CN108267531B - 一种环索奈德有关物质hplc测定方法 - Google Patents

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Abstract

一种环索奈德有关物质的HPLC测定方法，其特征在于色谱柱选用苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱；以乙腈和磷酸溶液为流动相，所述的流动相磷酸溶液浓度选自0.1～0.5％，流动相乙腈和磷酸溶液的体积配比为:乙腈:磷酸溶液＝63:37～68:32；检测波长选自230‑250nm范围内。

Description

一种环索奈德有关物质HPLC测定方法
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物有关物质的分析方法，尤其是环索奈德有关物质的高效液相测定方法，属于医药技术领域。
背景技术
环索奈德(ciclesonide，Alvesco)是由德国赛诺菲-安万特和阿尔塔那制药公司开发的一种可定位活化、吸入用新一代皮质类固醇抗哮喘药，用于治疗成人及4岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘以及过敏性鼻炎。该药于2004年12月15日在澳大利亚获得首次批准。
福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，具有支气管扩张作用，在临床上已经广泛应用。
我们研制了一种环索奈德福莫特罗复方粉吸入剂，主要成分是环索奈德和富马酸福莫特罗，辅料是乳糖。在研究中发现利用现有技术很难将环索奈德的有关杂质有效分离。有关物质是造成药物不良反应的重要因素之一，也是目前国内审评的重点关注方面，由于国内对吸入制剂的杂质研究较少，所以杂质研究更显得尤为重要。
目前文献报道的环索奈德的已知杂质有杂质A、杂质B、杂质C，同时我们在做光照破坏实验时，发现了杂质D、杂质E，其结构式见下图：
Figure BDA0001201155490000011
Figure BDA0001201155490000021
一些文献涉及环索奈德和福莫特罗相关分析方法，例如：文献Journal of LiquidChromatography and Related Technologies,34,1568-1577(English)2011：采用高效液相法，使用Hypersil BDS C8色谱柱，流动相为0.1％磷酸:乙腈，测定了环索奈德富马酸福莫特罗粉雾吸入剂中环索奈德和富马酸福莫特罗的含量；中国新药杂志，16(11)，873-876，2007：采用高效液相法，使用Alltima C18色谱柱，流动相为乙醇:水＝65:35，测定了环索奈德胶囊型干粉吸入剂的有关物质；现代医药卫生，24(8)，1236-1237，2008：采用反向高效液相法，使用C18色谱柱，流动相为甲醇:水，测定了环索奈德的含量及有关物质；文献PharmaReview,10(56),109-114(English)2012：采用反相高效液相色谱法，使用Inertsil ODS3V-RP C18色谱柱，流动相为乙腈:0.03mol/L的磷酸氢二钾(用0.1％磷酸调pH＝3.2)，测定了环索奈德原料药及其三方制剂中环索奈德的含量；ZL 201110286938.0：采用反相高效液相法，使用C18色谱柱，以乙腈:水(90:10)为流动相，采用面积归一化法测定了环索奈德的纯度等等。
在建立环索奈德富马酸福莫特罗粉雾吸入剂中环索奈德有关物质的检测方法时，我们对上述文献报道的方法进行了一一尝试，发现环索奈德各杂质之间、杂质与主峰之间的分离度很难同时大于1.5，尤其是杂质D和杂质E与环索奈德主峰的分离度常常小于1。
另外，部分文献报道，使用乙醇:水为流动相且柱温较高，此时会使色谱柱的硅胶溶解，缩短了色谱柱的使用寿命，增加了研发成本。
发明内容
针对环索奈德有关物质测定存在的问题，本发明提供了一个全新的环索奈德有关物质分析方法，该方法能够准确测定环索奈德的有关物质。
本发明涉及一种环索奈德有关物质的高效液相测定方法：
a.色谱柱选用苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
b.以乙腈和磷酸溶液为流动相，所述的流动相磷酸溶液浓度为0.1～0.5％，流动相乙腈和磷酸溶液的体积配比为:乙腈：磷酸溶液＝63:37～68:32；
c.检测波长选自230-250nm范围内。
所述的一种环索奈德有关物质的高效液相测定方法，其特征在于所述流动相磷酸溶液浓度为0.1％；流动相乙腈和磷酸溶液的体积配比:乙腈：磷酸溶液＝65:35；检测波长为242nm。
本发明提供的分析方法，根据中国药典2015年版，目前已经做完了方法学验证，包括系统适用性试验、线性试验、回收试验以及专属性试验。经过这些验证，证明本发明提供的分析方法实用可靠，稳定性较好。
与报道文献方法相比，本发明提供的环索奈德的有关物质高效液相方法，具有如下优点：
(1)经过反复研究，我们惊奇的发现利用本发明的技术方案可以将环索奈德杂质A、B、C以及光照杂质(杂质D和杂质E)与环索奈德主峰得到有效分离。
(2)本发明方法采用常用流动相乙腈、磷酸，大大的延长色谱柱的寿命，降低了研发成本。
(3)适用范围广，可作为含有环索奈德福莫特罗复方制剂产品中环索奈德有关物质的测定也可用于环索奈德原料及单方制剂中环索奈德有关物质的测定。
说明书附图
附图1：环索奈德福莫特罗粉雾吸入剂混合样品的HPLC局部放大图谱
附图2：环索奈德福莫特罗粉雾吸入剂混合样品的HPLC全景图谱
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。环索奈德福莫特罗粉雾吸入剂样品为本公司自制。
待测样品的配制：精密称取环索奈德福莫特罗粉雾吸入剂适量(约相当于环索奈德10mg)，精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D、杂质E少量置于10ml容量瓶中，加乙醇-水(62:38)适量，超声10分钟后加乙醇-水(62:38)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为得杂质混合样品溶液。该样品用于发明实施例和对照实施例。
发明实施例
色谱条件：
色谱柱：苯基键合硅胶色谱柱；5μm；4.6mm×250mm。
流动相：乙腈:0.1％磷酸溶液＝65:35
进样量：20μl
柱温：30℃
检测波长：242nm
流速：1.0ml/min
取20μl上述待测样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。局部放大色谱图见说明书附图1。全景色谱图见说明书附图2。
保留时间 杂质名称 分离度
2.06 富马酸福莫特罗 ＞1.5
2.49 富马酸福莫特罗 ＞1.5
7.03 杂质B ＞1.5
8.54 未知杂质 ＞1.5
12.01 杂质E ＞1.5
12.69 杂质D ＞1.5
14.12 杂质C ＞1.5
16.01 环索奈德 ＞1.5
18.55 杂质A ＞1.5
对照实施例
对照实施例1
参考文献(Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies,34,1568-1577(English)2011)描述分析方法测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质D峰分离度小于1。
对照实施例2
参考文献(中国新药杂志，16(11)，873-876，2007)描述分析方法测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质E峰分离度小于1.5。
对照实施例3
参考文献(现代医药卫生，24(8)，1236-1237，2008)描述分析方法测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质E峰分离度小于1.5。
对照实施例4
参考文献(Pharma Review,10(56),109-114(English)2012)描述分析方法测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质D峰分离度小于1.5。
对照实施例5
参考专利(ZL 201110286938.0)描述分析方法测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质D峰分离度小于1.5。
对照实施例6
使用苯基键合硅胶色谱柱，乙醇：水＝62:38，检测波长为243nm，柱温60℃，流速为1.0ml/min，测定了待测样品溶液的有关物质，样品中环索奈德主峰与杂质D峰分离度小于1.5。

Claims (2)

1.一种环索奈德中有关物质HPLC测定方法：其特征在于，
a.色谱柱选用苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
b.以乙腈和磷酸溶液为流动相，所述的流动相磷酸溶液浓度为0.1～0.5％，流动相乙腈和磷酸溶液的体积配比为:乙腈:磷酸溶液＝63:37～68:32；
c.检测波长选自230-250nm范围内；
所述有关物质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，所述杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 407177DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求书1所述的一种环索奈德中有关物质HPLC测定方法：其特征在于，所述流动相磷酸溶液浓度为0.1％；流动相乙腈和磷酸溶液的体积配比为:乙腈:磷酸溶液＝65:35；检测波长为242nm。
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