JP2011500731A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、吸入による投与のための組合せ製剤におけるモンテルカスト酸及び第2の活性薬剤を含む医薬製剤を提供する。また、このような吸入可能な組合せを用いる喘息の治療のための方法を提供する。
本発明は、吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤として、モンテルカスト酸と、PDE−4阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第2の活性薬剤とを含む医薬製剤を提供する。
結晶性モンテルカスト酸の調製
モンテルカストナトリウム(100g、0.165mol)、トルエン(2.4L)及び水(1.6L)を入れた6Lのエルレンマイヤーフラスコに、酢酸(124ml、0.247mol)を加えた。このフラスコを、アルミホイルを用いて光から保護し、混合物をマグネチックスターバーを用いて10分間撹拌した。水層を分離し、有機層を水(3×1L)で洗浄した。有機層を、暗所で18時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下、35℃で乾燥させると、62gの黄色固体が得られた。水性洗浄液をトルエン(1×800mL)で抽出することによって、14gの第2の生成物を回収した。第1の生成物をジェットミル処理すると、53gの物質が得られ、主に、<5ミクロンの不規則結晶を含み、いくらかの8×5ミクロンほどの大きさの矩形を含んでいた。この物質は、HPLCによって99.8%純粋であった。
吸入等級ラクトース及びモンテルカスト酸を、Turbulaタンブリングミキサー(T2Fタイプ)中、32rpmで15分間ブレンドすることによって同じように2種の製剤を調製した。一方は、1gのスケールで、一方は、10gのスケールで4%モンテルカスト酸を含有する2種のブレンドを製造した。10gのスケールで20%モンテルカスト酸を含有する1種のブレンドを製造した。カプセルを、4%w/w薬物負荷については1mgの薬物、及び20%w/w薬物負荷については5mgに相当する25mgのブレンドで充填した。処方は表1に記載されている。
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来するカプセルを開け、メタノールですすいだ。この溶液を、室温で5分間超音波処理し、3000rpmで15分間遠心分離し、次いで、346nmの波長でUV−VIS分光光度計を用いてアッセイした。
用量均一性は、100L/分以下の流速で器具B(Dosage Unit Sampling Apparatus-DUSA)を用いて調べた(USP<601>に記載される試験)。現在のUSPは、吸入器中で4kPaの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Spinhaler(登録商標)を用いて、4kPa圧力低下及び100L/分の流速は達成できなかった。Spinhaler(登録商標)は低抵抗装置であるので、Byronらの推奨[Hindle及びByron、Int.J.Pharmaceutics、116(1995年):169〜177頁]に基づいて、100L/分の流速が選択されるべきである。
すべてのブレンドの用量均一性結果が表3に要約されている。
Andersen cascade impaction(ACI)(器具3)は、空気動力学的粒度分布を調べるために使用される装置であった。インパクションは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート2より下で検出される粒子部分によって表される。インパクションは、USP<601>に記載される方法に従う流速及び試験時間で作動させた。上記で論じたように、Spinhaler(登録商標)は低抵抗装置であるので、4kPaの圧力低下を達成することが困難であり、流量制御の吸気口で空気流速の調整を実施した。各インパクションプレートは、シリコングリース(316Dow Corning)で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が60L/分未満であったので、すべての段階を用いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクションのすべての部品を、溶媒ですすぎ、適した容積に希釈し、超音波処理し、遠心分離し、UV−VIS分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度(20〜25℃)及び湿度(50%RH)で実施した。
ラクトースの走査電子顕微鏡写真(SEM)は、ラクトースが板状の形態を有することを示し、粒径は最大約140μmであり、凝集体は観察されなかった。4%微粒子化モンテルカスト酸及び96%ラクトースのブレンドについては、粒径が最大約10μmのモンテルカスト酸化合物に起因する小さな不規則な形の粒子が観察された。これらのSEM顕微鏡写真は、薬物が、ラクトース粒子の間に広く広がっていることを示す。20%微粒子化モンテルカスト酸及び80%ラクトースのブレンドについては、ブレンド中に、より多くの薬物粒子が観察された。薬物は、凝集する傾向を有すると思われ、薬物の一部分は、ラクトースの表面に蓄積すると思われる。この現象はまた、ブレンド4%w/wについても観察されるが、凝集の程度は、低い薬物負荷のためにあまり明らかではない。
アレルギーのヒツジモデルを用いて、アレルギーヒツジにおける回虫抗原投与に対する即時型喘息反応(EAR)、遅発型喘息反応(LAR)及び気道過敏性(AHR)反応に対する、吸入モンテルカスト酸の効果を試験した。化合物は、留置気管内チューブに直接取り付けたSpinhaler DPIを用いて肺中に直接投与した。Spinhalerに用いたカプセル剤は、約5mgの活性化合物に相当する、20%薬物/80%ラクトースの微粒子化ブレンドを含んでいた。化合物は、単回用量として、回虫抗原投与の30分前に投与した。送達を最適化するために、各Spinhaler作動を一連の呼吸周期と同期化した。
化合物X説明
化合物Xの3種のジェットミル処理したサンプルから、X線粉末回折(XRPD)及び熱重量分析(TGA)を用いて、ジェットミル処理したサンプルは、ミル処理していないロットと同様の特性を有することが観察された。サンプルは、その結晶形態を保持していた。SEMによって、ジェットミル処理した薬物は、ミル処理していない薬物と比較して、粒径がより小さいが、針状の形態を維持していることが観察された。薬物粒径は、約2〜25μmの長さ及び約2μmの幅の範囲であり、直径最大50μmの凝集体を含んでいた。ジェットミル処理したロットの1種のみを、以下に記載した研究に用いた。ミル処理していない薬物とジェットミル処理した薬物の並べた比較が、表6に示されている。
化合物Xの担体として、3種の異なる等級のラクトースを調べた。調べた担体は、吸入用粉砕ラクトース、吸入用篩い分けラクトース及び吸入用顆粒化ラクトースであった。各担体を、Aerosizer(登録商標)LDを用いて幾何学的直径及びJSM−5900LV走査電子顕微鏡を用いて形態について特性決定し、担体流動挙動を評価し、担体指数(Carr’s index)の指数も得た。結果は、表7に要約されている。
すべてのブレンドは、低剪断タンブリングブレンダー(TurbulaタイプT2F)において32rpmで15分間ブレンドすることによって同様に調製した。ブレンドは、4%APIを含んでおり、4mlガラス製琥珀色瓶において、1gのスケールで製造した(50%充填容量)。次いで、薬物1mgに相当する、ブレンド25mgを秤量して各カプセル剤に入れた(カプセルサイズ:2LLC白色不透明)。処方は表8に記載されている。
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来する2個のカプセル剤を開け、溶媒ですすぎ、UV−Vis分光光度計を用いてアッセイした。DPI研究のために用いた溶媒は、メタノール及び水の60:40混合物であった。溶媒は、1000mlのバッチで調製した。400ミリリットルの水に、600ミリリットルのメタノールを加えた。次いで、この溶液を覆い、室温に放冷した。化合物Xを検出するために、UV−Vis分光光度計を用いて較正曲線を作成した。200〜400nm範囲では、化合物Xの最大吸光度は、257nmであるとわかった。
器具B(Dosage Unit Sampling Apparatus-DUSA)を、100L/分の流速で用いて用量均一性を調べた(米国薬局方(USP)27第<601>章に記載される試験)。USPは、吸入器中で4kPaの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Spinhalerを用いた場合、100L/分という最大流速でも4kPa圧力低下は達成できなかった。Spinhalerは低抵抗装置であるので、Byronらの推奨に基づいて、100L/分の流速を選択した。Michael Hindle及びPeter R.Byron、「Dose emissions from marketed dry powder inhalers」、International Journal of Pharmaceutics 116(1995年)169〜177頁参照のこと。試験は、4Lの空気を引き寄せるよう2.4秒間実施した。射出が送達された後、マウスピースアダプターをはじめとするDUSAのすべての部品を、溶媒ですすいだ。吸入器中に保持された薬物の量を調べるために、カプセル剤の内部を含めた吸入器のすべての部品を、溶媒ですすいだ。次いで、UV−Vis分光光度計を用いてサンプルをアッセイした。
Andersen cascade impactor(器具3)が、空気動力学的粒度分布を調べるために使用された装置であった。インパクターは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート2より下の粒子部分によって表される。インパクターは、USP27<601>に記載される方法に従って、100L/分で2.4秒間作動させた。各インパクタープレートは、シリコングリース(316Dow Corning)で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が60L/分よりも高かったので、プレート6及び7は省いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクターのすべての部品を、溶媒ですすぎ、UV−Vis分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度(20〜25℃)及び湿度(35%RH)で実施した。
ブレンド均一性を改善しようとして、ブレンド脱塊ステップに関する調査を実施した。この研究のために2つの異なる脱塊法が検討された:粉砕及び幾何学的希釈。ブレンド脱塊は、異なるバッチサイズ(1g及び25g)の篩い分けラクトース及び薬物負荷(4%w/w及び10%w/w)を用いて調査した。処理条件は、表12に概説されている。
用量均一性結果は、表14に要約されている。すべての製剤は、標的射出重量の75%〜125%内にあることが観察された。4%w/wブレンド104、114及び122の平均射出重量は、それぞれ、22.9±1.1mg、24.0±0.4mg及び23.1±0.7mgであった。10%製剤の射出重量は、標的値の85%でわずかに少なかった。この結果は、高い薬物負荷製剤の流動特性の低さによるものであり得る。化合物Xに関するその他の研究によって、薬物負荷が増大するにつれ、流動特性が低下することが示された。
Andersen cascade impactorによって作成した空気動力学的粒径データは、表15に示されている。ブレンド脱塊ステップを導入することによって、粉砕及び幾何学的希釈の両方とも、呼吸域部分(respirable portion)を減少させることが観察された。この結果は、粉砕及び/又は幾何学的希釈の結果として生じた、より多くの薬物/担体粒子間相互作用によって説明できる。薬物分散は、粉砕と比較して幾何学的希釈で少なかった。先に記載したように、この結果は、粉砕(trituration)の間に粒子にかかった、より大きな剪断力によって説明でき、これが薬物を担体粒子により接着させた。
4%w/w薬物負荷の種々の等級のラクトースを用いた化合物Xのエアロゾル性能に関する調査によって、篩い分けラクトースは3種の選択肢のうち最も適した担体であることが実証された。顆粒化ラクトースは、粉砕及び篩い分けラクトースと比較して、最も弱い薬物エアロゾル化を引き起こした。薬物分散は、粉砕ラクトースを用いた場合に最良であったが、担体の流動特性の低さが、可変性の射出重量をもたらした。篩い分けラクトースを選択したが、これは、微粒子質量が粉砕ラクトースと同様であり、篩い分けラクトースを用いた場合に、より良好な射出重量が達成されるからである。ブレンド均一性の問題には、すべての担体を用いて直面した。ブレンド脱塊ステップの導入は、ブレンド均一性を改善したが、呼吸域部分を減少させた。
以下のモンテルカスト酸及び化合物Xの製剤は、先の実施例において記載される方法に従って調製してよい:
DPI製剤の調製
−予備ブレンド調製:まず、ステアリン酸マグネシウム(MgSt)を、300μmの開口ふるいを通して篩い分け、次いで、乳棒を用い乳鉢中で吸入用ラクトースとブレンドした。
ブレンド均一性を評価するために、ブレンドをガラスバイアルから無作為にサンプリングした。実施例1のブレンド均一性の節に記載されるものと類似のように、薬物を抽出した。しかし、モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾンの含量は、50℃という制御された温度、流速2ml/分の、移動相としての0.2%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有する水と、0.2%TFAを含有するアセトニトリルの混合物(53:47)及び248nmでのUV検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。
用量均一性(DU)は、実施例1の用量均一性の節に記載されるものと同様であるSpinhaler(登録商標)装置を用いDUSA器具Bを使用してUSP第<601>章に従って実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例のブレンド均一性に記載されるようにHPLCを使用して分析した。
空気動力学的粒径分布は、USP第<601>章に従って、実施例1の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似のSpinhaler(登録商標)装置を用い、ACI器具3を使用することによって実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、HPLCを用いて分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表16D、16DA及び16DBに示されている。
DPI製剤の調製
製剤は、フロ酸モメタゾンをシクレソニドと置き換え、それに応じて賦形剤を調整した点を除いて実施例4に記載されるものと同様の方法で調製した。最終製剤組成は、表17Aに示されている。
ブレンド均一性は、モンテルカスト酸及びシクレソニドの含量を分析した点を除いて、実施例4中のブレンド均一性の節に記載されるものと同様の方法で、50℃という制御された温度、流速2ml/分の、0.2%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有する水と、0.2%TFAを含有するアセトニトリルの混合物(40:60)及び248nmでのUV検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって評価した。
用量均一性は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、HPLCを使用して薬物の含量を分析した点を除いて、実施例4中の用量均一性の節に記載されるものと類似の方法で、Spinhaler(登録商標)装置を用い、DUSA器具Bを使用することによって、USP第<601>章に従って実施した。
空気動力学的粒径分布は、USP第<601>章に従って、実施例4中の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似の方法で、Spinhaler(登録商標)装置を用い、ACI器具3を使用することによって実施した。薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表17D、17DA、17DBに示されている。
Claims (17)
- 吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤としての、モンテルカスト酸と、PDE−4阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第2の活性薬剤とを含む医薬製剤。
- 前記第2の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項1に記載の製剤。
- ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項1に記載の製剤。
- ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項2に記載の製剤。
- ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項3に記載の製剤。
- 呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための、モンテルカスト酸と、PDE−4阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第2の活性薬剤との使用。
- 前記第2の活性薬剤が、化合物Xである、請求項7に記載の使用。
- 前記第2の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項7に記載の使用。
- 前記第2の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項7に記載の使用。
- 呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、PDE−4阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第2の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む方法。
- 前記第2の活性薬剤が、化合物Xである、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項11に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が喘息である、請求項11に記載の方法。
- 請求項1に記載の医薬製剤を含むドライパウダー吸入器。
- 請求項1に記載の医薬製剤を含む定量噴霧式吸入器。
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