劑之溶解測試。收集樣品並且使用逆相HPLC加以分析。
錠劑E2至E4可用類似於如以上實例9中所描述之方式來製備，但使用直接壓製且可能不包括對成分進行中間造粒。含有80wt%化合物III-d、19.5wt%醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素及0.5%月桂基硫酸鈉之固體分散體可用與含有80wt%化合物III、19.5wt%醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素及0.5%月桂基硫酸鈉之固體分散體相同的方式來製造。
實例17：分析法及資料
17A.用於偵測及量測化合物之F508del-CFTR調節劑性質的分析法
用於分析F508del-CFTR調節劑之性質的膜電位光學法
該分析利用螢光電壓感測染料，使用螢光板讀數器(例如，FLIPR III，Molecular Devices,Inc.)來量測膜電位變化，作為NIH 3T3細胞中之功能F508del增加之讀出。反應之驅動力為建立氯離子梯度聯同通道活化，且同時在細胞先前已負載電壓感測染料之後藉由單一液體添加步驟來進行化合物處理。
17A-A1. F508del-CFTR調節劑之鑑定
為了鑑定F508del調節劑，開發了基於螢光之HTS分析形式。此HTS分析利用螢光電壓感測染料在FLIPR III上量測膜電位變化，作為F508del NIH 3T3細胞閘控(傳導性)增加之量度。反應之驅動力為建立氯離子梯度聯同通道活 化，且同時在細胞先前已負載電壓感測染料之後藉由單一液體添加步驟來進行化合物處理。使用本文描述之分析法獲得之化合物I資料彙總於以下表120中。舉例而言，使用此方法，化合物I相對於化合物II具有低於3μM之EC50及100%之功效%。
溶液
第1號浴液：(mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，pH 7.4含NaOH、葡萄糖10。
無氯浴液：第1號電解液(以上)中之氯鹽經葡萄糖酸鹽取代。
細胞培養
使用穩定地表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞對膜電位進行光學量測。在37℃下在5% CO2及90%濕度下將細胞維持在175cm2培養燒瓶中之補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME,1×pen/strep及25mM HEPES之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中。對於所有光學分析，將細胞以12,000個細胞/孔接種於384孔基質膠塗佈之板，並且在37℃下培養18-24小時以用於增效劑分析。對於校正分析，在37℃下在存在及不存在化合物之情況下將該等細胞培養18-24小時。
用於分析化合物之F508del調節性質的電生理學分析。
使用室內分析
對表現F508del之極化氣道上皮細胞進行Ussing室實驗以進一步表徵光學分析中所鑑定之F508del調節劑。自支氣管組織分離非CF及CF氣道上皮，如先前所描述(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.,& Zegarra-Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol. 34,478-481)加以培養，並且接種至預塗佈有NIH3T3條件培養基之Costar® SnapwellTM過濾器上。四天之後，移出頂部培養基且在使用前使細胞在空氣液體界面上生長>14 天。由此獲得有纖毛(此為氣道上皮所特有之特徵)之完全分化柱狀細胞之單層。自未患有任何已知肺病之非吸菸者分離非CF HBE。自就F508del而言為同型或混雜就另一等位基因上具有不同的致病性突變之F508del而言為異型之患者分離CF-HBE。
將Costar® SnapwellTM細胞培養池上生長之HBE固定於Ussing室(Physiologic Instruments,Inc.，San Diego，CA)中，並且使用電壓鉗系統(愛荷華大學生物工程學院，IA)量測存在底側至頂部Cl-梯度(ISC)時之跨上皮電阻及短路電流。簡而言之，在37℃下，在電壓鉗記錄條件(V夾持=0mV)下檢查HBE。底側溶液含有(mM)145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(用NaOH將pH值調節至7.35)，且頂部溶液含有(mM)145葡萄糖酸鈉、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(用NaOH將pH值調節至7.35)。
17A-A2. F508del-CFTR調節劑之鑑定
典型方案利用底側至頂膜Cl-濃度梯度。為了建立此梯度，對底側膜使用正常林格氏液，而頂部NaCl替換為等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)，以得到跨上皮之大Cl-濃度梯度。在分析前18-24將調節劑添加至底側或在分析期間添加至頂側。在分析期間將氟斯克寧(10μM)頂側以刺激CFTR介導之Cl-轉運。
膜片鉗記錄
使用如先前所描述之穿孔膜片記錄配置來監測F508del-NIH3T3細胞中之總Cl-電流(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.，及Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15-26)。在22℃下使用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)進行電壓鉗記錄。吸移管溶液含有(mM)150 N-甲基-D-葡萄糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES及240μg/mL兩性 黴素B(用HCl將pH值調節至7.35)。細胞外介質含有(mM)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(用HCl將pH值調節至7.35)。使用配備有Digidata 1320 A/D界面連同Clampex 8之PC(Axon Instruments Inc.)進行脈波產生、數據獲取及分析。為了活化F508del，將10μM氟斯克寧及20μM金雀異黃酮添加至浴液中，並且每30秒監測電流-電壓關係。
17A-A3. F508del-CFTR調節劑之鑑定
亦使用穿孔-膜片-記錄技術來研究F508del-CFTR調節劑增加穩定表現F508del之NIH3T3細胞中的巨觀F508del Cl-電流(IF508del)的能力。由光學分析鑑定之調節劑激發I△F508之劑量依賴性增加，其中在光學分析中觀測到相似效能及功效。
細胞培養
將穩定地表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞用於整細胞記錄。在37℃下在5% CO2及90%濕度下將細胞維持在175cm2培養燒瓶中之補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME,1×pen/strep及25mM HEPES之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中。對於整細胞記錄，將2,500至5,000個細胞接種於經聚-L-離胺酸塗佈之玻璃蓋片上並且在37℃下在存在或不存在調節劑之情況下培養18-24小時。
單通道記錄
使用如先前所描述之切割內部向外膜片記錄(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991)Nature 354,526-528)，使用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.)來觀測調節劑處理後NIH3T3細胞中表現之F508del-CFTR之閘控活性。吸移管含有(mM)：150 NMDG、150天冬胺酸、5 CaCl2、2 MgCl2及10 HEPES(用Tris鹼將pH值調節至7.35)。浴液含有(mM)： 150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES及14 Tris鹼(用HCl將pH值調節至7.35)。切割之後，藉由添加1mM Mg-ATP、75nM cAMP依賴性蛋白激酶催化亞單位(PKA；Promega Corp.Madison，WI)及10mM NaF以抑制蛋白磷酸酶由此防止電流漸停來活化wt-及F508del。將吸移管電位維持在80mV。由含有2個活性通道之膜片來分析通道活性。最大同時開放數目決定實驗過程中活性通道之數目。為了確定單通道電流幅度，對根據120秒F508del活性記錄之資料以100Hz進行線下過濾，隨後使用生物膜片分析軟體(Bio-Logic Comp.France)構建與多員高斯函數擬合之全點幅度組織圖。根據120秒通道活性來確定總微觀電流及開放概率(Po)。使用Bio-Patch軟體或根據關係Po=I/i(N)來確定Po，其中I=平均電流，i=單通道電流幅度，且N=膜片中之有效通道之數目。
細胞培養
將穩定地表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞用於切除膜片鉗記錄。在37℃下在5% CO2及90%濕度下將細胞維持在175cm2培養燒瓶中之補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基中。對於單通道記錄，將2,500至5,000個細胞接種於經聚-L-離胺酸塗佈之玻璃蓋片上並且在37℃下在存在或不存在調節劑之情況下培養18-24小時。
17B.人血清白蛋白(HSA)分析之層析測定
在來自Sigma Aldrich之使用ChiralPak® HSA管柱(產品編號：58469AST)之UPLC-MS系統上進行人血清白蛋白(HSA)值之層析測定。移動相A由50mM乙酸銨緩衝液/水組成(調節至pH=7.4)，且移動相B為2-丙醇。將管柱溫度保持在30℃之恆定溫度下。藉由以下方式測定在HSA管柱上之滯留時間：注入3mL 0.5mM化合物(於DMSO中)，使用2.5分鐘內自0%-30% B之線性梯度，繼而在30% B下保持2分鐘且最終平衡步驟在1.5分鐘內自30%-0% B， 總運作時間為6分鐘。流速貫穿梯度保持恆定且設定為1.8mL/min。根據將管柱滯留時間與獲自透析實驗之標準等離子體蛋白結合(PPB)值相關聯之先前公開之方案(Valko等人，2003)將化合物在HSA管柱上之滯留時間轉化為%HSA值。Valko,K.,Nunhuck,S.,Bevan,C.,Abraham,M.H.,Reynolds,D.P.Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin.Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity.J.of Pharm.Sci. 2003,92,2236-2248。
17C.用於大鼠IV及PO PK研究之實驗方案
將測試化合物作為3.0mg/kg之單一標稱靜脈內劑量呈於10% NMP、10%索盧妥(solutol)、15% EtOH、35% PEG400及30% D5W中之溶液形式投與雄性SD大鼠。亦將測試化合物以3mg/kg之單次標稱經口劑量呈處於5% NMP、30% PEG400、10% TPGS、5% PVP-K30中之溶液形式以5mL/kg劑量體積投與雄性SD大鼠。使用LC/MS/MS進行血漿及劑量製劑分析。
在計劃(標稱)取樣時間藉由非隔室藥物動力學方法，使用Watson LIMS軟體第7.4.2版(Thermo Scientific Inc，Waltham，MA)內之PK功能來分析測試化合物在SD大鼠中之血漿濃度-時間輪廓。使用線性梯形法則來計算AUC值。
17D.用於PXR分析之實驗方案
使用DPX-2細胞株活體外評定PXR介導CYP3A4誘導之傾向性。Puracyp Inc.已獲許可之此細胞株來源於HepG2細胞，且已穩定地轉染有編碼人類PXR之基因以及連接至CYP3A4啟動子區及相關遠端及近端增強子之經修飾之螢光素酶報導子。
以384孔格式進行該分析，且各測試物品係以介於0.1至60μM範圍內之11個劑量投與。第1天，將先前自行擴增且低溫保存之DPX-2細胞解凍 並接種於組織培養板中。第二天，改變培養基且在含有測試物品、媒劑對照或陽性對照化合物、臨床已驗證之CYP3A4誘導劑利福平的培養基中培養細胞。在測試物品存在下培養細胞48小時，隨後使用基於螢光之分析法(Cell Titer-Fluor，Promega)，利用EnVision板讀取器(PerkinElmer)來評定細胞活力。隨後，藉由使用Promega One-Glo試劑系統，使用相同的板讀取器讀取發光來量測CYP3A4反式活化，其與螢光素酶活性成比例。
Genedata套裝軟體內之資料處理允許報導相較於媒劑對照之最大誘導倍數、CYP3A4誘導劑之EC50值及11點劑量反應曲線。細胞活力小於70%之孔不用於分析，且不報導利福平陽性對照反應超出預期範圍之外的板(效能或最大誘導倍數)。
17E.化合物I之CFTR資料
化合物I可用作CFTR活性調節劑。以下表120使用以上描述之程序(以上實例11A-A1中所描述之分析法)說明化合物I之EC50。在以下表120中，以下含義適用。EC50：「+++」意謂<0.1μM；「++」意謂介於0.1μM與1μM之間；「+」意謂大於1μM。
實例18：氯離子轉運實驗
在一個利用F508del/F508del-HBE細胞之Ussing室實驗中，化合物I增強氯離子轉運。化合物I對氯離子轉運之影響與化合物II之影響相加。另外，化合物III強化由單獨或與化合物II組合之化合物I遞送至細胞表面之F508del-CFTR。在大部分測試條件下，化合物I/化合物II/化合物III之三員組合在氯離子轉運方面與3種二員方案相比提供優越(大約3倍)增加。
實例19：F508del-CFTR處理及轉移活體外實驗
在活體外，化合物I改良F508del-CFTR之處理及轉移，從而增加細胞表面上功能F508del-CFTR蛋白之量。由單獨或與化合物II組合之化合物I(化合物I/化合物II)遞送至細胞表面之CFTR蛋白被化合物III強化。在活體外研究之人類支氣管上皮(HBE)細胞中，在大部分研究條件下，化合物I、化合物II及化合物III之三員組合(化合物I/化合物II/化合物III)使CFTR氯離子轉運增加，超過二員組合中之任一種(化合物I/化合物II、化合物I/化合物III及化合物II/化合物III)或個別組分(化合物I、化合物II及化合物III)。
；及
藉由170至180kDa譜帶之出現直接監測F508del-CFTR之處理及遷移。此種監測確定化合物I為CFTR校正劑，因為其有助於F508del-CFTR之處理及遷移，從而增加細胞表面之功能F508del-CFTR之量。
將F508del/F508del-HBE細胞跟單獨或與3μM化合物II組合之1μM化合物I一起培育16至24小時引起穩態水準增高，分別達到未處理之水準的6.5倍及18.7倍。
其他實施例
以上論述僅揭示並描述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者將由此種論述以及由附圖及申請專利範圍容易地瞭解可在不背離如以下申請專利範圍中所定義之本發明之精神及範疇的情況下對其進行各種變化、修改及變更。

Claims (78)

  1. 一種化合物 I鉀鹽之結晶形式B，
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其係呈實質上純形式。
  3. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其特徵在於X射線粉末繞射圖在選自5.8±0.2、8.2±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號。
  4. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其特徵在於X射線粉末繞射圖在選自5.8±0.2、8.2±0.2、10.2±0.2、13.8±0.2、16.3±0.2及19.1±0.2之至少三個2θ值處具有信號。
  5. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其特徵在於X射線粉末繞射圖在5.8±0.2、10.2±0.2及19.1±0.2三個2θ值處具有信號。
  6. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其特徵在於X射線粉末繞射圖實質上與 圖1(A)中之X射線粉末繞射圖類似。
  7. 如申請專利範圍第1項之結晶形式B，其具有以9.0±0.2Å、11.5±0.2Å及31.0±0.2Å之三個邊為特徵的單位晶胞。
  8. 一種化合物 I鉀鹽之結晶形式B，其係藉由包括使化合物 I與鉀鹼反應之方法而製備。
  9. 一種製備化合物I鉀鹽之結晶形式B的方法，其包括使化合物 I與鉀鹼反應。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該鉀鹼為KOH。
  11. 一種化合物 I鉀鹽/共晶之結晶形式C。
  12. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其係呈實質上純形式。
  13. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其特徵在於X射線粉末繞射圖在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2及16.0±0.2之至少三個2θ值處具有信號。
  14. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其特徵在於X射線粉末繞射圖在選自3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2之至少三個2θ值處具有信號。
  15. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其特徵在於X射線粉末繞射圖在3.7±0.2、7.0±0.2及11.4±0.2三個2θ值處具有信號。
  16. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其特徵在於X射線粉末繞射圖在3.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2及11.5±0.2六個2θ值處具有信號。
  17. 如申請專利範圍第12項之結晶形式C，其特徵在於X射線粉末繞射圖實質上與 圖7(A)中之X射線粉末繞射圖類似。
  18. 一種化合物 I鉀鹽之結晶形式C，其係藉由包括對化合物 I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌的方法來製備。
  19. 一種製備該化合物 I鉀鹽之結晶形式C的方法，其包括對化合物 I鉀鹽與包括至少一個水源之溶劑系統進行攪拌。
  20. 一種化合物 I鈉鹽之結晶形式A，其係呈實質上純形式。
  21. 一種製備化合物 I鈉鹽之結晶形式A的方法，其包括使化合物 I與鈉鹼反應。
  22. 一種化合物 I鈉鹽之結晶形式D，其係呈實質上純形式。
  23. 一種製備化合物 I鈉鹽之結晶形式D的方法，其包括在280℃至 300℃範圍內之溫度下在無水條件下對化合物 I鈉鹽之結晶形式M或形式E進行加熱。
  24. 一種化合物 I鈉鹽之結晶形式M，其係呈實質上純形式。
  25. 一種製備化合物 I鈉鹽之結晶形式M的方法，其包括在甲醇中使化合物 I與鈉鹼反應。
  26. 一種化合物 I之結晶形式A。
  27. 如申請專利範圍第26項之結晶形式A，其係呈實質上純形式。
  28. 一種製備化合物I之結晶形式A的方法，其包括對選自化合物 I乙醇溶劑合物及化合物 I甲醇溶劑合物之至少一種化合物 I溶劑合物進行去溶劑化。
  29. 一種化合物 I鈉鹽之結晶形式E，其係呈實質上純形式。
  30. 一種製備化合物 I鈉鹽之結晶形式E的方法，其包括在乙醇中使化合物 I與鈉鹼反應。
  31. 一種化合物 I鈉鹽之結晶形式H，其係呈實質上純形式。
  32. 一種製備化合物 I鈉鹽之結晶形式H的方法，其包括在存在一個水源的情況下對化合物 I鈉鹽之結晶形式M或形式E或者化合物 I鈉鹽之結晶形式E進行去溶劑化。
  33. 一種醫藥調配物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第8項、第11項至第18項、第20項、第22項、第24項、第26項、第27項、第29項及第31項中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
  34. 一種至少一種如申請專利範圍第1項至第8項、第11項至第18項、第20項、第22項、第24項、第26項、第27項、第29項及第31項中任一項之結晶形式或如申請專利範圍第33項之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療患者之囊性纖維化的藥物。
  35. 至少一種化合物 I之溶劑合物，其係選自化合物 I之1,4-二噁烷溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙醇溶劑合物、硝基甲烷溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲苯溶劑合物、吡啶溶劑合物、氯苯溶劑合物、乙醚溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、2-丁醇溶劑合物、己烷溶劑合物、庚烷溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、二氯甲烷溶劑合物、丙酮溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、正丁醇溶劑合物、N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑合物及第三丁醇溶劑合物。
  36. 至少一種化合物 I鈉鹽之溶劑合物，其係選自該化合物 I鈉鹽之乙醇溶劑合物及甲醇溶劑合物。
  37. 至少一種化合物 I鉀鹽之溶劑合物，其係選自化合物 I鉀鹽之1-戊醇溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物及甲基乙基酮溶劑合物。
  38. 一種醫藥組合物，其包含(a)50mg至600mg化合物 I鉀鹽(結晶形式B)： (b)第一固體分散體，其包含25mg至125mg化合物 II： 及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；以及(c)第二固體分散體，其包含5mg至300mg化合物 III或化合物 III-d： 及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
  39. 一種醫藥組合物，其包含：(a)相對於錠劑之總重量佔15wt%至45wt%之化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)相對於該醫藥組合物之總重量佔5wt%至20wt%之第一固體分散體，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；以及(c)相對於該醫藥組合物之總重量佔10wt%至40wt%之第二固體分散體，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物 III或化合物 III-d及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
  40. 一種醫藥組合物，其包含：(a)相對於錠劑之總重量佔20wt%至35wt%之化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)相對於該醫藥組合物之總重量佔5wt%至20wt%之第一固體分散體，其中該第一固體分散體包含相對於該第一固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物；以及(c)相對於該醫藥組合物之總重量佔20wt%至40wt%之第二固體分散體，其中該第二固體分散體包含相對於該第二固體分散體之總重量佔70wt%至90wt%之化合物 III及相對於該第二固體分散體之總重量佔10wt%至30wt%之聚合物。
  41. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第一固體分散體或該第二固體分散體中之至少一者為噴霧乾燥分散體。
  42. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第一固體分散體與該第二固體分散體兩者皆為噴霧乾燥分散體。
  43. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為羥丙基甲基纖維素；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
  44. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素H。
  45. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中用於該第一固體分散體之該聚合物為HPMC E15；且用於該第二固體分散體之該聚合物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HG。
  46. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其包含50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至150mg或200mg至250mg化合物 I鉀鹽(形式B)。
  47. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其包含100mg至250mg化合物 I鉀鹽(形式B)。
  48. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其包含100mg至150mg或150mg至250mg化合物 I鉀鹽(形式B)。
  49. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含25mg至100mg、25mg至75mg或30mg至60mg化合物 II。
  50. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第一固體分散體包含25mg至75mg化合物 II。
  51. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含25mg至50mg、25mg至75mg、50mg至100mg、75mg至125mg或125mg至175mg化合物 III或化合物 III-d。
  52. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該第二固體分散體包含50mg至100mg化合物 III或化合物 III-d。
  53. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其包含100mg至250mg化合物 I鉀鹽(形式B)；且其中該第一固體分散體包含25mg至75mg化合物 II；且該第二固體分散體包含50mg至100mg化合物 III或化合物 III-d。
  54. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其包含100mg至150mg化合物 I鉀鹽(形式B)；且其中該第一固體分散體包含50mg化合物 II；且該第二固體分散體包含75mg或150mg化合物 III或者100mg化合物 III-d。
  55. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該化合物 I鉀鹽為實質上結晶的，且其中化合物 II、化合物 III及化合物 III-d各自獨立地為實質上非晶的。
  56. 一種醫藥組合物，其包含：(a)115mg至140mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)60mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之 羥丙基甲基纖維素；以及(c)90mg至95mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)120mg至135mg微晶纖維素；(e)15mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)2mg至6mg硬脂酸鎂。
  57. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之醫藥組合物，其中該化合物 I鉀鹽、該化合物 II及該化合物 III係基於游離鹼化合物 I：化合物 II：化合物 III之各別重量以8：2：3之比率存在。
  58. 一種醫藥組合物，其包含：
  59. 一種醫藥組合物，其包含：
  60. 一種醫藥組合物，其包含：
  61. 一種醫藥組合物，其包含：
  62. 一種醫藥組合物，其包含：
  63. 一種醫藥組合物，其包含：
  64. 一種醫藥組合物，其包含：
  65. 一種醫藥組合物，其包含：
  66. 一種醫藥組合物，其包含：
  67. 一種醫藥組合物，其包含：
  68. 一種醫藥組合物，其包含：
  69. 一種單一錠劑，其包含：(a)50mg至140mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)25mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)75mg至200mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)60mg至150mg微晶纖維素；(e)5mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至6mg硬脂酸鎂。
  70. 一種單一錠劑，其包含： (a)100mg至250mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)30mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)75mg至200mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)85mg至215mg微晶纖維素；(e)10mg至30mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
  71. 一種單一錠劑，其包含：(a)100mg至215mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)30mg至65mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)50mg至300mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III-d、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)85mg至215mg微晶纖維素；(e)10mg至30mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)1mg至7mg硬脂酸鎂。
  72. 一種單一錠劑，其包含： (a)55mg至300mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)30mg至130mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)50mg至300mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III-d、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；(d)60mg至300mg微晶纖維素；(e)7mg至25mg交聯羧甲基纖維素鈉；及(f)視情況存在之0.05mg至6mg硬脂酸鎂。
  73. 一種如申請專利範圍第38項至第55項及第57項至第68項中任一項之醫藥組合物或如申請專利範圍第56項之組合物或如申請專利範圍第69項至第72項中任一項之單一錠劑中之一或多者的用途，其係用於製造用以治療患者之囊性纖維化的藥物，其中該藥物係用於經口投與。
  74. 如申請專利範圍第73項之用途，其中該藥物係用於每天一次投與。
  75. 如申請專利範圍第73項之用途，其中該藥物係用於每天兩次投與。
  76. 如申請專利範圍第73項至第75項中任一項之用途，其中該患者患有囊性纖維化並且係選自具有F508del/最小功能基因型之患者、具有F508del/F508del基因型之患者、具有F508del/閘控基因型之患者及具有F508del/殘餘功能基因型之患者。
  77. 一種醫藥組合物，其包含： (a)約128mg化合物 I鉀鹽(形式B)；(b)約63mg第一固體分散體，其包含相對於該第一固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 II及相對於該第一固體分散體之總重量佔20wt%之羥丙基甲基纖維素；以及(c)約94mg第二固體分散體，其包含相對於該第二固體分散體之總重量佔80wt%之化合物 III、相對於該第二固體分散體之總重量佔0.5wt%之月桂基硫酸鈉及相對於該第二固體分散體之總重量佔19.5wt%之醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
  78. 如申請專利範圍第38項至第68項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為單一錠劑。
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