IT201900014178A1 - Esteri del montelukast e loro formulazioni farmaceutiche - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell’invenzione intitolata “ESTERI DEL MONTELUKAST E LORO FORMULAZIONI FARMACEUTICHE"
Questa invenzione è relativa agli esteri del Montelukast e corticosteroidi, preferibilmente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide o Flunisolide, alle forme farmaceutiche che li contengono ed al loro utilizzo nel trattamento delle patologie infiammatorie del tratto respiratorio, in special modo asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e rinite allergica. L’invenzione è inoltre relativa ai processi per la preparazione dei sopracitati esteri.
BACKGROUND DELL’INVENZIONE
I corticosteroidi per via inalatoria (ICS) rappresentano ancora il pilastro del trattamento dell'asma. Il fattore più importante nella scelta dell’ICS da impiegare nel trattamento è il rapporto rischio/beneficio dell'ICS selezionato. Negli ultimi decenni la ricerca ha dimostrato che non tutti i pazienti producono la stessa risposta al trattamento. In effetti, alcuni pazienti manifestano pochissimi effetti collaterali anche in seguito a trattamento con alte dosi di ICS, d’altro canto, però, un sondaggio basato su interviste dirette con i pazienti (1) ha dimostrato che numerosi effetti collaterali come raucedine, pelle sottile e visione disturbata sono sottovalutati. Il questionario sottoposto ai soggetti trattati con corticosteroidi per via inalatoria ha mostrato che il 45% dei pazienti riporta effetti collaterali da moderati a gravi dovuti a ICS quando somministrati in una dose > 800 mcg al giorno. Uno studio di Laforest et al (2) ha mostrato che il 32% dei pazienti che hanno iniziato il trattamento con ICS si è successivamente fermato a causa degli effetti collaterali percepiti. Allo stato attuale la sospensione dell'ICS è la causa più comune di mancanza di controllo dell'asma, nell'asma da lieve a moderata.
La Ciclesonide, ((11β,16α)-16,17-[[(R)-cicloesilmetilen]bis(ossi)]-11-idrossi-21-(2-metil-1-ossopropossi)pregna-1,4-diene-3,20-dione, Formula I) è un ICS approvato per il trattamento dell’asma e della rinite allergica.
FORMULA I
La Ciclesonide è un profarmaco che, dopo somministrazione intranasale, viene idrolizzato enzimaticamente in un metabolita farmacologicamente attivo, la C21-Desisobutiril-Ciclesonide (Des-Ciclesonide o des-Cic, Formula II). La Des-Ciclesonide ha attività anti-infiammatoria con affinità per il recettore dei glucocorticoidi 120 volte superiore al composto di partenza. Il meccanismo preciso attraverso il quale la Ciclesonide influenza i sintomi della rinite allergica non è noto.
FORMULA II
Ciclesonide e Des-Ciclesonide hanno una biodisponibilità orale trascurabile (entrambe inferiori all'1%) a causa del basso assorbimento gastrointestinale e dell'elevato metabolismo di primo passaggio. La somministrazione intranasale di Ciclesonide alle dosi raccomandate produce concentrazioni sieriche trascurabili di Ciclesonide. La Ciclesonide si attiva solo nel polmone, con deposizione bassa a livello orale e alta a livello polmonare, elevato effetto di primo passaggio nel fegato e alto legame proteico nel flusso sanguigno. Da notare è il fatto che la soppressione del cortisolo osservata in seguito a somministrazione di Ciclesonide è paragonabile a quella osservata con il placebo (3). Diversi studi clinici hanno anche dimostrato che i pazienti percepiscono una differenza nel numero e nell'intensità degli effetti collaterali tra Ciclesonide e altri ICS. Molti pazienti trattati con Ciclesonide (una volta al giorno) risultano quantomeno soddisfatti del loro trattamento. Pertanto, il dosaggio, il tipo di inalatore e la frequenza di somministrazione, ma anche la scelta del farmaco ICS è cruciale nella pratica clinica moderna. La differenza potrebbe risiedere non solo nell'efficacia per microgrammo, ma soprattutto nell'apprezzamento dei pazienti dell'equilibrio tra efficacia e ridotto numero di eventi avversi, sia locali che sistemici, che sono rilevanti per la pratica clinica.
Il Montelukast sodico è il sale monosodico dell’acido (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7clorochinolin-2-il)vinil)fenil)-3-(2-(2-idrossipropan-2-il)fenil)propiltio)-metil)ciclopropil) acetico ed è rappresentato dalla formula III. Blocca selettivamente e in modo competitivo il recettore CysLT1 del cisteinil leucotriene impedendo il legame del mediatore infiammatorio leucotriene D4 (LTD4). Mostra sia effetti antinfiammatori che broncodilatatori ed è approvato per il trattamento dell'asma cronico.
Il Montelukast sodico (10 mg) somministrato per via orale una volta al giorno prima di coricarsi ha dimostrato un miglioramento delle variabili del controllo dell'asma, incluso il volume espiratorio forzato nel I secondo (FEV1), gli score dei sintomi diurni e notturni, e l'uso del β-agonista al
bisogno.
FORMULA III
Il Montelukast sodico è una polvere igroscopica, otticamente attiva, di colore da bianco a biancastro, preparata dall'acido carbossilico libero (acido (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-clorochinolin-2)-il)vinil)fenil)-3-(2-(2-idrossipropan-2-il)fenil)propiltio)-metil)ciclopropil) acetico, Formula IV) dopo trattamento con una fonte di ioni sodio. È liberamente solubile in etanolo, metanolo e acqua e praticamente insolubile in acetonitrile.
FORMULA IV
Negli ultimi 10 anni sono stati pubblicati numerosi studi sull'efficacia e la sicurezza di Montelukast nell'asma. Studi sperimentali e clinici su un gran numero di pazienti con asma di diversa gravità hanno dimostrato che Montelukast modifica i meccanismi fisiopatologici della malattia e migliora, in una certa misura, le manifestazioni cliniche e funzionali dell'asma. In particolare, studi clinici condotti con Montelukast in combinazione con altri farmaci, come i corticosteroidi per via inalatoria, hanno contribuito al posizionamento clinico di Montelukast a diversi livelli di trattamento dell'asma secondo le Linee Guida Internazionali per l’Asma (Global Initiative for Asthma Guidelines). Montelukast è spesso usato in aggiunta a ICS per i) migliorare le manifestazioni cliniche aumentando gli effetti antiinfiammatori e ii) ridurre l'uso di corticosteroidi. Il profilo di sicurezza di Montelukast è molto buono e la sua efficacia è stata dimostrata in diversi fenotipi clinici e biologici dell'asma.
DEFINIZIONI
Se non diversamente definito, tutti i termini dell’arte, notazioni e altri termini scientifici qui utilizzati sono destinati ad avere i significati comunemente compresi da coloro che sono esperti nella tecnica a cui questa descrizione appartiene. In alcuni casi, termini con significati comunemente compresi sono qui definiti per chiarezza e/o per pronto riferimento; l’inserimento di tali definizioni nella presente descrizione non deve quindi essere interpretata come rappresentativa di una differenza sostanziale rispetto a quanto è generalmente compreso nell’arte.
Il termine “eccipiente fisiologicamente accettabile” nel presente documento si riferisce a una sostanza priva di qualsiasi effetto farmacologico proprio e che non produce reazioni avverse quando somministrato ad un mammifero, preferibilmente a un essere umano. Eccipienti fisiologicamente accettabili sono ben noti nell’arte e sono descritti, ad esempio nell’Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, qui incorporato per riferimento.
Il termine "suoi sali farmaceuticamente accettabili" nel presente documento si riferisce a quei sali che possiedono l'efficacia biologica e le proprietà del composto salificato e che non producono reazioni avverse quando somministrati ad un mammifero, preferibilmente a un essere umano. I sali farmaceuticamente accettabili possono essere sali inorganici o organici; esempi di sali farmaceuticamente accettabili includono, ma non sono limitati a: carbonato, cloridrato, bromidrato, solfato, idrogenosolfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalensolfonato, e paratoluensolfonato. Ulteriori informazioni su sali farmaceuticamente accettabili possono essere trovate in Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, qui incorporato per riferimento. Il termine “Montelukast” nel presente documento si riferisce all’acido carbossilico libero.
Il termine “corticosteroidi” nel presente documento si riferisce ai corticosteroidi per via inalatoria (ICS) quali Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide, preferibilmente Des-Ciclesonide.
Il termine "popolazione pediatrica" si riferisce a quella parte della popolazione dalla nascita ai diciotto anni.
Il termine "isomeri" si riferisce a isomeri strutturali (o costituzionali), es. tautomeri e stereoisomeri (o isomeri spaziali), es. diastereoisomeri ed enantiomeri.
ll termine "profarmaci" si riferisce a derivati farmacologicamente inattivi che possono andare incontro ad una trasformazione metabolica in vivo fornendo un composto attivo.
I termini “approssimativamente” e “circa” utilizzati nel testo sono riferiti al range dell’errore sperimentale che è insito nell’esecuzione di una misura sperimentale.
I termini “comprendente”, “avente”, “includente” e “contenente” sono da intendersi come termini aperti (cioè il significato “comprendente, ma non limitato a”) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di”, “consistere di” o “consistente di”.
I termini “consiste essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di” sono da intendersi come termini semi-chiusi, il che significa che non è incluso nessun altro ingrediente che incide sulle nuove caratteristiche dell’invenzione (eccipienti opzionali possono quindi essere inclusi).
I termini “consiste di”, “consistente di” sono da intendersi come termini chiusi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Diversi studi hanno dimostrato che la terapia di combinazione con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) associati a broncodilatatori produce un effetto complementare e sinergico nella gestione dell'asma. Per questo motivo sono state esplorate e commercializzate numerose combinazioni. Il Montelukast sodico è prescritto in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiasmatici, inclusi gli ICS, per il trattamento dell'asma. Diversi studi hanno dimostrato che per i pazienti in cui l'asma non è controllato con la terapia con ICS, l'aggiunta di un secondo farmaco anziché l’incremento della dose di ICS, comporta un migliore controllo dei sintomi.
Lo scopo della presente invenzione è di fornire nuovi esteri del Montelukast che abbiano un effetto terapeutico sinergico.
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda gli esteri del Montelukast con corticosteroidi, preferibilmente selezionati dal gruppo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) comprendente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide.
Un secondo aspetto della presente invenzione è rappresentato dal processo di preparazione degli esteri del Montelukast sopra indicati.
Un terzo aspetto della presente invenzione è rappresentato dalle formulazioni farmaceutiche comprendenti gli esteri del Montelukast in combinazione con almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Un quarto aspetto della presente invenzione è rappresentato dall’uso come medicamenti degli esteri del Montelukast e delle sopracitate formulazioni farmaceutiche.
Infine, un quinto aspetto della presente invenzione è rappresentato dall’uso degli esteri del Montelukast e delle loro formulazioni farmaceutiche nel trattamento di patologie del tratto respiratorio, preferibilmente asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e rinite allergica.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra lo spettro HRMS dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide.
La Figura 2 mostra lo spettro <1>H NMR dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide in CDCl3 (700 MHz).
La Figura 3 mostra lo spettro <13>C NMR dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide in CDCl3 (400 MHz).
La Figura 4 mostra lo spettro FT-IR dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide.
La Figura 5 mostra gli effetti dell'estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) sulla reattività bronchiale in topi con asma allergico indotto da OVA. (A) La broncocostrizione è stata valutata a seguito di pretrattamento con Carbacolo; *** p <0001 vs veicolo. (B) Il rilassamento è stato valutato a seguito di pretrattamento con Salbutamolo; ** p <0,01 rispetto al veicolo. (C) Misurazione delle IgE plasmatiche *** p <0,001 vs OVA.
La Figura 6 mostra gli effetti dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) e Ciclesonide (Ciclo) sulla reattività bronchiale nei topi con asma allergico indotto da OVA. (A) La broncocostrizione è stata valutata a seguito di pretrattamento con Carbacolo; *** p <0001, ** p <0,01 vs OVA. (B) Il rilassamento è stato valutato a seguito di pretrattamento con Salbutamolo; ** p <0,01 rispetto al veicolo. (C) Misurazione delle IgE plasmatiche. *** p <0,001 rispetto al veicolo; ## p <0,01, ### p <0,001 vs OVA.
La Figura 7 mostra gli effetti dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) e Montelukast (M) sulla reattività bronchiale nei topi con asma allergico indotto da OVA. (A) La broncocostrizione è stata valutata a seguito di pretrattamento con Carbacolo; *** p <0001 vs veicolo. (B) Il rilassamento è stato valutato a seguito di pretrattamento con Salbutamolo; ** p <0,01 rispetto al veicolo. (C) Misurazione delle IgE plasmatiche. *** p <0,001 rispetto al veicolo; ### p <0,001 vs OVA.
La Figura 8 mostra gli effetti dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) e Ciclesonide (Ciclo) sulle misurazioni di Penh nei topi con asma allergico indotto da OVA. La broncocostrizione è stata valutata attraverso l’”enhanced pause response” (Penh) misurato dopo l'esposizione degli animali alla soluzione salina inalata (pannello B) e a concentrazioni crescenti di metacolina per via inalatoria (MCh; pannello A). L’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide o la Ciclesonide sono stati somministrati ogni giorno per 4 settimane, 30 minuti prima del trattamento con OVA (due volte a settimana). Ogni punto dati rappresenta la media ± SEM per n = 6 animali/gruppo, ad eccezione del gruppo Sham (n = 5). Pannello A: dose MCh vs curve di risposta; pannello C: picco della risposta Penh (Emax); pannello D: AUC Penh vs AUC MCh. * P <0,05 e ** P <0,01 vs. Sham; #P <0,05 e ## P <0,01 rispetto al gruppo OVA non trattato, analizzato tramite ANOVA seguito dal test di Dunnett.
La Figura 9 mostra gli effetti di Montelukast (M) sulle misurazioni di Penh nei topi con asma allergico indotto da OVA. La broncocostrizione è stata valutata attraverso l’”enhanced pause response” (Penh) misurato dopo l'esposizione degli animali alla soluzione salina inalata (pannello B) e a concentrazioni crescenti di metacolina per via inalatoria (MCh; pannello A). Montelukast (10 nmol/animale) è stato somministrato quotidianamente per 4 settimane, 30 minuti prima del trattamento con OVA (due volte a settimana). Ogni punto dati rappresenta la media ± SEM per n = 6 animali/gruppo. Pannello A: dose MCh vs curve di risposta; pannello C: picco della risposta Penh (Emax); pannello D: AUC Penh vs AUC MCh. ** P <0,01 e *** P <0,001 vs. Sham; #P <0,05 rispetto al gruppo OVA non trattato, analizzato tramite ANOVA seguito dal test di Dunnett.
La Figura 10 mostra gli effetti dell'estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) e Ciclesonide (Ciclo) sulla conta totale e differenziale dei leucociti nel fluido BAL raccolto da topi con asma allergico indotto da OVA. I fluidi BAL sono stati raccolti da animali allergici non trattati (sham) o trattati con OVA. L’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide o la Ciclesonide sono stati somministrati quotidianamente per 4 settimane, 30 minuti prima del trattamento con OVA (due volte a settimana). Ogni barra rappresenta la media ± SEM per n = 6 animali/gruppo, ad eccezione del gruppo Sham (n = 5). Pannello A: leucociti BAL totali; pannello B: eosinofili BAL; pannello C: neutrofili BAL; pannello D: macrofagi BAL; pannello E: linfociti BAL. * P <0,05 vs. Sham; #P <0,05 rispetto al gruppo OVA non trattato, analizzato tramite ANOVA seguito dal test di Dunnett.
La Figura 11 mostra gli effetti di Montelukast (M) sulla conta totale e differenziale dei leucociti nel fluido BAL raccolto da topi con asma allergico indotto da OVA. I fluidi BAL sono stati raccolti da animali allergici non trattati (sham) o indotti da OVA. Montelukast è stato somministrato quotidianamente per 4 settimane, 30 minuti prima del trattamento con OVA (due volte a settimana). Ogni barra rappresenta la media ± SEM per n = 6 animali/gruppo. Pannello A: leucociti BAL totali; pannello B: eosinofili BAL; pannello C: neutrofili BAL; pannello D: macrofagi BAL; pannello E: linfociti BAL. *** P <0,001 vs. Sham; ## P <0,01 e ### P <0,001 rispetto al gruppo OVA non trattato, analizzato tramite ANOVA seguito dal test di Dunnett. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un estere di Montelukast con un corticosteroide.
In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il corticosteroide è selezionato dal gruppo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) comprendente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide. Più preferibilmente, la presente invenzione riguarda un estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide di formula V:
FORMULA V
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, metabolita biologicamente attivo, solvato, idrato, profarmaco, isomero.
Il gruppo 21-OH di Des-Ciclesonide è stato condensato con il gruppo – COOH di Montelukast, producendo un estere che combina l'elevata efficacia e la lunga durata d’azione della Ciclesonide con una diminuzione del numero di volte in cui è necessario usare l'inalatore di salvataggio, grazie alla presenza del Montelukast. L'estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (Formula V), diversamente dal sale sodico di Montelukast, che non può essere somministrato per via intranasale, e in analogia con la Ciclesonide, che agisce da profarmaco, può essere inalato in virtù della sua maggiore idrofobicità.
Gli esteri della presente invenzione consentono di migliorare la compliance del paziente grazie alla possibilità di includere gli effetti di più principi attivi in una singola dose di farmaco.
Come verrà mostrato nella sezione sperimentale, l'estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (MC) riduce significativamente la disfunzione delle vie aeree indotta dagli allergeni. Inoltre, l'estere della presente invenzione riduce significativamente l'aumento di IgE indotto dagli allergeni, implicando la capacità di prevenire episodi di esacerbazione nella gestione dell'asma. Inoltre, i dati ottenuti dimostrano l'effetto sinergico dell'estere MC rispetto a Montelukast e Ciclesonide somministrati da soli.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente come ingrediente attivo un estere del Montelukast con un corticosteroide in combinazione con almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Preferibilmente, dette composizioni sono sotto forma di aerosol, polvere secca, soluzione o sospensione, più preferibilmente dette composizioni vengono somministrate per via inalatoria o orale.
Per la somministrazione inalatoria, il composto dell'invenzione può essere opportunamente inalato da un nebulizzatore, da un inalatore pressurizzato predosato o come polvere secca da un inalatore di polvere secca (ad esempio Turbuhaler®) o da un inalatore di polvere secca che utilizza gelatina, plastica o altre capsule, cartucce o blister.
Le formulazioni farmaceutiche adatte per uso orale possono essere somministrate sotto forma di compresse, capsule o sciroppi.
Un altro aspetto dell'invenzione è rappresentato dall’uso come medicamenti degli esteri del Montelukast e delle sopracitate formulazioni farmaceutiche. In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, gli esteri di Montelukast o le loro formulazioni farmaceutiche sono utili nel trattamento di patologie del tratto respiratorio, preferibilmente asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e rinite allergica.
Gli esteri del Montelukast o le loro formulazioni farmaceutiche, secondo l'invenzione, sono utili nella popolazione adulta o pediatrica.
Un altro aspetto dell'invenzione è rappresentato dal processo di preparazione degli esteri del Montelukast, comprendente le fasi di:
i) solubilizzazione o sospensione del Montelukast e del corticosteroide in un solvente organico;
ii) isolamento dell'estere di Montelukast con il corticosteroide.
In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il corticosteroide è selezionato dal gruppo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) comprendente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide. Preferibilmente, l'estere isolato di Montelukast è l'estere tra Montelukast e Des-isobutirril-Ciclesonide.
I solventi organici utili includono idrocarburi clorurati C1-C4 (diclorometano, cloroformio, dicloroetano), nitrili C2-C4 (acetonitrile) e N,N-dimetil-ammidi (DMF, DMA) o loro miscele.
Preferibilmente, detto solvente organico è selezionato dal gruppo costituito dagli idrocarburi clorurati C1-C4 (diclorometano, cloroformio, dicloroetano) e dalle N,N-dimetil-ammidi o loro miscele. Più preferibilmente, detto solvente è selezionato dal gruppo costituito dalle N,N-dimetil-ammidi (DMF, DMA).
Nelle procedure sintetiche relative all'invenzione, il rapporto mmol / mL tra Montelukast e il solvente organico è compreso tra 0,05 mmol / mL e 0,1 mmol / mL.
Preferibilmente, nelle procedure sintetiche relative all'invenzione il rapporto molare tra Montelukast e il corticosteroide va da 1 a 1,25.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, la fase di isolamento ii) viene effettuata mediante cristallizzazione, preferibilmente da esano, etere di petrolio, dietil etere o diclorometano.
PARTE SPERIMENTALE
Chimica
1. Materiali e Metodi
Montelukast e Ciclesonide sono stati acquistati da Carbosynth Ltd (Compton Berkshire, Regno Unito). La Desisobutirril-Ciclesonide (des-CIC) è stata preparata come descritto da Phull et al. (Processes for the preparation of Ciclesonide and its crystal modification, WO 2008/035066). Tutti gli altri prodotti commerciali sono stati acquistati da Merck-Sigma Aldrich. I punti di fusione, determinati utilizzando uno strumento Buchi Melting Point B-540, non sono corretti e rappresentano valori ottenuti su materiale ricristallizzato o purificato per cromatografia. Gli spettri NMR sono stati registrati sullo strumento Varian Mercury Plus a 700 MHz (per 1H NMR) e 400 MHz (per 13C NMR). Tutti gli spettri sono stati registrati in CDCl3. I chemical shift sono riportati in ppm. Lo spettro infrarosso a trasformata di Fourier (FT-IR) è stato registrato su uno spettrometro Jasco FT/IR 4100 (Easton, MD).
Le Figure 1-4 mostrano gli spettri HRMS, <1>H NMR, <13>C NMR e FT-IR dell’estere tra Montelukast e desisobutirril-Ciclesonide.
2. Descrizione dettagliata della sintesi dell’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (Formula V)
Montelukast (500 mg, 0,85 mmoli), des-Cic (440 mg, 0,935 mmoli), HATU (324 mg, 0,85 mmoli) sono stati sciolti in DMF anidra (10 ml). Alla soluzione ottenuta, è stata aggiunta DIPEA (185 µL, 1,06 mmol). La reazione è stata protetta dalla luce e monitorata via TLC usando una miscela diclorometano / metanolo (9,5 / 0,5) come eluente. Dopo 24 ore a temperatura ambiente, la reazione è stata trattata con acqua ed estratta con diclorometano. La fase organica, protetta dalla luce, è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo ottenuto è stato purificato su colonna di gel di silice usando una miscela diclorometano / metanolo (9,5 / 0,5) come eluente. Le frazioni combinate sono state concentrate e il residuo ottenuto è stato cristallizzato da esano fornendo 260 mg di prodotto puro (resa 30%) come solido bianco. HRMS calcolato per C63H72ClNO8S (M+H)<+ >1038.76568, sper 1038.47449. P.F.
147.0 ± 2.1
<1>H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.12 (m, 16H), 6.26 (d, 1H, desCic), 6.01 (s, 1H_desCic), 5.30 (s, 1H_DesCic), 4.82 (d, 1H_DesCic), 4.74 (s, 1H_DesCic), 4.39 (m, 1H_DesCic), 4.33 (d, 1H_DesCic), 4.11-3.96 (m, 1H_Monte), 3.18 (m, 1H_Monte), 2.94 (m, 1H_Monte), 2.60-1.67 (m, 20H), 1.62 (s, 6H, 2CH3_Monte), 1.41 (s, 3H, CH3_desCic), 1.20-1.02 (m, 8H), 0.89 (s, 3H, CH3_desCic), 0.44-0.59 (m, 4H, CH2_Monte).
<13>C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 203.43, 186.57, 171.80, 169.85, 156.19, 145.22, 144.12, 140.46, 140.21, 137.64, 135.96, 131.48, 129.15, 128.99, 128.80, 127.80, 127.08, 126.26, 125.61, 125.57, 125.42, 122.47, 119.31, 107.41, 97.33, 81.74, 73.72, 69.60, 67.38, 60.36, 55.18, 50.66, 49.72, 46.00, 44.03, 40.63, 40.55, 39.93, 39.79, 39.39, 34.02, 33.37, 32.38, 31.88, 31.79, 30.89, 30.34, 27.18, 27.02, 26.21, 25.53, 21.03, 17.09, 16.96, 14.17, 12.81, 12.46.
vmax 3422, 2930, 2853, 1727, 1659, 1608, 1497, 1442, 1408,1370, 1240,1148, 1058, 1016, 888, 762, 698 cm<-1>.
Farmacologia
Protocollo-1
Topi balb/c (8-9 settimane, Charles River, Calco, Italia) sono stati tenuti nello stabulario presso il Dipartimento di Farmacia dell'Università di Napoli, in un ambiente controllato (temperatura 21 ± 2 ° C e umidità 60 ± 10%) e nutriti con acqua e mangime standard per roditori. Tutti gli animali sono stati acclimatati per quattro giorni prima degli esperimenti e sono stati sottoposti a 12 ore di luce - 12 ore di buio. A ciascun topo è stato assegnato un numero di identità e randomizzato in gruppi diversi in modo che tutti gli esperimenti fossero condotti in cieco. Le procedure sperimentali sono state approvate dal Ministero italiano secondo la legge e le politiche internazionali e nazionali (Direttiva UE 2010/63 / UE e DL 26/2014 per esperimenti su animali, linee guida ARRIVE e dichiarazione di Basilea incluso il concetto 3R). Gli studi sugli animali sono riportati in conformità con le linee guida ARRIVE. I topi balb/c sono i ceppi di topo maggiormente utilizzati per studiare in vivo le caratteristiche dell'asma e per studiare i meccanismi molecolari e cellulari alla base della sensibilizzazione da allergeni. I topi sono stati trattati per via sottocutanea (sc) con 0,4 mL (100 µg) di ovalbumina (OVA) complessati con allume (13 mg mL-1) (gruppo OVA) ai giorni 0 e 7. L’ovalbumina ottenuta dall’albume di pollo (OVA; grado V, cat. A5503, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) è stata sciolta in soluzione salina sterile tamponata con fosfato (PBS) (250 µg / 1 ml) ed è stato aggiunto Al(OH)3 (a 13 mg / ml). Questa miscela è stata usata per indurre la sensibilizzazione allergica degli animali mediante iniezione sottocutanea. OVA è stata sciolta al 3% in soluzione sterile di PBS e questa soluzione è stata nebulizzata (come nei test immunologici). Al giorno 21 i topi sono stati esposti all’OVA per tre giorni e poi sacrificati. Questa procedura sperimentale induce nei topi un aumento dei livelli plasmatici di IgE e questo effetto è di per sé sufficiente per indurre un aumento significativo dell'iperreattività bronchiale e dell'infiammazione polmonare, caratteristiche tipiche dell'asma. Un gruppo di animali è stato trattato per via s.c. con soluzione salina (gruppo veicolo). I topi sensibilizzati sono stati trattati per via intraperitoneale (i.p.) con l’estere di Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide (0,5, 1 e 2 mg / Kg) 1 ora prima del trattamento con OVA. In un'altra serie di esperimenti, i topi sensibilizzati sono stati trattati per via intraperitoneale (i.p.) con Montelukast (1 mg / kg) o Ciclesonide (1 mg / kg) 1 ora prima di ogni iniezione di OVA. Gli animali sono stati sacrificati a intervalli temporali predefiniti mediante overdose di enflurano e sono stati raccolti i bronchi e il sangue.
Protocollo-2
Topi maschi Balb/c SPF (26 ± 2 g, 6 settimane di età) sono stati acquistati dallo stabulario della Facoltà di Medicina (Università di San Paolo, Brasile). Sono stati tenuti in un unico gruppo, a temperatura controllata a 22°C con un ciclo luce/buio di 12/12 ore, e con libero accesso a cibo e acqua. Lo studio è stato condotto in accordo con i Principi etici per la ricerca sugli animali stabiliti dal Collegio brasiliano per la sperimentazione animale (COBEA). Secondo le regole interne del laboratorio, verrà eseguita l'eutanasia in caso di sviluppo di grave stress, correlato agli agenti testati. I topi sono stati sensibilizzati con due iniezioni sottocutanee di 0,2 ml di OVA / Al(OH)3, ad un intervallo di 7 giorni (gli animali Sham hanno ricevuto la sospensione di Al(OH)3 in PBS senza OVA). L’ovalbumina ottenuta dall’albume di pollo (OVA; grado V, cat. A5503, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) è stata sciolta in soluzione salina sterile tamponata con fosfato (PBS) (50 µg / ml) ed è stato aggiunto Al(OH)3 (8 mg/ml). Questa miscela è stata usata per indurre la sensibilizzazione allergica degli animali per iniezione sottocutanea. L'OVA è stato sciolto all'1% in soluzione sterile di PBS e questa soluzione è stata nebulizzata (come nei test immunologici). Sette giorni dopo la seconda sensibilizzazione (cioè la terza settimana), gli animali sono stati nebulizzati due volte a settimana con la soluzione di OVA all'1% (i gruppi di OVA sham e non trattati sono stati nebulizzati con PBS) durante 20 minuti per le successive 4 settimane. Trenta minuti prima dei trattamenti (nebulizzazione OVA) e quotidianamente durante le successive 4 settimane, i topi sono stati trattati per via intra-nasale (10 µl/animale come 5 µl/narice) con i rispettivi composti/veicolo. I topi sensibilizzati sono stati trattati per via intranasale (i.n.) con l’estere di Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide (10, 30 e 100 nmol/animale) 30 minuti prima del trattamento con OVA. In un'altra serie di esperimenti i topi sensibilizzati sono stati trattati i.n. con Montelukast (10nmol / animale) o Ciclesonide (100nmol / animale) 30 minuti prima di ogni iniezione di OVA. Gli animali sono stati sacrificati a intervalli temporali predefiniti mediante overdose di enflurano e sono stati raccolti BAL e sangue.
Misurazione della reattività bronchiale
I bronchi principali sono stati rapidamente dissezionati e puliti dal grasso e dal tessuto connettivo. Anelli di 1-2 mm di lunghezza sono stati tagliati e montati in bagni d'organo isolati da 2,5 mL contenenti soluzione di Krebs, a 37 ° C, ossigenati (95% O2 e 5% CO2) e collegati a un trasduttore di forza isometrico (tipo 7006, Ugo Basile, Comerio, Italia) associato a un Powerlab 800 (strumenti AD). Gli anelli sono stati inizialmente allungati fino a una tensione a riposo di 0,5 g e lasciati equilibrare per almeno 30 minuti. In ogni esperimento, gli anelli bronchiali sono stati precedentemente testati con acetilcolina (10<-6 >M) fino a ottenere una curva di risposta riproducibile.
Successivamente, dopo il lavaggio dei tessuti, è stata eseguita una curva dose/risposta cumulativa al Carbacolo (10<-9>-3 x 10<-6 >M). I risultati sono stati espressi come dyne/mg di tessuto. In un'altra serie di esperimenti è stato valutato il rilassamento di bronchi precontrattati con Carbacolo e Salbutamolo.
Misurazione dei livelli plasmatici di IgE
Il sangue è stato raccolto mediante puntura intracardiaca usando citrato come anticoagulante. Il plasma è stato ottenuto mediante centrifugazione a 800 x g a 4°C per 10 minuti e immediatamente congelato a -80°C. I livelli di IgE totali sono stati misurati mediante ELISA utilizzando coppie di anticorpi corrispondenti (BD Biosciences Pharmingen San Jose, CA).
Iperreattività polmonare / funzione di Penh
La reattività delle vie aeree in animali coscienti e che respiravano spontaneamente è stata misurata alla fine della sesta settimana (ovvero, dopo 4 settimane di OVA trattamenti), 24 ore dopo l'ultimo trattamento OVA/PBS attraverso la pletismografia di tutto il corpo (Buxco Europe Ltd, Winchester, Regno Unito). Gli esperimenti sono stati condotti in una stanza silenziosa da un investigatore ignaro della natura dei trattamenti. La soluzione salina aerosol (50 µl / topo per 60s) e quindi la metacolina (MCh) a concentrazioni crescenti (3,12, 6,25, 12,5 e 25,0 mg/ml in PBS) sono state nebulizzate attraverso un'entrata della camera principale per 3 minuti ciascuna per indurre broncocostrizione; sono state prese e mediate le letture per 6 minuti dopo ogni nebulizzazione. Dopo 20 minuti, i valori di base di solito ritornano alla fine di questo periodo. Penh è stata misurata come indicatore di broncocostrizione e conseguente aumento della resistenza delle vie aeree come: Penh = [(tempo di scadenza / tempo di rilassamento) -1] / (flusso di espirazione massimo/flusso di inspirazione massimo).
Raccolta di campioni di fluido BAL e sangue
Dopo la valutazione di Penh, i topi sono stati anestetizzati con isofluorano per inalazione (5% v/v in O2) e sono stati raccolti campioni di sangue dall'aorta addominale discendente. I topi sono stati quindi sottoposti ad eutanasia per dissanguamento ed è stato eseguito il lavaggio broncoalveolare (BAL) esponendo e cannulando la trachea con un tubo di polietilene (diametro esterno di 1 mm) collegato a una siringa. I polmoni sono stati lavati con 300 µL di soluzione PBS contenente eparina (20 UI/mL). Sono state ottenute le aliquote di lavaggio BAL e la stessa procedura è stata ripetuta altre quattro volte. I campioni sono stati centrifugati (1000 g per 10 minuti) e il pellet cellulare è stato risospeso in 200 µl di soluzione di PBS. La conta totale delle cellule è stata effettuata utilizzando una camera di Neubauer e quella differenziale è stata effettuata in preparazioni di citospina (Fanem Mod 2400; San Paolo, Brasile) colorate con colorante May-Grünwald. I leucociti sono stati classificati in base a criteri morfologici.
Analisi statistica
I risultati sono espressi come media � S.E.M della media di n osservazioni, dove n rappresenta il numero di animali. La valutazione statistica è stata eseguita attraverso ANOVA utilizzando GraphPad InStat (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) seguito da un test post-hoc Bonferroni per confronti multipli, rispettivamente. I test post hoc sono stati eseguiti solo quando F ha raggiunto P <0,05 e non vi è stata alcuna variazione significativa nell'omogeneità. Un valore P <0,05 è stato usato per definire differenze statisticamente significative tra i valori medi.
Protocollo 1: RISULTATI
� La sensibilizzazione con OVA induce a livello bronchiale: i) un aumento della risposta al Carbacolo e ii) una risposta ridotta al Salbutamolo (Figure 5A e 5B). Il trattamento farmacologico con l’estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide (Formula V; MC) ha determinato un buon controllo dell'iperreattività bronchiale a tutte le dosi testate (Figura 5A). Inoltre, la sensibilizzazione determina una condizione infiammatoria che provoca una significativa riduzione della risposta agli agonisti betaadrenergici, che oggi rappresentano i farmaci più efficaci nel controllo dell'iperreattività. Il trattamento con l'estere tra Montelukast e Desisobutirril-Ciclesonide ha abrogato la maggiore risposta al Carbacolo, ma ha preservato la capacità del Salbutamolo di indurre il rilassamento bronchiale a tutte le dosi testate (Figura 5B). Alla dose di 2 mg/kg, l'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide ha causato un ulteriore aumento del rilassamento indotto dal Salbutamolo rispetto al veicolo. L'efficacia dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide nel controllo della sensibilizzazione indotta da allergeni su altre caratteristiche patologiche dell'asma è stata confermata dal dosaggio plasmatico di IgE. In effetti, come mostrato nella Figura 5C, l'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide riduce l'aumento di IgE indotto dagli allergeni in modo dosedipendente.
� In un'altra serie di esperimenti abbiamo confrontato l'efficacia terapeutica dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide alla dose di 2 mg/kg con Ciclesonide (Ciclo), 1 mg/kg; (Figura 6) e Montelukast (M) 1 mg/kg (Figura 7). I risultati ottenuti hanno confermato la superiorità dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide nel preservare la funzionalità bronchiale; l’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide. I singoli componenti dell’ibrido (i.e. Montelukast o Desisobutirril-Ciclesonide) sono stati testati a dosi equimolari (Figure 6 e 7). L'estere Montelukast desisobutirril-Ciclesonide, rispetto alla Ciclesonide, ha mostrato una maggiore efficacia nel controllo dello sviluppo dell'iperreattività al Carbacolo indotta mediante sensibilizzazione (Figura 6A). Inoltre, l'estere Montelukast desisobutirril-Ciclesonide, rispetto alla Ciclesonide, ha mostrato una significativa efficacia nel preservare il rilassamento bronchiale indotto dal salbumatolo (Figura 6B). La superiorità farmacologica dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide è stata confermata dal dosaggio plasmatico di IgE, in cui Ciclesonide ha inibito in modo significativo l'aumento di IgE indotto dagli allergeni, ma ancora una volta l'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide ha mostrato un aumento dell'effetto inibitorio (Figura 6C). Pertanto, l'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide è farmacologicamente attivo in seguito alla somministrazione in vivo e produce in vivo un effetto farmacologico additivo di Ciclesonide e Montelukast.
� Il trattamento di topi sensibilizzati con Montelukast ha determinato una significativa inibizione dell'iperreattività bronchiale indotta da OVA (Figura 7A). Questo effetto è paragonabile all'effetto ottenuto dall'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide che conferma il ruolo chiave di Montelukast nella modulazione della reattività bronchiale (Figura 7A). Inoltre, abbiamo osservato un effetto significativo di Montelukast nel preservare il rilassamento adrenergico indotto dal Salbutamolo. Questo effetto risulta significativamente potenziato dall'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide (Figura 7B). Poiché la riduzione della risposta adrenergica si basa sulla reazione allergica infiammatoria, è plausibile attribuire questo effetto aggiuntivo alla controparte Ciclesonide. Questa ipotesi è sostenuta dalla variazione di concentrazione delle IgE plasmatiche (Figura 7C). Infatti, Montelukast non ha influenzato le IgE rispetto alla Ciclesonide.
Protocollo 2: RISULTATI
� L'allergia indotta da OVA ha aumentato significativamente la reattività delle vie aeree, come valutato dalla misurazione di Penh in condizioni basali (inalazione della soluzione di PBS; Figure 8B e 9B). Concentrazioni crescenti di metacolina somministrata per via inalatoria hanno prodotto un aumento dose-dipendente della funzione di Penh. L’allergia indotta da OVA ha aumentato significativamente la reattività delle vie aeree (Figure 8A e 9A), come dimostrato dall'aumentata risposta massima (Emax; Figure 8C e 9C) e dall'AUC della curva di concentrazione Penh-metacolina (AUC;
Figure 8D e 9D). Una riduzione significativa di questa risposta è stata osservata negli animali allergici trattati con Ciclesonide o con l’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide alle dosi testate (Figure 8A-D). Come mostrato nella Figura 9, Montelukast (a 10 nmol/ animale/ giorno) ha ridotto significativamente la misurazione basale di Penh (Figura 9B), ma non ha influenzato i parametri misurati a seguito del trattamento con metacolina (Figure 9C-D).
Le figure 10 e 11 mostrano che il numero di leucociti totali nei fluidi BAL raccolti non era significativamente diverso tra i diversi gruppi sperimentali (pannello A). La stessa mancanza di effetto è stata osservata anche per neutrofili (pannello C), macrofagi (pannello D) o linfociti (pannello E).
Solo gli eosinofili BAL sono risultati significativamente aumentati nel gruppo OVA non trattato (P <0,05). Il trattamento con Ciclesonide ha ridotto significativamente questo aumento (P <0,05) e, nonostante il numero di eosinofili fosse anche inferiore nei gruppi trattati con l’estere Montelukast desisobutirril-Ciclesonide, questi effetti non hanno raggiunto valori statisticamente significativi. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi sperimentali in termini di conta totale e differenziale dei leucociti.
L'asma allergico indotto da OVA ha comportato un aumento della reattività delle vie aeree, come valutato dalla misurazione di Penh. Questo effetto è stato significativamente ridotto negli animali trattati con Ciclesonide (a 100 nmol/ animale/ giorno) o con l’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide (a dosi di 10, 30 e 100 nmol/ animale/ giorno). Il Montelukast (a 10 nmol/ animale/ giorno), somministrato da solo, è stato in grado di ridurre leggermente la risposta basale (non stimolata con metacolina). Pertanto, a questa dose, Montelukast ha effetti diretti trascurabili sulla funzione polmonare.
Come previsto, questa condizione allergica era anche caratterizzata da un aumento del numero di eosinofili reclutati nello spazio broncoalveolare, che è stato significativamente ridotto dal trattamento con Ciclesonide o Montelukast. Nonostante non raggiungano la significatività statistica (a causa delle variazioni inter-individuali), gli animali trattati con l’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide (alle tre dosi testate) hanno anche mostrato un numero inferiore di eosinofili nei fluidi BAL raccolti.
Vale la pena ricordare che le dosi utilizzate sono state calcolate sulla base di studi pubblicati in precedenza utilizzando il modello murino di asma indotto da ovalbumina. Per quanto riguarda la Ciclesonide, ci sono pochi studi pubblicati con i topi. In uno studio sono stati utilizzati 160�g/ animale / giorno equivalenti a 296 nmol/ animale/ giorno (5,6) e in un altro studio sono stati utilizzati 15 �g/ animale/ giorno, equivalenti a 28 nmol/ animale/ giorno in un modello di rinite (7). Considerando che le dosi di Ciclesonide utilizzate per il trattamento di pazienti asmatici vanno da 160 a 640 �g/ giorno, abbiamo concluso che in questi studi sugli animali le dosi di Ciclesonide sono troppo elevate e non consentono di escludere un significativo effetto sistemico. Per questo motivo, abbiamo deciso di utilizzare una dose inferiore di Ciclesonide, ovvero 54,1�g/ giorno/ animale equivalente a 100 nmol/ animale/ giorno. Di conseguenza, le dosi utilizzate per studiare l'effetto dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide erano di 100, 30 e 10 nmol/ animale/ giorno.
Nel caso di Montelukast, le dosi utilizzate negli studi sugli animali variavano da 1 mg/ kg/ giorno (equivalente a 1,7�mol/ kg/ giorno) a 25 mg/ kg/ giorno (equivalente a 43 �mol/ kg/ giorno), sebbene in questi studi la funzione polmonare non sia sempre stata valutata e gli studi si siano concentrati principalmente sul reclutamento delle cellule infiammatorie nei polmoni (8-10). Per motivi di confronto, le dosi dell’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide utilizzate nel presente studio erano circa 0,35, 1,07 e 3,5�mol/ kg/ giorno. È interessante notare che, durante la seconda serie di esperimenti volti a testare gli effetti del solo Montelukast (a 10 nmol/ animale/ giorno equivalenti a 0,35 �mol/ kg/ giorno), abbiamo osservato effetti inibitori significativi sul reclutamento di eosinofili nei polmoni suggerendo che Montelukast possa contribuire agli effetti anti-infiammatori prodotti dalla Ciclesonide impiegata da sola.
La presenza di un sinergismo positivo mostrato dall’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide è supportata dalla constatazione che: i) alla dose più bassa testata (10 nmol/ animale/ giorno) esso ha prodotto effetti significativi sia in termini di funzione respiratoria che di inibizione del reclutamento di eosinofili nei polmoni, paragonabili a quelli della sola Ciclesonide, testata a 100 nmol/ animale/ giorno ii) l’estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide, alle dosi testate, genera secondo calcolo teorico un numero di moli di Ciclesonide 30 volte inferiore rispetto alle dosi efficaci riportate in letteratura. Il numero di moli di Montelukast genera un numero di moli da 6 a 120 volte inferiore rispetto alle dosi efficaci riportate in letteratura.
Tutti insieme questi dati dimostrano l'efficacia in vivo dell'estere Montelukast Desisobutirril-Ciclesonide nel modulare in modo efficiente la funzione delle vie aeree. Questo effetto è evidente in entrambi i protocolli in cui l'estere della presente invenzione è stato somministrato attraverso due diverse vie di somministrazione, intraperitoneale e intranasale, a dosi diverse. Inoltre, l'estere della presente invenzione riduce significativamente l'aumento di IgE indotto dagli allergeni, indicando la capacità di prevenire episodi di esacerbazione nella gestione dell'asma.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Un estere di Montelukast con un corticosteroide.
- 2. L’estere, secondo la rivendicazione 1, in cui il corticosteroide è preferibilmente selezionato dal gruppo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) comprendente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide, preferibilmente Des-Ciclesonide.
- 3. L’estere, secondo le rivendicazioni 1 o 2 di Formula V:Formula V o un suo sale farmaceuticamente accettabile, metabolita biologicamente attivo, solvato, idrato, profarmaco, isomero.
- 4. Un processo per la preparazione dell’estere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente le fasi di: i) solubilizzazione o sospensione del Montelukast e del corticosteroide in un solvente organico; ii) isolamento dell'estere di Montelukast con il corticosteroide.
- 5. Il processo in accordo con la rivendicazione 4, in cui il detto solvente organico è scelto dal gruppo costituito dagli idrocarburi clorurati C1-C4, nitrili C2-C4 e N,N-dimetil-ammidi o loro miscele.
- 6. Il processo, in accordo con la rivendicazione 5, in cui il detto solvente organico è scelto dal gruppo costituito da diclorometano, cloroformio, dicloroetano, acetonitrile, DMF e DMA o loro miscele.
- 7. Il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6, in cui il rapporto mmol / mL tra Montelukast e il solvente organico è compreso tra 0,05 mmol / mL e 0,1 mmol / mL.
- 8. Il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 7, in cui il rapporto molare tra Montelukast e il corticosteroide va da 1 a 1,25.
- 9. Il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 8, in cui la fase di isolamento ii) viene effettuata mediante cristallizzazione, preferibilmente da esano, etere di petrolio, dietil etere o diclorometano.
- 10. Il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 9, in cui il corticosteroide è selezionato dal gruppo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) comprendente Des-Ciclesonide, Triamcinolone, Budesonide e Flunisolide, preferibilmente Des-Ciclesonide.
- 11. Una composizione farmaceutica comprendente l’estere del Montelukast con un corticosteroide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in combinazione con almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
- 12. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, in cui detta composizione è sotto forma di aerosol, polvere secca, sospensione o soluzione, preferibilmente detta composizione è somministrata per inalazione o per via orale.
- 13. L’estere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 o la composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 11 o 12 per uso come medicamento.
- 14. L’estere o la composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 13 nel trattamento di patologie del tratto respiratorio, preferibilmente asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e rinite allergica.
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