JP7110303B2 - ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン化合物の塩 - Google Patents

ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン化合物の塩 Download PDF

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Description

本発明は、ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン化合物の塩及びこれらの塩を含む医薬組成物に関する。このような塩の医学的用途についても説明する。
ヒト対象への投与のための製剤の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な形態を開発する場合には、多くの要素を考慮しなければならない。これらには、効能、毒性、安定性、溶解度／溶解性及び酸／塩基度が含まれる。通常、多くの異なる形態のＡＰＩを含む異なる製剤が評価される。そのような評価の結果は予測できるものではない。
溶解度／溶解性、安定性及び酸／塩基度は、ＡＰＩを制御するための非常に重要な要素であり得る。溶解度/溶解性は、患者の所望の治療効果を有する十分な用量の活性成分の
送達を可能にする適切なレベルでなければならない。治療剤の異なる塩の形態の溶解度は、予測できない。
ＡＰＩの安定性は、製品に長期保存安定性があることを保証するのに十分でなければならない。過度に酸性の製剤は投与対象を不快にし得るため経口投与薬剤及び吸入薬剤は酸／塩基度が重要である。
ＲＰＬ５５４（９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン）は、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤であり、ＷＯ００／５８３０８に記載されている。ＰＤＥ３／ＰＤＥ４複合阻害剤として、ＲＰＬ５５４は、抗炎症活性及び気管支拡張活性の両方を有し、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器障害の治療に有用である。ＲＰＬ５５４の構造を以下に示す。
Figure 0007110303000001
呼吸器障害の治療のその適用性のために、多くの場合、吸入によりＲＰＬ５５４を投与することが好ましい。Ｆｒａｎｃｉｏｓｉらは、ｐＨ３．２のＲＰＬ５５４のクエン酸－リン酸緩衝溶液を開示している（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ： Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１／２０１３； １（９）：７１４－２７． ＤＯＩ： １０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（１３）７０１８７－５）。ＲＰＬ５５４の塩の調製法は説明されていない。
ＲＰＬ５５４の特定の塩は非常に望ましい性質を有するということが本発明の知見である。特に、ＲＰＬ５５４の特定の医薬上許容される塩は、向上した水溶性及び適切なｐＨ緩衝液中での向上した溶解度を有することが見出されている。緩衝液中での溶解度の増加
は、より穏やかなｐＨの溶液におけるより高い薬剤負荷を可能にし、吸入又は経口投与に対する患者のより優れた耐性をもたらし得る。また、ＲＰＬ５５４の特定の具体的な塩は、結晶質であることが見出されている。結晶塩は、通常、非晶形に比べてより安定しており、ＲＰＬ５５４を、乾燥粉末、又は活性成分が固体の状態で存在するその他の製剤として首尾よく供給する場合に特に望ましい。
さらに、ＲＰＬ５５４の特定の塩は、生物学的利用能の向上をもたらすことができる望ましい固有溶解速度を有することが見出されている。また、ＲＰＬ５５４の特定の塩は、加圧式定量投与製剤及び乾燥粉末製剤によく適していることが見出されている。
また、ＲＰＬ５５４の特定の塩の熱安定性は、他の塩の熱安定性に比べてより優れていることが見出されている。このような塩は、形態が変化することなく温度変化に対して耐性があるので望ましい。また、湿度変化に対する安定性も望ましい。
したがって、本発明は、
（ｉ）９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）；及び
（ｉｉ）エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸
の医薬上許容される酸付加塩を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬上許容される酸付加塩及び医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、ヒト又は動物体の治療に使用するための本発明の医薬上許容される酸付加塩を提供する。
本発明は、さらに、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド耐性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼炎症、脳虚血、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選ばれる疾患又は状態の治療又は予防に使用するための本発明の医薬上許容される酸付加塩を提供する。
本発明は、さらに、対象における、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド耐性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼炎症、脳虚血、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選ばれる疾患又は状態の治療又は予防方法であって、有効量の本発明の医薬上許容される酸付加塩を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
図１は、ＲＰＬ５５４の塩形成から単離された固体のＸＲＰＤパターンを示す。ここで用いられた酸は、硫酸（Ａ）、リン酸（Ｂ）、塩酸水（Ｃ）、エタンスルホン酸（Ｄ）、臭化水素酸（Ｅ）、メタンスルホン酸（Ｆ）及びナフタレン－１，５－ジスルホン酸（Ｇ）である。また、ＲＰＬ５５４の遊離塩基のＸＲＰＤパターンも示す（Ｈ）。 図２は、ＲＰＬ５５４の塩形成から単離された固体のＸＲＰＤパターンを示す。ここで用いられた酸は、エタン－１，２－ジスルホン酸（Ａ）、ｐ－トルエンスルホン酸（Ｂ）、ベンゼンスルホン酸（Ｃ）、無水塩酸（Ｄ）、２－ナフタレンスルホン酸－１当量（Ｅ）及び２－ナフタレンスルホン酸－４当量（Ｆ）である。また、ＲＰＬ５５４の遊離塩基のＸＲＰＤパターンも示す（Ｇ）。 図３は、ＲＰＬ５５４の塩形成から単離された固体のＸＲＰＤパターンを示す。ここで用いられた酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸－１当量（Ａ）、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸－４当量（Ｂ）、ピロメリト酸－１当量（Ｃ）及びピロメリト酸－４当量（Ｄ）である。また、ＲＰＬ５５４の遊離塩基のＸＲＰＤパターンを示す（Ｈ）。 図４は、ＲＰＬ５５４塩酸塩の蒸気収着重量測定（ＧＶＳ）プロファイルを示す。 図５は、湿度０％（Ａ）、湿度９０％（Ｂ）及び初期インプット（Ｃ）としてのＲＰＬ５５４塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 図６は、ビスＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩のＧＶＳプロファイルを示す。 図７は、湿度０％（Ａ）、湿度９０％（Ｂ）及び初期インプット（Ｃ）としてのビスＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 図８は、ＲＰＬ５５４の硫酸塩（Ａ）、メタンスルホン酸塩（Ｂ）及びエタンスルホン酸塩（Ｃ）の固有溶解度を示す。 図９は、ＲＰＬ５５４の遊離塩基（Ｆ）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（Ｅ）、臭化水素酸塩（Ｄ）、塩酸塩（Ｃ）、ベンゼンスルホン酸塩（Ｂ）及びｐ－トルエンスルホン酸塩（Ａ）の固有溶解度を示す。 図１０は、２４時間にわたるＲＰＬ５５４の硫酸塩の固有溶解度を示す。 図１１は、選択されたＲＰＬ５５４の塩基及び塩のｐＭＤＩ製剤の空気力学的評価を示す（平均値、ｎ＝３、±ＳＤ）。ここで、バーの左から右に、遊離塩基１３４／２２７ １０％ＥｔＯＨ；エタンスルホン酸塩２２７；メタンスルホン酸塩１３４ａ；ベンゼンスルホン酸塩１３４ａ；硫酸塩１３４ａ；及びエタンジスルホン酸塩２２７ １０％ＥｔＯＨである。 図１２は、ＲＰＬ５５４の遊離塩基及び塩の変形ＤＰＩ製剤の空気力学的評価を示す。ここで、バーの左から右に、遊離塩基；エタンスルホン酸塩；ｐ－トルエンスルホン酸塩；メタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；硫酸塩；塩酸塩；エタン－１，２－ジスルホン酸塩；及び臭化水素酸塩である。
発明の詳細な説明
本発明のＲＰＬ５５４の塩は、ＲＰＬ５５４、及びエタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸の医薬上許容される酸付加塩、又はその溶媒和物である。
通常、酸は、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、又は硫酸である。
ＲＰＬ５５４の酸付加塩は、ＲＰＬ５５４と酸の反応により形成する塩である。ＲＰＬ５５４は、弱い塩基性化合物であり、プロトン化され、使用される酸の共役塩基と塩を形成するカチオン種を形成することができる。
ＲＰＬ５５４の酸付加塩は、ＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４エタンスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４ベンゼンスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４ｐ－トルエンスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４塩酸塩、ＲＰＬ５５４臭化水素酸塩、ＲＰＬ５５４リン酸塩、ＲＰＬ５５４硫酸塩及びそれらの溶媒和物から選
ばれ得る。通常、塩は、ＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４リン酸塩、ＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩、ＲＰＬ５５４塩酸塩、ＲＰＬ５５４硫酸塩、及びそれらの溶媒和物から選ばれる。
塩の溶媒和物は、溶媒分子を含む固体塩である。溶媒は、任意の溶媒であってもよく、多くの場合、水又はアルコール（例えば、エタノール）である。したがって、溶媒和物は、水和物又はアルコール和物（例えば、エタノール和物）であってもよい。ＲＰＬ５５４の塩は、無水物、一水和物、二水和物若しくはそれ以上の水和物、又は非化学量論的水和物であってもよい。
塩の化学量は、１対１であってもよく、或いは２対１又は１対２であってもよく、或いは実際の酸対塩基の任意のその他の比であってもよい。
本発明の塩は、例えば、ＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩又はその溶媒和物であってもよい。ＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩の化学量は、通常ＡＰＩ：カウンターイオンが約２：１である。本発明の塩は、例えば、ＲＰＬ５５４リン酸塩又はその溶媒和物であってもよい。ＲＰＬ５５４リン酸塩の化学量は、通常ＡＰＩ：カウンターイオンが約１：１である。本発明の塩は、例えば、ＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩又はその溶媒和物であってもよい。ＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩の化学量は、通常ＡＰＩ：カウンターイオンが約１：１である。本発明の塩は、例えば、ＲＰＬ５５４塩酸塩又はその溶媒和物であってもよい。ＲＰＬ５５４塩酸塩の化学量は、通常ＡＰＩ：カウンターイオンが約１：１である。本発明の塩は、例えば、ＲＰＬ５５４硫酸塩又はその溶媒和物であってもよい。ＲＰＬ５５４硫酸塩の化学量は、通常ＡＰＩ：カウンターイオンが約１：１である。塩の化学量は、１Ｈ ＮＭＲのような当業者に公知の技術によって測定することができる。
本発明の塩は、活性医薬分子の塩の任意の適切な製造方法により製造することができる。通常、塩は、ＲＰＬ５５４を、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドに溶解し、続いて、所望の酸の溶液、例えば、酸のエタノール又はＴＨＦの溶液を加えることにより製造される。続いて、塩は、得られた組成物からろ過するか、或いは例えば真空下での乾燥により溶媒を除去することにより単離することができる。続いて、塩の濃縮物は、逆溶剤、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで粉末化し、ろ取するか、或いは他の手段で精製単離することができる。
本発明のＲＰＬ５５４の塩は、通常、約９０％以上、約９５％以上又は約９７％以上の純度を有する。パーセンテージは、ＨＰＬＣ分離に基づく面積％として計算することができる。したがって、本発明は、約９０％以上、約９５％以上、又は約９７％以上の本明細書に定義されるようなＲＰＬ５５４の塩を含む固体組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、本明細書に定義されるような医薬上許容される酸付加塩、及び医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む。医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤は、任意の適切な医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤であり得る。これらは当業者によく知られている。
希釈剤は、任意の医薬上許容される希釈剤であり得る。希釈剤は通常吸入投与に適している。適切な希釈剤の例としては、水、エタノール及びグリセロールが挙げられる。希釈剤は、好ましくは水である。希釈剤は、好ましくは滅菌されている。或いは、希釈剤は、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンのような固体希釈剤から選ばれ得る。希釈剤は、ｐＨを制御する緩衝剤成分を含んでいてもよい。緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩又は酢酸塩に由来し得る。ま
た、希釈剤は、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。
医薬組成物は、例えば、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；脱凝集剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム）；飽和剤；色素剤；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）；及び、一般的に、医薬製剤で用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。このような医薬製剤は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、又はフィルムコーティングのプロセスを用いる既知の方法により製造することができる。
経口投与のための液体分散体の組成物は、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース或いはグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含んでいてもよい。
懸濁剤又は乳剤の組成物は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉注射のための懸濁剤又は液剤は、活性化合物と共に、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。
注射又は注入のため、或いは吸入のための液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含んでいてもよく、或いは好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形態であり得る。
好ましくは、本発明の組成物は、吸入投与のために製剤化される。
医薬組成物は、乾燥粉末であってもよい。通常、乾燥粉末の医薬組成物は、乾燥粉末インヘラーを用いて送達される。
通常、乾燥粉末インヘラーは、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ、Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ若しくはＴｕｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ Ｓ．ｐ．Ａ．）、Ａｃｕ－Ｂｒｅａｔｈｅユニット（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、Ｃｏｎｉｘ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｍｉａｔ Ｍｏｎｏｈａｌｅｒ（Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ｅ－フレックス（Ｍｉｃｒｏｄｒｕｇ ＡＧ）、Ｆｌｏｗｃａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｐｒｏｈａｌｅｒ（Ｖａｌｏｉｓ Ｐｈａｒｍ）、ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒ（Ｔｒｉｍｅｌ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、Ｓｉｎｇｌｅ Ｄｏｓｅ ＳＤＤ（Ｍａｎｔａ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｍｏｎｏｄｏｓｅ（Ｍｉａｔ ＳｐＡ）、ＴｗｉｎＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、ＧｅｎＸ（ＣＣＬ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、ＥａｓｙＨａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、又はＴａｉｆｕｎ（Ａｋｅｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）であり、好ましい乾燥粉末インヘラーは、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ及びＡｅｒｏｌｉｚｅｒである。
通常、乾燥粉末の医薬組成物は、塩の製粉、噴霧乾燥、流動噴霧乾燥、噴霧凝結、微粒子化、制御結晶化、共結晶化、超音波補助結晶化、凍結乾燥又は粒子降下により調製される。通常、得られた粉末は、約１μｍ～約１０μｍ、好ましくは、約３．５μｍ～約１０
μｍ、より好ましくは、約４μｍ～約５．５μｍ、又は約５μｍ～約１０μｍ、又は約５．５μｍ～約１０μｍ、又は約６μｍ～約１０μｍの質量中央値空気力学的直径の粒径を有する。得られた粉末は、代わりに、約２μｍ～約５μｍ、例えば、２．５μｍ～約４．５μｍの質量中央値空気力学的直径の粒径を有してもよい。
乾燥粉末医薬組成物は、（ａ）５０．０～９９．８重量％のラクトース粉末及び（ｂ）０．２～５０．０重量％の本発明のＲＰＬ５５４の塩を含んでいてもよい。好ましい乾燥粉末医薬組成物は、（ａ）８０．０～９９．８重量％のラクトース粉末及び（ｂ）０．２～２０．０重量％の本発明のＲＰＬ５５４の塩を含む。例えば、粉末医薬組成物は、（ａ）９５．０～９９．８重量％のラクトース粉末及び（ｂ）０．２～５．０重量％の本発明のＲＰＬ５５４の塩を含んでいてもよい。いくつかの場合では、塩の含有量は、およそ１．０重量％であり得る。例えば、粉末医薬組成物は、（ａ）９９．２～９９．８重量％のラクトース粉末及び（ｂ）０．２～０．８重量％の本発明のＲＰＬ５５４の塩を含んでいてもよい。
いくつかの場合では、吸入のための適切な医薬組成物は、加圧型定量噴霧式吸入剤（ｐＭＤＩ）のための組成物の形態である。ｐＭＤＩによる投与のための医薬組成物は、（ａ）本明細書に定義されているようなＲＰＬ５５４の塩及び（ｂ）１以上の噴霧剤を含んでいてもよい。１以上の噴霧剤は、通常、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７ａのようなヒドロフルオロアルカンから選ばれる。製剤は、さらに、（ｃ）エタノールを含んでいてもよい。製剤は、さらに、（ｄ）界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０を含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、（ａ）０．１～１．０重量％の本明細書に定義されているようなＲＰＬ５５４の塩、（ｂ）８０．０～９９．９重量％のヒドロフルオロアルカン、（ｃ）０．０～１９．０重量％のエタノール及び（ｄ）０．０～０．５重量％のＴｗｅｅｎ８０を含んでいてもよい。ある実施形態では、医薬組成物は、（ａ）０．１～０．９重量％の本明細書に定義されているようなＲＰＬ５５４の塩及び（ｂ）ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７ａの合計を含む。或いは、医薬組成物は、（ａ）０．１～０．９重量％の本明細書に定義されているようなＲＰＬ５５４の塩、（ｂ）合計８８．０～９０．０重量％のＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７ａ、（ｄ）０．０５～０．１５重量％のＴｗｅｅｎ８０及び（ｃ）残量にエタノールを含んでいてもよい。
いくつかの場合では、医薬組成物は水溶液である。したがって、医薬組成物は、通常、水溶液中に本発明の医薬上許容される塩を溶解することにより得られる。塩の溶解には、固体形態の塩を水溶液に加え、得られた混合物を攪拌し、少なくとも一部の塩を溶解することが含まれてもよい。得られた混合物は、溶解度向上のために加熱してもよい。また、ｐＨを適切に調整してもよい。
水溶液の組成物中の本発明の塩の濃度は、通常、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上、約１ｍｇ／ｍｌ以上又は約２．５ｍｇ／ｍｌ以上である。例えば、水溶液中の本発明の塩の濃度は、通常、約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌ又は約２．５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌである。
通常、水溶液の医薬組成物は、さらに、１以上の緩衝剤を含む。緩衝剤は医薬上許容される緩衝剤である。したがって、水溶液は緩衝水溶液であり得る。医薬組成物は、例えば、緩衝水溶液中に塩を溶解することにより得ることができる。緩衝剤は、医薬組成物、例えば、吸入に適した医薬発明中での使用に適した任意の緩衝剤であり得る。１以上の緩衝剤は、通常、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤から選ばれる。緩衝水溶液は、通常、リン酸緩衝剤及び／又はクエン酸緩衝剤（例えば、シトロリン酸緩衝剤）を含む。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム及びそれらの混合物が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸一ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム
及びそれらの混合物が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸及び酢酸の塩が挙げられる。
ＲＰＬ５５４の塩の非存在下での緩衝水溶液のｐＨは、通常、約３．０～約７．０、例えば、約４．０～約５．０である。緩衝水溶液に塩を溶解することによる医薬組成物の形成により、緩衝液のｐＨが変化し得る。例えば、ｐＨは塩の溶解により減少し得る。しかしながら、この変化は通常小さい。
水溶液（例えば、緩衝水溶液）中に塩を溶解することにより得られる医薬組成物のｐＨは、通常、約２．０以上である。例えば、医薬組成物のｐＨは、約３．０以上又は約４．０以上であり得る。組成物のｐＨは、約３．０～約６．０、又は約３．５～約５．５であり得る。
水溶液は、食塩水溶液又は緩衝食塩水溶液であり得る。水溶液は、約０．１～約２．０ｗ／ｗ％の食塩（即ち、ＮａＣｌ）を含んでいてもよい。
医薬製剤は、本明細書に記載されているようなＲＰＬ５５４の塩の粒子の希釈液及び懸濁液を含む吸入投与に適した液体医薬組成物であり得る。ＲＰＬ５５４の塩の懸濁粒子は、通常、約０．２μｍ～約５μｍのＤｖ５０（体積メディアン粒径）値の粒径分布を有する。Ｄｖ５０は、レーザー回析を用いて測定されたものであり得る。希釈液は、水又はヒドロフルオロアルカンであってもよい。液体医薬組成物は、さらに、緩衝剤、エタノールのような溶媒又はＴｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０又は８０）のような界面活性剤を含んでいてもよい。
また、本発明は、水溶液である本発明の医薬組成物を含むネブライザーを提供する。ネブライザーは、通常、医薬組成物で充填される。ネブライザーは、通常、約１ｍＬ～約２００ｍＬ、より典型的には、１ｍＬ～２０ｍＬの液体医薬組成物を含む。
ネブライザーは、液体医薬組成物を対象の気道に吸入されるエアロゾルにエアロゾル化するために、圧縮空気を使用する。ネブライザーの例としては、ソフトミストネブライザー、振動メッシュネブライザー、ジェットネブライザー及び超音波ネブライザーが挙げられる。適切なネブライザーデバイスとしては、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉ－ｎｅｂＴＭ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、Ｐａｒｉ ＬＣ Ｓｐｒｉｎｔ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）、ＡＥＲｘＲＴＭＰｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）及びＰａｒｉ ＬＣ Ｐｌｕｓ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）が挙げられる。
ネブライザーは、通常、ＲＰＬ５５４の塩の溶液を、約１～約１０μｍ、好ましくは約３μｍ～約１０μｍ、より好ましくは約４μｍ～約５．５μｍ、又は約５μｍ～約１０μｍ、又は約５．５μｍ～約１０μｍ又は約６μｍ～約１０μｍのＭＭＡＤを伴う粒子を含むエアロゾルにエアロゾル化することができる。ＭＭＡＤは、約２μｍ～約５μｍ、例えば、２．５μｍ～約４．５μｍであり得る。
また、本発明は、ヒト又は動物体の治療に使用するための本明細書に定義されているような医薬上許容される酸付加塩を提供する。また、本発明は、ヒト又は動物体の治療に使用するための本明細書に定義されているような医薬配合物を提供する。
ヒト又は動物体の治療は、通常、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド耐性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症
（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼炎症、脳虚血、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選ばれる疾患又は状態の治療又は予防を含む。
多くの場合、疾患又は状態は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
また、本発明は、対象における本明細書に定義されているような疾患又は状態の治療又は予防方法であって、有効量の本発明の医薬上許容される酸付加塩を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
ＲＰＬ５５４の有効量は、通常、各投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇである。ＲＰＬ５５４の有効量は、多くの場合、各投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇである。例えば、有効量は、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～約６ｍｇの投与量であり得る。ＲＰＬ５５４の各投与量は、０．０５ｍｇ～５ｍｇ又は０．５ｍｇ～３ｍｇ、例えば、約１．５ｍｇであり得る。投与量を毎日投与してもよい。例えば、ＲＰＬ５５４の投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～１ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。これらの投与量は、通常、インヘラーに充填される名目上の投与量である。液体医薬組成物は、１日に１回、２回又は３回投与してもよいし、又は週に２回、３回、４回又は５回投与してもよい。組成物は、患者が必要とする頻度で投与され得る。
また、本発明は、本明細書に定義されているような疾患又は状態の治療のための医薬の製造における本明細書に定義されているような医薬上許容される酸付加塩の使用を提供する。
以下の実施例により本発明を説明する。
初期研究
機器及び方法
自動カウンターイオンスクリーニング－Ｚｉｎｓｓｅｒコントロールソフトウエアバージョン７．０．９を用いるＺｉｎｓｓｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃが提供するＣｒｉｓｓｙプラットホームを用いてＡＰＩのカウンターイオンスクリーニングを行った。Ｃｒｉｓｓｙプラットホームを用いて、ＡＰＩ、カウンターイオン及び溶媒のストック溶液を配合し、ボルテックス振盪による混合物の攪拌を行った。室温で行われるスクリーンのために、サンプル管の４８ポジションのブロックフォーマットを利用した。サンプル管に含まれる目的の固体をろ取し、真空下室温で乾燥した。
ＨＰＬＣ条件－ＨＰＬＣによるＲＰＬ５５４の化学純度
希釈液調製－脱イオン水：アセトニトリル（１：１）。使用前に、両方を十分に混合し、室温にした。
ブランク溶液－ブランク溶液は希釈液からなる。
サンプル溶液調製－およそ７ｍｇのサンプルを１４ｍｌのガラス製バイアルに正確に秤量し、およそ１４ｍｌの希釈液に溶解し、十分に混合し、これらの溶液を注射に使用した。
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ １５０ｘ４．６ｍｍ、粒径３．５μｍ（Ｅ
ｘ－Ｗａｔｅｒｓ、品番１８６００３３５５）；移動相：Ａ－精製水：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）；Ｂ－アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）；流速：１．０ｍｌ．分－１；注射量：１０μｌ；検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ；カラム温度：３０℃；ポストラン：５分。
Figure 0007110303000002
ＲＰＬ５５４の予想保持時間：１１．３分
溶液プロトンＮＭＲ－自動サンプラを備えたＪＥＯＬ ＥＸ ２７０ＭＨｚ分光計を用いて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを収集した。サンプルを分析のために適切な重水素化溶媒に溶解した。Ｄｅｌｔａ ＮＭＲプロセシング及びＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアバージョン４．３を使用してデータを得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）－ＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメータ、集束ミラー、発散スリット（１／２’’）、入射ビーム及び発散ビームの両方のソーラスリット（４ｍｍ）及びＰＩＸｃｅｌ検出器を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で、粉末Ｘ線回折パターンを収集した。データ収集のために使用したソフトウエアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（バージョン２．２ｆ）であった。データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ（バージョン１．２ｄ）を用いて表示した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを用いて、周囲条件下、透過ホイルサンプルステージ（ポリイミド－カプトン、厚さ１２．７μｍのフィルム）を介して周囲条件下でＸＲＰＤパターンを得た。データ収集範囲は２．９９４－３５°２θで、連続スキャン速度の０．２０２００４°ｓ－１であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－４５ポジションのサンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＰｙｒｉｓ４０００ＤＳＣでＤＳＣデータを収集した。認証されたインジウムを用いてエネルギー及び温度のキャリブレーションについて機器を確認した。０．５～３．０ｍｇの所定量のサンプルを、ピンホール付きアルミニウムパンに入れ、２０℃・分－１、３０～３５０℃で加熱し或いは実験の指示に従って変化させた。サンプル全体で６０ｍｌ・分－１で乾燥窒素のパージを維持した。Ｐｙｒｉｓソフトウエアｖ９．０．１．０２０３を用いて、機器の制御、データ取得及び分析を行った。
熱重量分析（ＴＧＡ）－２０ポジションの自動サンプラを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡでＴＧＡデータを収集した。認証された重し並びに温度に関して認証されたＡｌｕｍｅｌ及びＰｅｒｋａｌｌｏｙを用いて機器を較正した。１～５ｍｇの所定量のサンプルを、予め計量したアルミニウムるつぼに充填し、２０℃・分－１、室温～４００℃で加熱した。サンプル全体で２０ｍｌ・分－１で窒素のパージを維持した。Ｐｙｒｉｓソフトウエアｖ９．０．１．０２０３を用いて、機器の制御、データ取得及び分析を行った。
カールフィッシャー滴定による含水量－およそ０．２ｇのサンプルを、差により正確に秤量し、カールフィッシャー容器に移した。続いて、サンプルを、６００秒間混合し、完
全に溶解したことを確認し、次いで、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ５に対して滴定した。２回分析を行った。
蒸気収着重量測定－ＩＧＡｓｏｒｐ ＳｙｓｔｅｍｓソフトウエアＶ６．５０．４８で制御されたＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ水分収着分析装置（モデルＩＧＡｓｏｒｐ）を用いて等温収着曲線を得た。機器の制御によりサンプルを一定の温度（２５℃）に維持した。総流量２５０ｍｌ・分－１で乾いた窒素及び湿った窒素の流れを混合することにより湿度を制御した。３つの較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃ塩の溶液（１０～５０～８８％）を測定することによって相対湿度容量について機器を確認した。微量天秤により湿度の関数としてサンプルの重量変化をモニターした（精度＋／－０．００５ｍｇ）。風袋を測定したメッシュステンレススチールバスケットに周囲条件下で所定量のサンプルを入れた。完全な実験サイクルは、通常、一定の温度（２５℃）及び０～９０％の範囲にわたる１０％ＲＨ間隔（各湿度レベルについて６０分）での３回のスキャン（収着、脱着及び収着）からなった。このタイプの実験は、明確に決められた一連の湿度範囲にわたる湿気を吸収する（又はしない）試験サンプルの能力を実証するだろう。
実施例１－ＲＰＬ５５４の塩の調製及び評価
表１に示される１又は４当量のカウンターイオンを含む溶液を、１７．１ｍｇ／ｍｌの濃度の２３．４ｍｌのＲＰＬ５５４のジクロロメタン（ＤＣＭ）攪拌溶液に、４０℃の温度で加え、室温に冷却した。カウンターイオンの溶液の組成を表２に示す。
Figure 0007110303000003
Figure 0007110303000004
リン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びエタン－１，２－ジスルホン酸による固体の形成が観察された。反応溶媒の量を窒素流により約２～５ｍｌに減少させた。次いで、８ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を混合物に加え、析出物及び粘性固体を得、終夜攪拌した。いくつかの場合では、これにより、懸濁液を得、粘性固体及び混合物に戻して、さらに粉末化してＤＣＭ及びＴＢＭＥで処理して懸濁液を得た。混合物をさらに４時間攪拌し、その後、ろ過により固体を単離し、続いて真空下４５℃で乾燥した。
単離された固体の化学純度を、ＨＰＬＣで測定し、表３に詳細を示す。硫酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ピロメリト酸及び塩酸（無水）を用いて単離された固体は、わずかに低い化学純度を有していた。用いたカウンターイオン及び手順によってはＲＰＬ５５４の有意な分解はなかった。
Figure 0007110303000005
固体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、リン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及びピロメリト酸を除いて塩の形成と一致するＲＰＬ５５４の共鳴のシフトを示した。スルホン酸のカウンターイオンから誘導される塩の化学量は、ＲＰＬ５５４対カウンターイオンが１：１又は１：２の何れかであることが見出された。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及びピロメリト酸については、化学量が変化し、塩形成が明確ではなかった。
単離された固体のＸＲＰＤパターン（図１、図２及び図３）により、ＲＰＬ５５４の改変型が適切な酸カウンターイオン当量で生成し、さまざまな結晶化度を有し、１当量の１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸から単離された固体を除いてＲＰＬ５５４の遊離塩基に類似しないということが示された。１当量の１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸から単離された固体のＸＲＰＤパターンは、ＲＰＬ５５４に共通する反射をさらなる反射と共に含んでおり、この固体がおそらくＰＬ５５４と１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の固体混合物であろうということを示していた。得られたＸＲＰＤパターンを表４に詳細に示す。結晶質のＸＲＰＤパターンがほとんどの塩で観察された。
Figure 0007110303000006
塩候補の物理化学的特性を測定した。これらを表５に示す。
Figure 0007110303000007
実施例２－２５℃での食塩水溶液、水及び緩衝水溶液に対するＲＰＬ５５４の塩の溶解度
ＲＰＬ５５４の塩の性質を以下の条件下で試験した：
● ２５℃の０．９％ｗ／ｗの食塩水中でｐＨ３．５に緩衝されたリン酸塩
● ２５℃の０．９％ｗ／ｗの食塩水中でｐＨ４．５に緩衝された酢酸塩
● ２５℃の０．９％ｗ／ｗの食塩水中でｐＨ４．５に緩衝されたシトロリン酸塩
● ２５℃の０．９％ｗ／ｗの食塩水中でｐＨ６．５に緩衝されたリン酸塩
● ２５℃の０．７、０．９及び１．１％ｗ／ｗの食塩水
● ２５℃の脱イオン水
ＲＰＬ５５４の塩及びＲＰＬ５５４（およそ５０ｍｇ）を、１ｍｌの様々な水媒体中で特定の温度で２４時間攪拌しながら懸濁した。固体を単離し、真空下４５℃で乾燥した。保持したろ液をＨＰＬＣで試験した。
さらなるＲＰＬ５５４のメタンスルホン酸塩（およそ５０ｍｇ）を、２５℃及び３７．５℃で水混合物に加え、懸濁液を得た。他のあらゆる場合において、懸濁液が得られた。
ＲＰＬ５５４の溶解度を、一点較正を用いたＨＰＬＣで測定した。塩ではなくＲＰＬ５５４として示された。用いた様々な条件について表６及び表７に詳細に示す。
Figure 0007110303000008
Figure 0007110303000009
ＲＰＬ５５４のエタン－１，２－ジスルホン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、特に好ましい溶解度特性を有するということが示された。特に、ｐＨ４．５のシトロリン酸緩衝液に対する溶解度は、他の塩の溶液と比較して低い酸性度を伴うより高濃度の製剤の製造を可能にする。
実施例３－湿度に対する熱的操作及び性質
水和の性質及び塩のロバスト性／多型性の予備試験を、熱重量分析（ＴＧＡ）及び蒸気収着重量測定（ＧＶＳ）を用いる熱的操作によって評価した。
ＲＰＬ５５４の塩酸塩は、形態の変化なしに周囲条件下で可逆的な吸水を示し、塩の安定形態である可能性が高い。融解吸熱下の塩の熱的操作によって形態変化は検出されなかった。
湿度に対する塩酸塩の性質を、図４で示すように、脱着、吸着及び脱着のサイクルについてＧＶＳで試験した。塩酸塩は、ヒステリシスのない湿度範囲で可逆的な吸着及び脱着を示した。塩は、湿度０％で無水物であり、最大湿度９０％で可逆的に水（最大２モル当量）を吸着した。湿度０％（Ａ）、湿度９０％（Ｂ）及びインプット型（Ｃ）でのＲＰＬ５５４の塩酸塩のＸＲＰＤパターンを図５に示し、それは湿度範囲全体の形態安定性及び可逆的な湿潤／水和を示す。
脱着、収着及び脱着のサイクル全体のＧＶＳによる湿度に対するビスＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩の性質を図６に示す。エタン－１，２－ジスルホン酸塩は、ヒステリシスのない湿度範囲で可逆的な吸着及び脱着を示した。塩は、湿度０％で無水物であり、最大湿度９０％で水（最大５モル当量）を吸着した。湿度５０％での吸水は、４モル当量に相当し、続いて、湿度９０％で５モル当量に変わった。
湿度０及び９０％でのビスＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン（図７）は、塩のインプット型と同じであり、湿度範囲及び可逆的な湿潤／水和に対する形態安定性を証明した。
熱及び湿度試験の結果のまとめを表７に示す。
Figure 0007110303000010
結論
様々なＲＰＬ５５４の塩の溶解度及び安定性に関する上記の試験に基づいて、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩が、好ましいＲＰＬ５５４の塩であるということが見出された。エタン－１，２－ジスルホン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩が、特に好ましい。エタン－１，２－ジスルホン酸塩及び塩酸塩が、溶解度、及び異なる湿度での熱的安定性で最も好ましい性質を有することが見出された。
さらなる開発
実施例４－ＲＰＬ５５４の塩の形成及び特性
ＲＰＬ５５４の塩の形成
選択された酸を用いて、３セット３回、それらを２Ｍの濃度に溶媒に溶解し、表８に示されるＤＣＭ中の７ｇの塩基に当量を加えて塩の形成を行った（塩形成に用いられる２Ｍの酸の関連当量に基づく体積及びｍｍｏｌ計算値の酸をＤＣＭ中の７ｇのＲＰＬ５５４に加えたものを示す）。
Figure 0007110303000011
シリーズ１
６．９９５、７．００５及び７．００４ｇのＲＰＬ５５４を、最初の３つのフラスコに秤量し、４１０ｍｌのＤＣＭに加え（ＤＣＭに対する塩基の溶解度が１７ｍｇ／ｍｌであることに基づく）、４０℃に加熱し、１時間攪拌し、その後、エタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸及び硫酸をそれぞれ計画的に加えた。しかしながら、塩基は、所定量のＤＣＭに溶解しなかった。追加の５０ｍｌを各フラスコに加え、温度で３０分間攪拌したが、溶解せず、その後、さらに５０ｍｌのＤＣＭを加え、攪拌し、透明の黄色溶液を得た。エタンスルホン酸及び硫酸で観察される透明溶液の色が明るくなった一方で、エタン－１，２－ジスルホン酸は、添加時に白色析出物を生成し、３種の酸を適切なフラスコに加えた。３つの溶液をそのまま室温で終夜攪拌した。
エタンスルホン酸塩の透明淡黄色溶液を約２０ｍｌに減少させ、透明黄色溶液を製造し、結晶化し、移動固体を得た。ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、３０ｍｌ）を加え、懸濁液をおよそ１時間半攪拌し、その後、２５ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、淡黄色固体を得た。
エタン－１，２－ジスルホン酸塩の白色の薄いスラリー懸濁液を、およそ１００ｍｌに減少させ、スラリーを濃縮した後、２５ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、オフ白色固体を得た。
硫酸塩の透明の淡黄色溶液を、約２０ｍｌに減少させ、透明の暗黄色溶液を製造した。ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）を加えると、はじめにガム状物が形成されたが粉末化し、約３時間攪拌し、結晶化固体を得、３０ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、淡黄色固体を得た。
３種の塩を真空下６０℃で約４０時間乾燥した。
シリーズ２
はじめに６．５ｖｏｌのＤＣＭにＲＰＬ５５４を溶解させようと試みた後、６．９９３、７．００１及び７．００３ｇのＲＰＬ５５４を、３つのフラスコの第二セットに秤量し、その後、５００ｍｌのＤＣＭを加え、４０℃で約４５分間攪拌し、溶解し、その後、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び臭化水素酸それぞれを加えて、３種の黄色溶液の色を薄くし、その後、周囲環境で攪拌した。
ベンゼンスルホン酸塩の透明の淡黄色溶液を、そのまま終夜撹拌し、その後、約３０ｍｌに減少させ、続いて、１２５ｍｌのＴＢＭＥを徐々に加え、析出物を得、約３０分間攪
拌し、その後、２５ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、淡黄色固体を得た。
ｐ－トルエンスルホン酸塩及び臭化水素酸塩の両方の溶液を、３０ｍｌに減少させ、その後、１２５ｍｌのＴＢＭＥをそれぞれに加え、続いて、そのまま終夜攪拌した。ｐ－トルエンスルホン酸塩は少し粘着性の固体を生成し、粉砕してから、約２時間半攪拌し、その後、２５ｍｌのＴＢＭＥを単離し、洗浄し、淡黄色固体を得、その一方で、臭化水素酸塩から粉末化を要する粘着性ガム状物を得、苗床を生じさせ、その後、約４時間攪拌し、次いで２５ｍｌのＴＢＭＥを単離し、洗浄し、オフ白色固体を得た。
３種の塩を真空下６０℃で約１６時間乾燥し、次いで、４５℃で約６０時間乾燥した。
シリーズ３
７．００５、６．９９３及び６．９９７ｇのＲＰＬ５５４を、３種のフラスコの最終セットに秤量し、その後、５００ｍｌのＤＣＭを加え、４０℃で攪拌して約３０分後に溶解し、その後、塩酸、リン酸及びメタンスルホン酸それぞれを加え、３種の黄色溶液の色を薄くし、そのまま周囲環境で約１６時間終夜攪拌した。溶液を約３０ｍｌに減少させ、その後、１２５ｍｌのＴＢＭＥを徐々に加えた。
塩酸塩及びメシル酸塩の両方の溶液から強力な流動性析出物を形成させ、そのまま１時間攪拌し、その後、２５ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、オフ白色固体を得た。
リン酸塩溶液は、はじめにＴＢＭＥの添加時にガム状物が生成したが、塊を物理的に粉砕し、約２時間攪拌し、均一なスラリーを得た。２５ｍｌのＴＢＭＥケーキを単離し、洗浄し、鮮黄色ろ液と共に黄色固体を得た。これらの固体を、塩酸塩及びメシル酸塩と共に、真空下４５℃で６０時間乾燥した。
その他のろ液として、ここまで得られたものは無色又は非常に薄いものであり、リン酸塩のろ液を減少させ、黄色固体を得、ろ取し、真空下６０℃で約１６時間乾燥した。
塩の形成の結果を、収率及び結末に関して、表９にまとめる。エタンスルホン酸塩及び２種のリン酸塩は、これまでの研究に基づけば、水の成熟に進展することがないため、完全な分析を行っていない。ＸＲＰＤによる塩酸塩の最初の分析は、水の成熟が不要であることを示唆したが、ＤＳＣによる分析は、これまで得られた塩とはわずかに異なる熱的性質を示し、塩酸塩は、水の成熟を受けた。
Figure 0007110303000012
＊収率は、活性含有量を示すものではなく、溶媒の調整もしていない。
ＲＰＬ５５４の塩の水の成熟
塩酸塩以外の全ての塩のリン酸塩及びエタンスルホン酸塩を２０℃で約２１～２２時間水（３０～６０ｍｌ）に懸濁した。塩酸塩を２２℃で６時間水（３０ｍｌ）に懸濁した。使用される水の量の変化は、十分流動性の懸濁剤を得るのに必要な水の量によりものである。ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び臭化水素酸塩は、はじめはゴム状物を形成したが、長時間攪拌して流動性懸濁剤を得た（クリア形態／形態変化）。
全ての水の成熟塩を、湿潤ケーキを単離し、水で洗浄し、その後、真空下６０℃で約１９時間乾燥させた。投入量、収率及び水量の詳細を表１０に示す。
Figure 0007110303000013
変化せずに残ったＨＣｌ塩を除いて、水の成熟塩は、一般的に、全て、投入した塩よりもＸＲＰＤによる結晶質物質が得られるか、或いは既存のパターンに一致する塩が得られる（ＸＲＰＤにより予測されるように、熱性を向上させることを意図する）。
このため、塩酸塩の少量のサンプル（５２．１ｍｇ）を、２２℃で約２１時間、第二の追加の水スラリー（０．２ｍｌ）にさらし、その後、湿潤ケーキを単離して水で洗浄した。サンプルを真空下６０℃で約１８時間乾燥し、３７．２ｍｇ（収率７１．４０％）の塩を得た。しかしながら、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによる分析により、投入した物質と殆ど差がないことが明らかとなった。そのため、残りのＲＰＬ５５４・ＨＣｌ塩の追加の水成熟は不要であると判断された。
実施例５－ＲＰＬ５５４塩の粉末化
本発明のＲＰＬ５５４の塩の形態が満足のいくように粉末化できるかどうかを確認するために試験を行った。微粉化前及び後のＡＰＩについて走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び可視光顕微鏡の検査を行った。
実験的に示された粉砕圧力でのシングルパス粉末化操作を用いて、ジェットミルアクティビティを行った。微粉化生成物の出口から回収された物質のみを保持した。即ち、ジェットミルの内部を被覆した物質は回収しなかった。微粉化の容易さの定性的評価を示した。
ジェットミルパフォーマンス
実施例４で製造した８つの塩を粉末化した。これらの塩は、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸ヘミ塩及び臭化水素酸塩であった。
サンプルの塩の８つの全てのバッチを、Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔジェットミルを用いてう
まくジェットミルした。８つの全てのバッチを以下のパラメーターで処理した：粉砕圧力６０ＰＳＩ及びベンチャー圧力８０ＰＳＩ。
ジェットミルの前に、エタンスルホン酸塩を除いて全てのサンプル粉末を、乳棒及び乳鉢を用いて軽く粉砕した。多くのサンプルバッチに存在する大きな凝集体を砕くために、このプロセス工程を組み込んだ。しかしながら、エタンスルホン酸塩については、大きな凝集体をへらで容易に砕くことができたので粉砕が必要ではなかった。
サンプル粉末の粉末化挙動のいくつかの差異を観察した。一般的に、７つの塩は、ジェットミルで同様の挙動を示し、表１１に示すように、およそ４５％～７０％の範囲の収率だった。エタンスルホン酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩は、他の塩に比べて、最も容易に粉末化されることが観察された。さらに、８つの全ての塩が、粉末化の前後にある程度の凝集挙動を示した。
ジェットミルの前後に全てのサンプルバッチをＳＥＭ分析に付した。ＳＥＭ分析により、全ての物質についてジェットミル後に同等の定量的な粒径が示された。粒径範囲はおよそ１～３μｍであると推定される。
Figure 0007110303000014
実施例６－微粉化塩の特性評価
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により微粉化塩の特性評価を行った。大部分の塩は、予想通りの粒径減少以外で微粉化によっては基本的に変化せず、顕微鏡で観察されたように全ての塩で細粒粒子をもたらした。
微細化塩の１Ｈ ＮＭＲ分析は、非微細化塩に比べて、組成変化及び一般的に残留溶媒の量の減少を示さない。
ＤＳＣプロファイルにおけるいくつかの差異を、いくつかの塩を用いて観察した。メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）及び硫酸塩の全てが、約１００℃の幅広い吸熱を示し、ＴＧＡにおける質量損失割合とは完全に相関しておらず、ある種の熱変性を示唆し得る。
塩酸塩及びメシル酸塩を除くすべての塩で３０℃から初期の質量損失の量にいくらかの変化があったものの、ＴＧＡプロファイルは一般的に吸熱に対応する質量損失を示した。
実施例７－固有溶解速度の測定
８種のＲＰＬ５５４の塩の固有溶解速度を測定し、いずれの塩が最も好ましい溶解性を
有するかを決定した。
溶解試験
Ｓｉｒｉｕｓ ｉｎＦｏｒｍを用いて溶解アッセイ（ｐＨ依存性サンプル溶解度）を調査した。
２時間の実験中、ＵＶ吸収分光法を用いて、化合物の圧縮錠剤の溶解を、３７℃、ｐＨ７．０の水の溶解実験（０．１５ＭのＮａＣｌ）でモニターした。直径３ｍｍ、必要とされるおおよその重さ１０ｍｇの錠剤を、１００ｋｇの負荷力の重量下で圧縮した。薬剤の溶解による実験のｐＨの摂動を最小限に抑えるために、錠剤の片面のみを０．０１Ｍの酢酸／リン酸緩衝系を含む溶解媒体にさらした。
ｐＨを７．０に調整した後、４０ｍＬの水媒体に錠剤ディスクを自動的に降下させ、サンプル導入してすぐの瞬間的なデータ収集を可能にした。溶液の攪拌は、連続的であり、１００ｒｐｍの一定の速度であった。吸収データを、予め決定したｐＨ依存性モル吸光係数を用いてサンプルの絶対重量に変換した。＜１．３の吸収値を伴う分光学的データの分析を保証し、ＵＶ光源の飽和による誤りのある溶解度の結果を避けるために適切な波長範囲を選択した。
溶解実験の結果を図８及び９に示す。各化合物を２重に測定した。留意すべきこととして、図８は化合物放出をミリグラムで示し、図９は化合物放出をマイクログラムで示す。
塩の固有溶解速度を表１２に示す。
Figure 0007110303000015
溶解度のプロットにより、同じ条件で、２時間の実験後に、全て塩は遊離塩基よりも多く溶解したということが示されている。図８に示されるように、３つの塩；硫酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、残りの塩に比べてより高い溶解度を示した。最大のｐＨ変化（ｐＨ７の名目上の開始ｐＨから）は、硫酸塩の約０．１５ｐＨ単位の減少であったことに留意すべきである。メタンスルホン酸塩は約０．１ｐＨ単位減少した。残りの塩は０．０６ｐＨ単位未満減少した。
図９では、５つの他の塩（エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩）と共に遊離塩基をプロットした。同じ実験で放出したサンプルは少量であった。
メタンスルホン酸塩で観察された特定の挙動として、最初の２０分で高い放出量を示し（８．５分で３９６０μｇ溶解及び１１分で５２００μｇ溶解）、続いて沈殿した（図８）。エタンスルホン酸塩は、溶解時の初期ピークがあまり顕著でないことを示した（５．７分で６００μｇ及び１３分で７００μｇ）。
硫酸塩は、初めに高い放出量を示し、十分な時間を与えればこのサンプルが析出することも予想された。したがって、実験時間を２４時間に伸ばして別の実験を行った（図１０）。図１０で観察された挙動は、初めの２時間は以前の硫酸塩の実験と同様であった。その後、サンプルがゆっくりと析出し始めたが、２４時間後では依然としてかなりの過飽和状態のままであった。
ＲＰＬ５５４の塩は、遊離塩基と比較して全て固有溶解速度が改善したことを示し、一部の塩（硫酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩）は、特に高い溶解速度を示した。
塩の溶解速度の向上は、ｐＭＤＩ、ＤＰＩ及び噴霧された懸濁製剤からの肺における薬剤有効性の速度及び程度の両方を潜在的に大幅に増加させる可能性がある。これにより、活性の開始及び期間の両方を変化させる薬剤の薬物動態調整を容易にすることができる。緩衝系のｐＨの変化を伴わないより急速な溶解は、より低いｐＨの製剤によって誘発され得る肺の潜在的な刺激を伴わずに、この溶解が起こることを示している。
実施例８－ｐＭＤＩ及びＤＰＩ製剤におけるＲＰＬ５５４及び塩の変化の評価
方法
ＨＰＬＣアッセイ分析
噴霧のためのＲＰＬ５５４懸濁液の空気力学的液滴サイズ分布の測定のための有効な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法（Ｉｎｔｅｒｔｅｋ Ｍｅｌｂｏｕｒｎ科学分析手法ＡＭ／３５８／０１）を使用した。
アイソクラチックポンプ、可変波長検出器、オートサンプラ、恒温カラム区画及び有用なＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ＬＣソフトウエアＲｅｖ．Ｂ０４．０２からなるアジレント（英国Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）１２００シリーズＨＰＬＣ系を用いてアッセイを行った。
以下のクロマトグラフィー条件を用いた：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅフェニル（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）（品番１８６００３３３５）；希釈液：アセトニトリル：水（５０：５０、ｖ／ｖ）；移動相：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（４５：５５：１（ｖ／ｖ））；流速：１．５ｍＬ／分；注入体積：１０μＬ；検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；オートサンプラトレイ温度：室温；実行時間：６分。
ＨＰＬＣ安定性分析
ＨＰＬＣによる化学純度測定のための有効なＨＰＬＣ法（Ｏｎｙｘ－Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＲＰＬ５５４の最終生成物試験モノグラフ）を用いた。
クォータナリーポンプ、多波長検出器、オートサンプラ、恒温カラム区画、脱ガス装置及び有用なＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ＬＣソフトウエアＲｅｖ．Ｂ．０４．０２からなるアジレント（英国Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）１２００シリーズＨＰＬＣ系を用いてアッセイを行った。
以下のクロマトグラフィー条件を用いた：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅフェニル（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）（品番１８６００３３３５）；希釈液：アセトニトリル：水（５０：５０、ｖ／ｖ）；移動相：Ａ－精製水：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）；Ｂ－アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）；流速：１．０ｍＬ／分；注入体積：１０μｌ；検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ；カラム温度：３０℃；ポストラン：５分；グラジエント：［時間（ｍｉｎ）：％Ａ：％Ｂ］：［０：９５：５］、［２：９５：５］；［１５：５：９５］、［２０：５：９５］、［２２：９５：５］。
一次粒径分析
Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００乾燥粉末分散ユニット（英国Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）を取り付けたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００を用いて、微粉化されたＲＰＬ５５４及び塩の変異体の一次粒径を分析した。６０％の供給速度で振動供給制御装置を介して塩（５０ｍｇ）を自動的にサンプリングし、３ｂａｒの圧力で圧縮空気中に分散した。
化合物の外観検査は、粉末がある程度の凝集挙動を示し、小さな凝集体が粉末の塊内に存在していることを示した。しかしながら、分析前にこれらをさらに脱凝集する必要はなかった。
ｐＭＤＩ製造
ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７或いはＨＦＡ１３４ａ：２２７の５０：５０ｗ／ｗブレンドの６ｍＬの充填物を含むｐＭＤＩ製剤を、１９ｍＬのＰＥＴボトル中で調製した。各ＰＥＴボトルは、２４ｍｇのＲＰＬ５５４又は塩の変異体を含み、５０μＬのＫＨＦＡバルブで密封し、２００μｇ塩／アクチュエーションを提供した。ＲＰＬ５５４塩の形態の分子量の差異のため、アクチュエーションあたりに放出するＲＰＬ５５４の塩基当量は、各塩の分子量の関数として変化した。塩の分子量の差異を調整することなく製剤を調製した。
各噴霧剤及び噴霧剤ブレンドについて、０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む１０％（ｗ／ｗ）無水エタノール（エタノール／Ｔｗｅｅｎと呼ばれる）を含有するようにｐＭＤＩに製剤化した。製剤構成成分を以下の表に示す。
Figure 0007110303000016
Figure 0007110303000017
Figure 0007110303000018
Figure 0007110303000019
Figure 0007110303000020
Figure 0007110303000021
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０の無水エタノール原液を、１％ｗ／ｗの濃度で調製した。したがって、上記表に示すように、エタノール／Ｔｗｅｅｎ溶液を用いることにより製剤に必要な少量のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の添加を達成した。
合計５４個のｐＭＤＩサンプルを調製した。
ｐＭＤＩ製剤の視覚的評価
ｐＭＤＩ製剤の物理的性質の予備的評価は、視覚的指標、即ち、溶解度、凝集、沈殿及びクリーミングに基づいた。
物理特性の評価に関しての情報を、デジタル写真画像の形態で記録した。製剤を振盪した直後にｐＭＤＩボトルのデジタル写真を記録し、また、その後、最大３分間の間隔をあけて、ＰＥＴボトルの内容物を５分間以上そのまま静置した後に画像を撮影した。さらに、分散、凝集の容易さ及び程度、並びに沈殿（又はクリーミング）速度及び沈殿（又はク
リーミング）の高さもスコア化した。
物理学的評価の結果に基づき、エアロゾル特性評価試験のために６つの製剤を選択した。
選択されたｐＭＤＩ製剤におけるＲＰＬ５５４及び塩の溶解度測定
選択されたｐＭＤＩ製剤（各製剤の３つの複製物）の噴霧剤系におけるＲＰＬ５５４及び塩の変異体の溶解度の定量的評価を行った。
冷却した多用量ガラス製バイアルにゴムセプタムを介して挿入した２１Ｇの針に直列に接続した０．２０μｍのフィルターユニットを備えたアダプターにｐＭＤＩを直接取り付けた。バイアルからの噴霧剤の蒸発を助けるために、１９Ｇフィルターの針を、セプタムを通して挿入した。ろ過プロセスの前に、ドライアイス及びアセトンの混合物下でバイアルを冷却し、ｐＭＤＩからの生成物の回収を容易にするために、確実にバイアル内の圧力を低下させた。ｐＭＤＩの１０回の連続的アクチュエーションを、フィルターを通して発射し、バイアルに回収した。アクチュエーション間にキャニスターをおよそ１０秒間振盪した。ろ過操作の前後にｐＭＤＩユニットを秤量した。ろ液を室温で保存し、蒸発、乾燥させた。
分析のためにＨＰＬＣバイアルに移す前に１ｍＬの回収溶液でバイアル内部を慎重に洗浄することによりサンプルを回収した。キャニスター内で溶解したＲＰＬ５５４の推定％を、キャニスター内のＲＰＬ５５４の出発質量から計算し、表１３に示すＲＰＬ５５４の遊離塩基及び塩の変異体の理論的分子量値を用いて順に計算した。塩の理論分子量推定値は、Ｖｅｒｏｎａによって提供された（ヘミ塩であると確認されたエタン－１，２－ジスルホン酸塩を除き、全て１：１の化学量論の塩とみなした。）。
Figure 0007110303000022
ｐＭＤＩ製剤のエアロゾル特性評価試験
溶解し得るＲＰＬ５５４変異体を補足するために最終の外部フィルターを追加して、標準条件下、即ち流速３０Ｌ／分で次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いて慣性衝突試験を行った。放出用量（ＥＤ、μｇ）、微粒子用量（ＦＰＤ、μｇ）及び微粒子フラクション（ＦＰＦ、％）を評価した。キャニスター有効期間の初めに評価を行い、開口部直径０．２５ｍｍのアクチュエータ（ＮＭＸ）を用いて５回連続アクチュエーションをＮＧＩに発射した。アクチュエーションの間に、ＮＧＩインレットからキャニスターを取り出し、およそ１５秒間振盪した。１０ｍＬの希釈液を用いてアクチュエータ、誘導ポート、ＮＧＩ回収ステージ及び外部フィルターぞれぞれからＲＰＬ５５４を定量的に回収した。ＲＰＬ
５５４濃度がＨＰＬＣアッセイ法の定量限界（０．０６μｇ／ｍＬ）を確実に超えないように、各サンプルで使用した希釈液（ＨＰＬＣグレードの水中、５０％アセトニトリル）の量を選択した。
乾燥粉末インヘラーＲＰＬ５５４の遊離塩基及び塩：ラクトース粉末ブレンド
賦形剤としてラクトースを用いてＤＰＩ製剤としてＲＰＬ５５４及び塩の変異体を調製した。
１％ｗ／ｗのＲＰＬ５５４の遊離塩基又は塩の変異体：ラクトースブレンドのバッチ（およそ５ｇ）を準備した。手短に言えば、ＲＰＬ５５４の遊離塩基又は塩及び少量のラクトースを３８μｍの篩に通した。篩分けした物質及び残りのラクトースをガラス乳鉢中で混合し、その後、ステンレススチールスクリューキャップジャーに移し、さらにＴｕｒｂｕｌａブレンダーを用いて混合した（４６ｒｐｍで１０分間）。乾燥粉末ブレンドの組成は、ＡＰＩが０．０５ｇ、ラクトースが４．９５ｇであった。
ブレンドの内容物の均一性を決定するために、各ブレンドから粉末のアリコート（約２０ｍｇ）をサンプリングし、正確に秤量し、希釈液を用いて１０ｍＬのメスフラスコで希釈した。フラスコを３分間超音波処理し、その後、サンプルを分析のためのＨＰＬＣバイアルに移した。
ＤＰＩ製剤のエアロゾルパフォーマンス
カプセルに、２０ｍｇの１％ｗ／ｗのＲＰＬ５５４の遊離塩基又は塩の変異体：ラクトースブレンド、即ち１カプセルあたり２００μｇの塩を手で充填し、各カプセルの充填質量を記録した。ＲＰＬ５５４の塩の形態の分子量の差異のため、アクチュエーションあたりに放出されるＲＰＬ５５４の量は、分子量の関数として変化した。塩の分子量の差異を調整することなく製剤を調製した。
Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩ（ＰＣＨ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍｉｅ，ＢＶ、オランダ）を介して粉末を送達した。Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩは、低抵抗デバイスであり、９０Ｌ／分の流速で２．７秒間操作した。ＮＧＩユーザーガイドを用いて９０Ｌ／分の流速でＮＧＩ回収段階のカットオフ直径を計算した（ＭＳＰ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２００８）。
各製剤の５個のカプセルをＮＧＩに沈殿させた後に行った慣性衝突試験からＥＤ、ＦＰＤ及びＦＰＦを決定した。試験した各カプセルについて、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）及びカプセルの総重量を、操作前後に測定し、用量が送達されたことを確認した。これらの決定のために、ＮＧＩにプレセパレーターを取り付けた。プレセパレーターの中央のカップに１５ｍＬの希釈液を満たした。沈殿後、溶液を２０ｍＬのメスフラスコに回収し、希釈液で量を調整した。１０ｍＬの希釈液を用いてデバイス、誘導ポート及びＮＧＩ回収ステージそれぞれからＲＰＬ５５４を定量的に回収した。
ＲＰＬ５５４濃度が定量限界を確実に超えないように各サンプルに使用した希釈液の量を選択した。
ＲＰＬ５５４及び塩：ラクトース粉末ブレンドの安定性評価
１％ｗ／ｗのＲＰＬ５５４の遊離塩基又は塩の変異体：ラクトースブレンドのサンプルを準備し、７日間高温（７０℃）で保存し、対照サンプルを周囲条件で保存し、実験室ベンチで遮光した。全てのサンプル（約０．５ｇ）を、スクリューキャップガラスシンチレーションバイアル（２０ｍＬ）に正確に秤量した。高温で保存するために、サンプルを遮光した７０℃のオーブンに入れた。対照サンプルのバイアルにキャップをし、遮光し、７
日間ベンチで保存した。
ＲＰＬ５５４及び塩の変異体のブレンドに加えて、ラクトースのみのサンプルも高温条件（室温での対照サンプル）で保存した。ラクトースのみのサンプルは、ＨＰＬＣ分析のベースラインデータとして役にたった。ラクトースのみのサンプルから生み出されたＨＰＬＣトレースを、非薬剤に関連するピークを説明するためにトレースから差し引いた。
結果及び議論
一次粒径分析
表１４は、レーザー光回析を用いて測定された微粉化されたＲＰＬ５５４及び塩の変異体の粒径分布を示し、平均値（ｎ＝３測定）として示す。結果は、呼吸器用の製品としての製剤のために塩が適切に微粉化されたことを示した。全てのＤ（０．９）値は、５μｍ未満であった。
Figure 0007110303000023
加圧式定量投与製剤インヘラー評価
ｐＭＤＩ製剤の視覚的評価
噴霧剤（ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又は５０：５０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ１３４ａ：２２７）、エタノール／Ｔｗｅｅｎの異なる組み合わせそれぞれについての各ＲＰＬ５５４の遊離塩基及び塩の変異体のｐＭＤＩ製剤を、分散性、凝集、沈殿（又はクリーミング）速度及び沈殿（又はクリーミング）の高さ並びにこれらの観察に基づくｐＭＤＩとしての製剤の適合性のポテンシャルに関してスコア化した。
視覚的に評価された変数については、多くの製剤が非常に類似した特徴を示した。
エタノール／Ｔｗｅｅｎを含む５０：５０の噴霧剤中のＲＰＬ５５４遊離塩基に加えて、慣性衝突分析により評価される残りの選択されたｐＭＤＩ製剤を以下の通り決定した：
１． ＲＰＬ５５４遊離塩基ＨＦＡ１３４ａ／２２７及びエタノール／Ｔｗｅｅｎ
２． ＲＰＬ５５４エタンスルホン酸塩ＨＦＡ２２７
３． ＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩ＨＦＡ１３４ａ
４． ＲＰＬ５５４ベンゼンスルホン酸塩ＨＦＡ１３４ａ
５． ＲＰＬ５５４硫酸塩ＨＦＡ１３４ａ
６． ＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩ＨＦＡ２２７及びエタノール
／Ｔｗｅｅｎ
選択されたｐＭＤＩ系におけるＲＰＬ５５４遊離塩基及び塩の溶解度測定
ＨＦＡ１３４ａに対するＲＰＬ５５４遊離塩基及び８つの塩の変異体の溶解度を表１５に示す。視覚的評価からは、製剤はいずれも噴霧剤に対する溶解性の明確な徴候を示さなかった。しかしながら、溶解度試験の結果によれば、エタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩は、定量化可能な溶解度レベルを示した。
ＨＦＡ１３４ａ及びエタノール／Ｔｗｅｅｎに対するＲＰＬ５５４遊離塩基及び８つの塩の変異体の溶解度を表１６に示す。視覚的評価によれば、製剤の一部は噴霧剤に対する溶解性の兆候を示した。製剤の溶解度試験により、エタノール／Ｔｗｅｅｎの添加が、噴霧剤に対するＲＰＬ５５４の溶解度に影響を与えることが示された。最も低いエタン－１，２－ジスルホン酸塩（５μｇ／ｇ）から最も高いメタンスルホン酸塩（２９８μｇ／ｇ）まで全ての製剤で検出可能な溶解度レベルを示した。
ＨＦＡ２２７に対するＲＰＬ５５４遊離塩基及び８つの塩の変異体の溶解度を評価したが、サンプル中に定量化可能なレベル存在しなかった（表１７）。
慣性衝突試験の候補の選択として、興味深い物理的性質を示した２つの製剤についてさらなる溶解度測定を行った。表１８は、ＨＦＡ２２７及びエタノール／Ｔｗｅｅｎに対するエタン－１，２ジスルホン酸塩、並びにＨＦＡ１３４：２２７及びエタノール／Ｔｗｅｅｎに対する遊離塩基について定量化可能なＲＰＬ５５４の溶解度レベルを示す。両方の場合において、可溶化されたＲＰＬ５５４のフラクションは、１％未満の薬剤が製剤中に存在することを示した。
Figure 0007110303000024
Figure 0007110303000025
Figure 0007110303000026
Figure 0007110303000027
ｐＭＤＩ製剤の慣性衝突試験
図１１は、ＮＧＩにおける採取後のｐＭＤＩ製剤の収率を示す。吸入に適した空気力学的性質を示す大量の物質の沈殿が有望であり、ＦＰＦ値（即ち、＜５μｍの粒子％（アクチュエータ外））は、４８．２～８１．０％の範囲であり、ＨＦＡ１３４ａ中のメタンスルホン酸塩が最も高いＦＰＦを示した。遊離塩基（５０：５０噴霧剤及びエタノール／Ｔｗｅｅｎ）及びエタン－１，２－ジスルホン酸塩（ＨＦＡ２２７及びエタノール／Ｔｗｅｅｎ）の製剤を除いて、インダクションポート（入口スロート）の沈殿は、主に２０％未満であった。
表１９の平均計量用量（平均値、ｎ＝３、±ＳＤ）は、表１３に示す理論計量用量（吸着無しと仮定）に対して５３～７５％の範囲のＲＰＬ５５４の収率を示す。
Figure 0007110303000028
５０：５０噴霧剤及びエタノール／Ｔｗｅｅｎ中のＲＰＬ５５４遊離塩基；ＨＦＡ２２７中のＲＰＬ５５４エタンスルホン酸塩；ＨＦＡ１３４ａ中のＲＰＬ５５４メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び硫酸塩、並びにＨＦＡ２２７及びエタノール／Ｔｗｅｅｎ中のＲＰＬ５５４エタン－１，２－ジスルホン酸塩。
乾燥粉末インヘラー評価
１％ｗ／ｗのＲＰＬ５５４遊離塩基又は塩：ラクトースを含む１つのバッチを準備した。ＲＰＬ５５４塩基含有量を決定するために各ブレンドのサンプルを試験し、また、各ブレンドの空気力学的性質を試験した。また、安定性を評価するために、調製サンプルを７日間高温（７０℃）で保存した。
乾燥粉末インヘラーＲＰＬ５５４遊離塩基及び塩：ラクトース粉末ブレンド
ＲＰＬ５５４：ラクトース粉末ブレンドを、１７℃及び５６％ＲＨの温度湿度条件下で調製した。遊離塩基、エタンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩（平均値、ｎ＝３、±ＳＤ）について、表２０に示すように測定されたブレンドのＲＰＬ５５４含有量は、理論含有量とほぼ一致した（表１３の分子量から計算）。硫酸塩を除いて残りのブレンドは、理論値の８０～９０％を与えた。硫酸塩の低い数字は、投入物質の低い純度を表している（ＨＰＬＣ－ＵＶによる～１５面積％の量の不純物を含むことが知られている）。しかしながら、全てのブレンドが、５％未満のＲＳＤの含量均一性を有することが判明し、それにより、塩の純度及び含水量が試験日に不明であったことを考えて、さらなる試験に適していると判断された。
Figure 0007110303000029
ＤＰＩ製剤のエアロゾルパフォーマンス
各ＮＧＩの測定のために送達された粉末ブレンドの総質量を推定するために、各用量送達前後にＣｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）及びカプセルの質量を測定した。質量測定から推定された総送達用量を表２１に示す（Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）を介して２０ｍｇの粉末ブレンドを含む５つのカプセル（２００μｇ遊離塩基又は塩／カプセル）；＊を除く全ての値をＲＰＬ５５４ベースとして表す）。表は、各ＲＰＬ５５４の変異体について送達されたＲＰＬ５５４塩基の質量の計算値も示す。この数値は、各ブレンドの実際のＲＰＬ５５４塩基含有量（即ち理論％）を考慮して調整した。また、ＮＧＩからサンプルのＨＰＬＣ分析により決定された回収したＲＰＬ５５４塩基の合計μｇを示す。質量バランスは、即ち、実際の回収率（ＨＰＬＣ分析）／計算回収率（質量測定）は、全ての９つの製剤について、６４～７４％の回収率が達成されたことを示した。
Figure 0007110303000030
＊＊ 測定されたブレンドの含有量を調整（理論％－表３．４．１．１を参照）
＋ カプセル充填デバイスの質量変化から決定された質量
＋＋ 回収サンプルのＨＰＬＣ分析により決定された質量
Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）を用いてエアロゾル化した遊離塩基及び塩の粒径分布を、図１２に示し、重要なパフォーマンス指標のまとめを表２２に示す（１％ｗ／ｗラクトースブレンドとして製剤化され、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩを介して送達した；２０ｍｇの粉末ブレンドをそれぞれ含む５つのカプセル（２００μｇのＲＰＬ５５４の変異体／カプセル）を各測定に用いた）。
最小のＦＰＦが臭化水素酸塩製剤（２９．４３％）について観察された；他の全てのブレンドは、ＦＰＦが３０％を超え、塩酸塩では、最大値の４６．２９％が測定された。硫酸塩製剤は、最小細粒用量（ＲＰＬ５５４塩基当量）が２３．２８μｇである一方で、遊離塩基ブレンドで最大の４３．３１μｇであり、計量用量の差異を表していた（そして、硫酸塩の場合では、さらにより低い純度の投入物質）。ＭＭＡＤ値は、１．７２μｍ～２．３１μｍの範囲内であった。
Figure 0007110303000031
キー：ＦＢ－遊離塩基；ＥＳ－エタンスルホン酸塩；ＰＴ－ｐ－トルエンスルホン酸塩；ＭＳ－メタンスルホン酸塩；ＢＳ－ベンゼンスルホン酸塩；ＳＦ－硫酸塩；ＨＣ－塩酸塩；ＥＤ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩；ＨＢ－臭化水素酸塩。
塩酸塩及びエタン－１，２－ジスルホン酸塩について特に好ましい細粒フラクション（ＦＰＦ）を観察した。
ＲＰＬ５５４の変異体：ラクトース粉末ブレンドのブレンド安定性評価
粉末の外観に目に見える変化は観察されなかった。硫酸塩を除く全ての場合において、異なる塩形態のＲＰＬ５５４のピーク面積は、室温及び高温での保存後、総面積の９６～９９％を占めた。硫酸塩は、総面積のわずか８２％を示したが、これは投入物質の純度を表し、分解を示唆するものではない。遊離塩基又は塩の何れも、室温又は７０℃の両方で、保存によるいかなる分解も無いようである。

Claims (7)

  1. 乾燥粉末であって、
    （ａ）（ｉ） ９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）；及び
    （ｉｉ） 塩酸
    の医薬上許容される酸付加塩、またはその溶媒和物；及び
    （ｂ）医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤
    を含む医薬組成物。
  2. 医薬上許容される賦形剤、担体又は希釈剤がラクトースを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 医薬組成物が、（ａ）５０．０～９９．８重量％のラクトース粉末、及び（ｂ）０．２～５０．０重量％の医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 活性成分として、医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物を含む、請求項１～３の何れか１項に記載の医薬組成物。
  5. 喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド耐性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼炎症、脳虚血、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選ばれる疾患又は状態の治療又は予防のための活性成分として、医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物を含む、請求項１～３の何れか１項に記載の医薬組成物。
  6. 疾患又は状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 請求項１～６の何れか１項に定義の医薬組成物を含む、乾燥粉末インヘラー。
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