ES2523762T3 - Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación - Google Patents

Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación Download PDF

Info

Publication number
ES2523762T3
ES2523762T3 ES06826297.1T ES06826297T ES2523762T3 ES 2523762 T3 ES2523762 T3 ES 2523762T3 ES 06826297 T ES06826297 T ES 06826297T ES 2523762 T3 ES2523762 T3 ES 2523762T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
laquinimod
sodium
mixture
solution
particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06826297.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Anton Frenkel
Eduard Gurevich
Avital Laxer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2523762T3 publication Critical patent/ES2523762T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, i) en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros, o ii) que tiene una densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
E06826297
18-11-2014
DESCRIPCIÓN
Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. No. 60/728.657, presentada el 19 de octubre de 2005.
En esta solicitud se hace referencia a varias publicaciones, solicitudes de patente publicadas, y patentes publicadas.
Antecedentes de la invención
El laquinimod es un compuestos que se ha mostrado que es efectivo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental aguda (aEAE) (patente de EE.UU. No. 6.077.851). Su nombre químico es N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolina-3-carboxamida, y su número de registro químico es 248281-84-7. Los procedimientos de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio se describen en la patente de EE.UU. No. 6.077.851. Se describe un procedimiento de síntesis de laquinimod adicional en la patente de EE.UU. No.
6.875.869.
En la preparación de laquinimod sódico descrita en la patente de EE.UU. No. 6.077.851, se suspendió laquinimod ácido en etanol y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 5M. Después de agitar el precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol, y se secó. El método usado para preparar laquinimod sódico en la patente de EE.UU. No.
6.077.851 se denomina comúnmente una formación de sal de suspensión a suspensión (slurry-to-slurry).
En el método de formación de sal de suspensión a suspensión de laquinimod sódico, el laquinimod sódico no está disuelto en disolución. Cualquier impureza sólida, si está presente en la suspensión de laquinimod sódico, no se retira por lo tanto por filtración.
Los solicitantes han encontrado que la formación de suspensión a suspensión de laquinimod sódico usualmente da como resultado un producto contaminado con otros compuestos y/o metales. Se describe un procedimiento para la preparación de laquinimod sódico que se refiere a esto.
Sumario de la invención
Se describe un procedimiento para la preparación de laquinimod sódico que retira las impurezas presentes después de la etapa de formación de la sal, dando como resultado cristales de mayor pureza así como cristales que tienen características cristalinas mejoradas.
La presente invención proporciona una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros.
La presente invención proporciona también una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, que tiene un densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml.
La presente invención proporciona también una composición que comprende laquinimod sódico y no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado en la cantidad total de laquinimod sódico en la composición.
La presente composición proporciona también un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende:
a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa;
b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada;
c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico; y
d) aislar los cristales de laquinimod sódico.
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende laquinimod sódico que comprende:
a) obtener un lote de laquinimod sódico;
b) determinar si está presente materia insoluble en el lote de la etapa a) mezclando una muestra del lote en agua desionizada a temperatura ambiente con una relación de por lo menos 110 mg de muestra a 1,0 ml de agua, e inspeccionar la mezcla resultante para ver la presencia de materia insoluble; y
c) mezclar el lote de la etapa a) con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable si en la etapa b) se determina que está presente materia insoluble por debajo de una cantidad predeterminada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E06826297
05-11-2014
Breve descripción de las Figuras
Figura 1: Micrografía de barrido electrónico de laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote B) del Ejemplo 14, antes de la recristalización. Figura 2: Micrografía de barrido electrónico de cristales recristalizados del Ejemplo 15. Figura 3: Micrografía de barrido electrónico de cristales recristalizados del Ejemplo 16.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, en el que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño superior a 40 micrómetros.
En una realización de la mezcla, el 50% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño superior a 15 micrómetros.
En una realización adicional, la mezcla tiene una densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml, por lo menos 0,5 g/ml, o por lo menos 0.4 g/ml.
En otra realización, la mezcla tiene una densidad aparente de por lo menos 0,4 g/ml, por lo menos 0,3 g/ml, o por lo menos 0,2 g/ml.
En otra realización más, la mezcla tiene una densidad compactada de menos de 0,8 g/ml, o menos de 0,7 g/ml.
En una realización adicional, la mezcla comprende no más de 2 ppm de un metal pesado. El metal pesado puede ser hierro, níquel o cromo.
En una realización, la mezcla comprende no más de 2 ppm de hierro, no más de 1,5 ppm de hierro, o no más de 1 ppm de hierro.
En una realización adicional, la mezcla comprende no más de 0,2 ppm de níquel, no más de 0,15 ppm de níquel, o no más de 0,1 ppm de níquel.
En una realización adicional más, la mezcla comprende no más de 0,3 ppm de cromo, no más de 0,25 ppm de cromo, no más de 0,2 ppm de cromo, no más de 0,15 ppm de cromo, o no más de 0,1 ppm de cromo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las mezclas descritas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede estar en la forma de un comprimido o cápsula.
La presente invención también proporciona una composición que comprende laquinimod sódico y no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado a la cantidad total de laquinimod sódico en la composición. El metal pesado puede ser hierro, níquel o cromo.
En una realización, el contenido de hierro de la composición es no más de 2 ppm, no más de 1,5 ppm, o no más de 1 ppm.
En una realización adicional de la composición, el contenido de níquel es no más de 0,2 ppm, no más de 0,15 ppm,
o no más de 0,1 ppm.
En una realización adicional más de la composición, el contenido de cromo es no más de 0,3 ppm, no más de 0,25 ppm, no más de 0,2 ppm, no más de 0,15 ppm, o no más de 0,1 ppm. En otra realización, la composición está en forma cristalina. Una composición en forma cristalina puede estar en la
forma de cualquiera de las realizaciones descritas.
La presente invención también proporciona un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende: a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa; b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada; c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico;
y d) aislar los cristales de laquinimod sódico. En una realización del procedimiento, la etapa a) se realiza por calentamiento de la disolución acuosa a una
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06826297
05-11-2014
temperatura de 40-80ºC.
En una realización adicional, el procedimiento comprende la etapa aa) después de la etapa a) y antes de la etapa b) comprendiendo dicha etapa aa) filtrar la disolución acuosa para eliminar las impurezas sólidas.
En una realización adicional del procedimiento, la disolución concentrada comprende 1-4 mililitros de agua por gramo de laquinimod sódico.
En una realización adicional del procedimiento, la disolución concentrada comprende 1-2 mililitros de agua por gramo de laquinimod sódico.
En otra realización del procedimiento, el anti-disolvente es uno, o una mezcla de más de uno, del grupo que consiste en etanol, isopropanol y acetona.
En otra realización del procedimiento, el anti-disolvente es acetona.
En otra realización del procedimiento, se añade el anti-disolvente en una cantidad entre 3 y 15 mililitros por gramo de laquinimod sódico.
En una realización adicional del procedimiento, la etapa c) va seguida de enfriamiento de la disolución a una temperatura inferior a 10ºC.
En una realización adicional más del procedimiento, la etapa b) va seguida de la siembra de la disolución concentrada con laquinimod sódico.
La presente invención también proporciona laquinimod sódico preparado por cualquiera de los procedimientos descritos.
Como se usa aquí, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es apropiado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una razonable relación beneficio/riesgo.
De este modo, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable, para suministrar los presentes compuestos al animal o ser humano. El vehículo se selecciona teniendo en cuenta la manera planificada de administración. Los liposomas son también un vehículo farmacéutico.
Una unidad de dosificación puede comprender un solo compuesto o mezclas de sus compuestos. Una unidad de dosificación se puede preparar para formas de dosificación oral, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, y gránulos.
La substancia fármaco se puede administrar mezclada con diluyentes, conservantes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente apropiados (denominados colectivamente en este documento vehículo farmacéuticamente aceptable) apropiadamente seleccionados con respecto a la forma de administración deseada y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad estará en una forma apropiada para la administración oral. La substancia fármaco se puede administrar sola, pero generalmente se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se co-administra en forma de un comprimido o cápsula, liposoma, o en forma de un polvo aglomerado. Los ejemplos de vehículos sólidos apropiados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Se pueden formular fácilmente cápsulas o comprimidos y se pueden hacer fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglomerantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes que inducen el flujo y agentes de fusión apropiados.
Los ejemplos específicos de las técnicas, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular las formas orales de dosificación de la presente invención se describen, por ejemplo, en la publicación de solicitud de Patente de EE.UU. No. 2005/0192315. Por ejemplo, la forma de dosificación oral de la presente invención puede comprender un componente que reacciona con álcali, dicho componente que asciende preferentemente a alrededor de 1 a 20% en peso de la formulación para mantener el pH por encima de 8.
Las técnicas generales y composiciones para preparar las formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the
10
15
20
25
30
35
40
45
E06826297
05-11-2014
Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Los comprimidos pueden contener aglomerantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión apropiados. Por ejemplo, para administración oral en la forma de unidad de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglomerantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscaramelosa de sodio, almidonglicolato de sodio y similares.
Tal como se usa aquí, un "anti-disolvente" es un disolvente en el que el laquinimod sódico es ligeramente soluble, muy ligeramente soluble, prácticamente insoluble o insoluble a temperatura ambiente (20-25ºC). Los términos de solubilidad se definen a continuación, según la Farmacopea de Estados Unidos XXV.
Término
Partes de disolvente requeridas por una parte de soluto
Ligeramente soluble
De 100 a 1.000
Muy ligeramente soluble
De 1.000 a 10.000
Prácticamente insoluble
10.000 y más
Insoluble
10.000 y más
Tal como se usa aquí, "densidad" es una medida definida como la masa de una sustancia por unidad de volumen.
Tal como se usa aquí, "densidad aparente" o "BD" se refiere a una medida de la densidad de una sustancia suelta, sin compactar, en la que el volumen de la sustancia incluye el aire atrapado entre las partículas.
Tal como se usa aquí, "densidad compactada" o "TD" se refiere a una medición de la densidad de una sustancia que se ha compactado o se ha hecho vibrar, minimizando así el volumen de la sustancia eliminando o minimizando el aire atrapado entre las partículas.
La purificación de compuestos cristalinos impuros se logra usualmente por recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados. (Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition. Longman Scientific & Technnical, 1989.). El procedimiento de recristalización comprende generalmente las siguientes etapas: a) disolver la sustancia cristalina impura en un disolvente apropiado cerca del punto de ebullición; b) filtrar la disolución caliente en partículas de material insoluble y polvo; c) dejar enfriar la disolución caliente para provocar que la substancia disuelta cristalice; y d) separar los cristales de la disolución sobrenadante. (Id.)
Sin embargo, las técnicas de recristalización estándar iban acompañadas de bajo o ningún rendimiento cuando se aplicaban a laquinimod sódico. Como se muestra en los Ejemplos 1-10, los intentos de recristalizar el laquinimod sódico daban como resultado rendimientos pobres, si los había. La presente invención proporciona un procedimiento de recristalización industrialmente reproducible que da como resultado altos rendimientos de laquinimod sódico.
El procedimiento de la presente invención usa un anti-disolvente en el que el laquinimod sódico es prácticamente insoluble. Además, el procedimiento de la presente invención concentra la disolución acuosa de laquinimod sódico antes de la adición del anti-disolvente.
El laquinimod sódico fabricado por los procedimientos de recristalización de la presente invención tiene una pureza incrementada por encima del laquinimod sódico descrito en la técnica anterior. La patente de EE.UU. No. 6.875.869 describe un procedimiento para preparar el compuesto base de laquinimod con alto rendimiento y bajo nivel de impurezas. Sin embargo, el procedimiento en la Patente de EE.UU. No. 6.875.869 es sólo para la síntesis del compuesto base y no la sal. Como tal, el procedimiento de formación de la sal de suspensión a suspensión sería todavía necesario para formar la sal de sodio. El procedimiento de formación de la sal de suspensión a suspensión previamente descrito no es eficiente para eliminar cualquier impureza presente en el material de partida.
Una segunda ventaja del procedimiento de recristalización de la presente invención es el respeto por el medio ambiente, ya que se usa agua como disolvente principal.
Una tercera ventaja del procedimiento de recristalización de la presente invención es que se producen cristales de laquinimod sódico de una densidad mayor que los cristales de laquinimod sódico descritos en la técnica anterior. La
E06826297
05-11-2014
baja densidad compactada es un anatema para ciertas cualidades apreciadas en una substancia farmacéutica tales como la compresibilidad, la capacidad de un polvo para disminuir de volumen bajo presión, y la compactibilidad, la capacidad de un polvo para ser comprimido en forma de comprimido de cierta resistencia o dureza. Se sabe también que los cristales con baja densidad compactada tienen mala fluidez, lo que da como resultado una falta de uniformidad del contenido en formas de dosificación acabadas, especialmente en comprimidos. (Rudnic et al., Chpt 45, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. (2000)) Los problemas de uniformidad de contenido son especialmente importantes en comprimidos en los que la cantidad de ingrediente farmacéutico activo en el comprimido es baja.
Una cuarta ventaja del procedimiento de recristalización de la presente invención es que los cristales de laquinimod sódico resultantes tienen tamaño de partícula incrementado. Las partículas más grandes de laquinimod sódico son más procesables cuando se preparan composiciones farmacéuticas. Las partículas más pequeñas se asocian a menudo con propiedades del tipo de polvo que pueden interferir en el procesamiento en la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Además, las partículas más pequeñas se asocian a veces con problemas de fluidez que pueden interferir con la fabricación de composiciones farmacéuticas. Además, en algunos casos, se ha mostrado que la estabilidad química disminuye por el aumento del área superficial que es el resultado de menor tamaño de partícula. (Felmeister, A. Chpt 88, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)).
Detalles experimentales
Determinación de la densidad del polvo
Densidad aparente
1.
Mezclar polvo;
2.
Tarar un cilindro vacío de 50 ml en una balanza de sensibilidad de 0,01 g;
3.
Transferir el polvo, sin compactar, al cilindro que se mantiene a un ángulo de aproximadamente 45 grados para conseguir un volumen aparente sin compactar de 40 a 50 ml.
4.
Llevar el cilindro que contiene la muestra a una posición vertical por un movimiento brusco para nivelar el volumen para la lectura.
5.
Leer el volumen aparente (Va) hasta la unidad más próxima graduada;
6.
Pesar el cilindro con la muestra (la balanza da el peso de la muestra M);
7.
Calcular la densidad aparente en g/ml según la siguiente ecuación: BD = M/Va;
8.
Realizar de nuevo las etapas 1-7 y dar los datos medios de los duplicados.
Densidad sin compactar
1.
Poner el mismo cilindro usado para calcular la densidad aparente en un instrumento Quantachrome Dual Autotap;
2.
Realizar 1.250 compactaciones;
3.
Leer el volumen compactado (Vf) hasta la unidad graduada más próxima;
4.
Calcular la densidad compactada en g/ml según la siguiente ecuación: TD = M/Vf;
5.
Realizar de nuevo las etapas 1-4 y dar los datos medios de los duplicados.
Determinación del tamaño de partícula
Las distribuciones de tamaño de partícula se midieron por difracción láser de Malvern, usando el modelo Mastersizer
S. La difracción láser se basa en el hecho de que el ángulo de difracción de la luz es inversamente proporcional al tamaño de partícula. Las propiedades de las partículas se miden e interpretan como medidas de una esfera (siendo una esfera la única forma que puede ser descrita por un único número). Además, la difracción láser calcula una distribución de tamaño de partícula basada en términos de volumen, eliminando así el recuento de partículas de la determinación del tamaño de partícula. El modelo Mastersizer S mide partículas usando una sola técnica y un solo establecimiento de intervalo.
D (0,1) es el tamaño de partícula, en micrómetros, por debajo del cual se encuentra el 10% en volumen de la distribución de la población. D (0,5) es el tamaño de partícula, en micrómetros, por debajo del cual se encuentra el 50% en volumen de distribución de la población. D (0,9) es el tamaño de partícula, en micrómetros, por debajo del cual se encuentra el 90% en volumen de la distribución de la población.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06826297
05-11-2014
Determinación de Metales Pesados
Se midió el contenido de metales usando espectrometría de emisión atómica de plasma asociado inductivamente usando un sistema de espectrometría de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado ("ICP-AES") fabricado por Spectro (Kleve, Alemania). La digestión de la muestra se efectuó en ácido nítrico al 65%, y el estándar interno usado era escandio.
Nota: En los siguientes ejemplos los volúmenes de disolventes usados se calculan con relación al peso inicial de laquinimod sódico. Los rendimientos se calculan en porcentaje en peso.
Determinación de la pureza
El laquinimod sódico e impurezas polares/productos de degradación se determinaron por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa isocrática (RP-HPLC), usando una columna ODS-3V y una fase móvil compuesta de una mezcla de tampón de acetato de amonio a pH 7,0 (80%) y acetonitrilo (20%). La técnica de detección era de absorción ultravioleta a 240 nm.
Ejemplo 1 (método de preparación de laquinimod sódico)
Se preparó laquinimod ácido según el método descrito en la Patente de EE.UU. No. 6.875.869: Se calentaron éster metílico del ácido 5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxílico (3,0 g), N-etilanilina (2 eq 2-2,88 ml), y heptano (60 ml) y los compuestos volátiles, principalmente heptano y metanol formado, se separaron por destilación (32 ml) durante 6 horas y 35 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la suspensión cristalina se filtró y se lavaron los cristales con heptano y se secaron a vacío, para dar laquinimod ácido (3,94 g, 98%) en forma de cristales de blanco a blancuzcos.
El laquinimod ácido se convirtió en laquinimod sódico usando el método descrito en la Patente de EE.UU. No. 6.077.851, Ejemplo 2: Se preparó una disolución 5 M de hidróxido de sodio por dilución de una disolución de 50% en peso de hidróxido de sodio (10,0 g) con agua estéril hasta un volumen total de 25 ml. N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (10,0 g) se suspendió en etanol (150 ml) y se añadió la previamente preparada disolución 5M de hidróxido de sodio hasta un pH de 8-12 (5,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. La precipitación resultante se separó por filtración y se lavó rápidamente dos veces con etanol (2x150 ml). El precipitado se secó a continuación a vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título (9,5 g), rendimiento del 90%. Este procedimiento se conoce como un "procedimiento de suspensión a suspensión."
Ejemplo 2
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 6,1 volúmenes de agua a 50ºC. El pH se ajustó a 12,5 por adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 50,0 volúmenes de etanol. La disolución se enfrió a 2ºC pero no se produjo la cristalización.
Ejemplo 3
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 6,1 volúmenes de agua a 50ºC. El pH se ajustó a 12,5 por adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 100,0 volúmenes de etanol. La disolución se enfrió a -18ºC, pero no se produjo la cristalización.
Ejemplo 4
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 6,1 volúmenes de agua a 50ºC. El pH se ajustó a 12,5 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 50,0 volúmenes de etanol. La disolución se enfrió a -18ºC, pero no se produjo la cristalización.
Ejemplo 5
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 6,1 volúmenes de agua a 50ºC. El pH se ajustó a 12,5 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 50,0 volúmenes de etanol. La disolución se acidificó a un pH de 5,0 por la adición de HCl. La disolución se enfrió a 4ºC, y ocurrió la cristalización. El compuesto que cristalizó se filtró y se lavó con 20 ml de disolución etanol:agua 1:1 y se secó a 50ºC a vacío hasta un peso constante y se determinó que era laquinimod ácido, con un rendimiento de 56,2%.
Discusión de los Ejemplos 2-5
En los Ejemplos 2-5, se intentó la recristalización disolviendo el laquinimod sódico en una pequeña cantidad de agua y por la adición de etanol como un anti-disolvente. Aunque la solubilidad del laquinimod sódico en etanol es baja (el laquinimod sódico es ligeramente soluble en etanol a temperatura ambiente), sin embargo, no se obtuvo cristalización de laquinimod sódico aunque se añadieron grandes cantidades (tanto como 100 volúmenes) de etanol.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06826297
05-11-2014
Ejemplo 6
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 9,9 volúmenes de agua a 76ºC. El pH se ajustó a 10,5-11 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. La disolución se enfrió a 3ºC, pero no se produjo la cristalización.
Ejemplo 7
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 9,9 volúmenes de agua a 76ºC. El pH se ajustó a 10,5-11 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 30,6 volúmenes de isopropanol. La disolución se enfrió a 5ºC, pero no se produjo la cristalización.
Discusión de los Ejemplos 2-7
El ejemplo 6 muestra que enfriando meramente una disolución acuosa de laquinimod sódico no provoca la cristalización. El ejemplo 7 muestra que la adición de anti-disolvente isopropanol (el laquinimod sódico es muy ligeramente soluble en isopropanol a temperatura ambiente) a una disolución acuosa de laquinimod sódico no provoca la cristalización.
Los ejemplos 2-7 muestran que los métodos estándar de recristalización no eran efectivos cuando se usan para la recristalización de laquinimod, así como que no se produjo cristalización o se alcanzaron bajos rendimientos.
Ejemplo 8
La disolución del Ejemplo 7 se concentró a continuación por evaporación a vacío hasta 3,8 volúmenes. Una pequeña cantidad de un sólido cristalizó en la disolución. La mezcla se enfrió a 7ºC durante la noche. La mezcla se filtró, y los cristales sólidos se lavaron con 20 ml de isopropanol y se secaron a 50ºC a vacío hasta un peso constante. Se determinó que el rendimiento era 11,2%.
Ejemplo 9
Se recogió el filtrado del Ejemplo 8, y se añadieron 8,2 volúmenes (con relación al laquinimod sódico de partida en el Ejemplo 7) de isopropanol al filtrado a temperatura ambiente. El filtrado con isopropanol se enfrió a continuación a 7ºC, y cristalizó un sólido en la disolución. Los cristales se lavaron con 10 ml de isopropanol y se secaron a 50ºC a vacío hasta un peso constante y se determinó que el rendimiento era 29,8% (del laquinimod sódico de partida del Ejemplo 7.).
Ejemplo 10
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 9,9 volúmenes de agua a 76ºC. El pH se ajustó a 10,5-11 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Se añadieron 91 volúmenes de acetona. La disolución se enfrió a 5ºC y se notó una cristalización de una pequeña cantidad de sólido. El sólido se lavó con acetona y se filtró y se secó a 50ºC a vacío hasta un peso constante. Se determinó que el rendimiento era 10,2%.
Ejemplo 11
El laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 9,9 volúmenes de agua a 76ºC. El pH se ajustó a 10,5-11 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. La disolución se concentró hasta 1,4 volúmenes utilizando un evaporador de rotación.
Se añadieron 8,0 volúmenes de acetona a la disolución, y se produjo la cristalización. La mezcla se enfrió a 7ºC durante la noche. El sólido se filtró y se secó a 50ºC a vacío hasta un peso constante. Se determinó que el sólido era laquinimod sódico, con un rendimiento de 90,3%.
Discusión de los Ejemplos 10 y 11
El Ejemplo 10 muestra que la adición de incluso grandes cantidades de acetona (el laquinimod sódico es prácticamente insoluble en acetona a temperatura ambiente) a una disolución acuosa no concentrada de laquinimod sódico proporciona bajos rendimientos de laquinimod sódico cristalino.
Por otro lado, el Ejemplo 11 muestra que si la disolución acuosa de laquinimod sódico se concentra primero, y a continuación, se añade anti-disolvente, los rendimientos de cristal de laquinimod sódico son altos. No se requieren grandes cantidades de anti-disolvente para alcanzar altos rendimientos en este caso.
Ejemplo 12
E laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 se añadió a 11,1 volúmenes de agua a 78ºC. El pH se ajustó a 12 por la adición de NaOH y la mezcla se agitó hasta disolución completa. La disolución se concentró hasta 1,9 volúmenes usando un evaporador rotatorio. La disolución se transfirió a un reactor calentado (temperatura de la
E06826297
05-11-2014
camisa 50ºC.)
Se añadieron 9,5 volúmenes de acetona lentamente a la disolución, y se produjo la cristalización. La mezcla se enfrió a 3ºC y se mezcló durante 1,5 horas en el reactor. El sólido se filtró y se lavó con acetona fresca, y se secó a 50ºC a vacío hasta un peso constante y se determinó que era laquinimod sódico, con un rendimiento de 79,5%.
5 Ejemplo 13 (recristalización sin siembra)
Se introdujeron en un reactor de vidrio de laboratorio 46.7 g de laquinimod sódico preparados por un procedimiento a mayor escala siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (lote A), y 500 ml de agua desionizada. La mezcla se agitó y se calentó a 50ºC hasta que se observó la completa disolución de los sólidos. La disolución se filtró a través de papel de filtro, y el filtro se lavó con 10 ml de agua y el lavado se combinó con el filtrado.
10 La disolución resultante se introdujo en un reactor de laboratorio equipado con un sistema de destilación a vacío. La disolución se concentró por evaporación a vacío (35-38 mbar) hasta un volumen de 112 ml. Después de la evaporación, la presión se ajustó a la presión atmosférica y la temperatura de la camisa se elevó a 50ºC, y se añadieron 295 g de acetona al lote durante 2 horas. Se observó la cristalización de sólido durante la adición de acetona. El lote se enfrió a 2ºC y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. El producto sólido se aisló por
15 filtración, se lavó dos veces con acetona y se secó a vacío a 35-40ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 35,7 g de sólido seco, rendimiento 76,4%.
Se tomaron muestras del material de partida preparado según el Ejemplo 1 (lote A) y del producto recristalizado seco y se analizaron para ver la distribución de tamaño de partícula, la densidad del polvo y la pureza química. Los resultados se presentan en la Tabla 1:
20 Tabla 1. Propiedades y pureza de laquinimod sódico, Ejemplo 13
Parámetros de calidad
Laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote A) Producto recristalizado
Distribución de tamaño de partícula por Malvern, micrómetros
d(0,1) 1,5 13,3
d(0,5)
7,1 51,1
d(0,9)
23,2 105,1
Densidad del polvo, g/ml
BD 0,166 0,498
TD
0,347 0,758
Metales pesados por ICP, ppm
Fe 7 <2
Ni
0,6 <0,5
Cr
0,7 0,3
Color
Gris Blancuzco
Pureza por HPLC, % de área
Impureza 1, RT=5,49 0,06 No detectable
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento RT = tiempo de retención
El método del Ejemplo 13 iba acompañado de altos rendimientos que son reproducibles industrialmente.
El Ejemplo 13 muestra que el procedimiento de recristalización incrementó la pureza del laquinimod sódico, ya que el pico 1 de impureza ya no era detectable después de la recristalización, y cambió el color. Además, disminuyó el 25 contenido de metales pesados Fe, Ni y Cr.
Además la densidad en polvo del laquinimod sódico se incrementó, y también se incrementó el tamaño de las partículas.
Ejemplo 14 (recristalización de laquinimod sódico con cristalización espontánea – nucleación en agua)
Se introdujeron en un reactor de vidrio de laboratorio 71,4 g de laquinimod sódico preparados por un procedimiento 30 a mayor escala siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (lote B), y 750 ml de agua desionizada. La mezcla se agitó
E06826297
05-11-2014
y se calentó a 60ºC hasta que se observó la completa disolución de los sólidos. La disolución se filtró a través de papel de filtro, y el filtro se lavó con 36 ml de agua y el lavado se combinó con el filtrado.
La disolución resultante se introdujo en un reactor de laboratorio equipado con un sistema de destilación a vacío. El lote se concentró por evaporación a vacío (37-38 mbar) hasta un volumen de 153 ml. Después de la finalización de
5 la evaporación, la presión del reactor se ajustó a presión atmosférica y la temperatura de la camisa se ajustó a 50ºC. El lote se agitó durante 25 minutos. En esta etapa se observó la cristalización espontánea de sólidos. A continuación se añadieron 450,5 g de acetona al lote durante 2 horas. El lote se enfrió a 2ºC y se agitó a esta temperatura durante 12 horas, a continuación el producto sólido se aisló por filtración, se lavó dos veces con acetona y se secó a vacío a 35-40ºC hasta un peso constante. Se obtuvieron 64,2 g de sólido seco, rendimiento 89,9%.
10 Se tomaron muestras del material de partida preparado según el Ejemplo 1 (lote B) y del producto recristalizado seco y se analizaron para ver la distribución de tamaño de partícula, la densidad del polvo y la pureza química. Los resultados se presentan en la Tabla 2:
Tabla 2. Propiedades y pureza de laquinimod sódico, Ejemplo 14
Parámetros de calidad
Laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote B) Producto recristalizado
Distribución de tamaño de partícula por Malvern, micrómetros
d(0,1) 2,1 3,5
d(0,5)
10,8 15,7
d(0,9)
35,3 43,2
Densidad del polvo, g/ml
BD 0,189 0,224
TD
0,452 0,429
Metales pesados por ICP, ppm
Fe 4 <2
Ni
<0,5 <0,2
Cr
1 0,2
Color
Blanco Blanco
Pureza por HPLC, % de área
Impureza 1, RT=5,52 0,03 0,00
Impureza 2, RT=8,48
0,05 0,01
Impureza 3, RT=12,19
0,03 0,00
15 Ejemplo 15 (método de recristalización con cristalización sembrada – nucleación controlada en agua)
Se introdujeron en un reactor de vidrio de laboratorio 25,0 g de laquinimod sódico preparados por un procedimiento a mayor escala siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (lote C), y 260 ml de agua desionizada. La mezcla se agitó y se calentó a 60ºC hasta que se observó la completa disolución de los sólidos. La disolución se filtró a través de papel de filtro, el filtro se lavó con 15 ml de agua y el lavado se combinó con el filtrado. La disolución resultante se 20 concentró por evaporación en un evaporador rotatorio a vacío (20-25 mbar) hasta un peso residual de 60,0 g. Después de la finalización de la evaporación, el residuo se introdujo en un reactor de vidrio de laboratorio que se había precalentado a 50ºC (temperatura de la camisa). El lote se sembró con 0,2 g de laquinimod sódico sólido y se agitó durante una hora, y se observó la cristalización de sólidos. A continuación se añadieron 157,7 g de acetona al lote durante 2 horas. El lote se enfrió a 2ºC y se agitó durante 12 horas. El producto sólido se aisló por filtración, se
25 lavó dos veces con acetona y se secó a vacío a 35-40ºC hasta un peso constante. Se obtuvieron 22,6 g de sólido seco, rendimiento 90,4%.
Se tomaron muestras del material de partida preparado según el Ejemplo 1 (lote C) y del producto recristalizado seco y se analizaron para ver la distribución de tamaño de partícula, la densidad del polvo y la pureza química. Los resultados se presentan en la Tabla 3:
30
E06826297
05-11-2014
Tabla 3. Propiedades y pureza del laquinimod sódico
Parámetros de calidad
Laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote C) Producto recristalizado
Distribución de tamaño de partícula por Malvern, micrómetros
d(0,1) 1,3 6,1
d(0,5)
5,9 21,2
d(0,9)
19,4 51,8
Densidad del polvo, g/ml
BD 0,158 Sin datos
TD
0,362 Sin datos
Metales pesados por ICP, ppm
Fe 25 8
Ni
2,9 1,1
Cr
3,5 1,5
Color
Gris Blancuzco
Pureza por HPLC, % de área
Impureza 1, RT=5,49 0,02 No detectable
Impureza 2, RT=8,38
0,03 No detectable
Discusión de los Ejemplos 14 y 15
Los métodos de los Ejemplos 14 y 15 iban acompañados de altos rendimientos que son industrialmente 5 reproducibles.
Los Ejemplos 14 y 15 muestran que el procedimiento de recristalización incrementó la pureza del laquinimod sódico, dado que los picos de impureza ya no eran detectables después de la recristalización. Además, el contenido de metales pesados Fe, Ni y Cr disminuyó. Los cristales que eran el resultado después de la recristalización en los Ejemplos 14 y 15 eran mayores que los cristales antes de la recristalización.
10 Ejemplo 16 (recristalización sin siembra – nucleación en presencia de acetona)
Se introdujeron agua (532 ml) y laquinimod sódico (52,3 g) en un reactor (0,5 l) de vidrio de laboratorio. La suspensión se calentó a 70-73ºC hasta que se obtuvo una disolución transparente. La disolución caliente se enfrió a 50ºC y a continuación se filtró a través de un filtro de 0,2 micrómetros. El filtro se lavó con 10 ml de agua y el lavado se combinó con el filtrado. La disolución resultante se concentró a un volumen de 112 ml en un reactor de 1 l por 15 evaporación mientras se agita a vacío de 30-50 mbar manteniendo la temperatura de la camisa a 60ºC, y la temperatura del reactor a alrededor de 35-40ºC. Inmediatamente después de la finalización de la evaporación y del ajuste de la presión, se añadió acetona (417 ml) al residuo de evaporación durante 2 horas mientras la temperatura de la camisa se mantenía a 50ºC. La mezcla de cristalización se enfrió a una temperatura de 2ºC durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 5-10 horas. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó dos veces
20 con 50 ml de acetona. El material húmedo se secó en un secador a 30-40ºC a vacío para dar 47,6 gramos (90,6% de rendimiento) de material seco. Los resultados se presentan en la Tabla 4:
Tabla 4. Propiedades del laquinimod sódico, Ejemplo 16.
Parámetros de calidad
Laquinimod sódico según el Ejemplo 1 (lote B) Producto recristalizado
Distribución de tamaño de partícula por Malvern, micrómetros
d(0,1) 2,1 15,7
d(0,5)
10,8 65,5
d(0,9)
35,3 156,4
Color
Blanco Blanco
10
15
20
25
30
E06826297
05-11-2014
Los cristales producidos por el procedimiento de recristalización eran mayores que los cristales del material de partida.
Ejemplo 17 (recristalización de laquinimod sódico en bruto con impurezas insolubles)
Se mezcló una muestra de 55 mg de laquinimod sódico preparado por un procedimiento a mayor escala siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (lote D) en 0,5 ml de agua desionizada a temperatura ambiente. La muestra no se disolvió completamente en agua.
La purificación por recristalización de una muestra del lote se realizó como sigue:
Se introdujeron agua (391 ml) y laquinimod sódico del Ejemplo 1 (lote D) (39, 1 g) en un reactor (0,5 ml) de vidrio de laboratorio. La suspensión se calentó elevando la temperatura de la camisa a 73ºC. Después de 20 min la disolución no era transparente. La suspensión se calentó adicionalmente elevando la temperatura de la camisa a 75ºC y aún no se obtuvo una disolución transparente. La disolución caliente se enfrió a 50ºC y se filtró a través de papel de filtro de laboratorio sobre un embudo Buchner. Quedaron 0,3 gramos de residuo sólido sobre el papel de filtro. Se analizó una muestra del residuo sólido para ver el contenido de impurezas. Los papeles de filtro se lavaron con 47 ml de agua y el lavado se combinó con el filtrado. La disolución resultante se enfrió para rebajar la temperatura de la camisa a 25ºC y la disolución se concentró a continuación a vacío (P<45 mmHg) calentando durante el transcurso de 30 min elevando la temperatura de la camisa a 65ºC. Después de la finalización de la evaporación, el residuo (82 ml, 93,2 g, d=1,135 g/ml) se enfrió rebajando la temperatura de la camisa a 50ºC y se agitó durante 10 min. El lote se sembró a continuación con laquinimod sódico sólido y se agitó mientras se mantenía la temperatura de la camisa a 50ºC durante 1 hora. Se añadió a continuación acetona (316 ml, 250,2 g) a la mezcla de cristalización durante 2 horas a 50ºC. La suspensión resultante se enfrió a 2ºC durante 4 horas y se mantuvo a esta temperatura durante otras 11 horas. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con 31,3 g de acetona. El material húmedo se secó en un secador a 30-40ºC a vacío para dar 31,7 gramos (81,1%) laquinimod sódico cristalino seco. El contenido de impurezas del laquinimod sódico en bruto se analizó por ICP antes y después de la cristalización.
Tabla 5. Contenido de impurezas en ppm de laquinimod sódico
Impureza
Laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote D) Producto recristalizado Residuo sólido
Al
14,0 5,6 411
Ca
165 65 860
Cr
2,6 <0,5 99
Cu
2,8 1,3 64
Fe
31,5 5,8 1544
Ni
5,5 <0,5 69
S
466 <1 193
Zn
20,5 7,5 352
Discusión del Ejemplo 17
Aunque el laquinimod sódico en bruto tenía altos niveles de impurezas insolubles antes de la recristalización, el procedimiento de recristalización había rebajado el nivel de impurezas. El alto contenido de impurezas en el residuo sólido muestra la importancia de la filtración de la disolución de laquinimod sódico acuoso para rebajar los niveles de impurezas. De este modo es deseable rebajar la cantidad de materia insoluble hasta por debajo de una cantidad que se ha predeterminado que provoca efectos perjudiciales en, por ejemplo, la estabilidad de la formulación de laquinimod.

Claims (17)

  1. E06826297
    05-11-2014
    REIVINDICACIONES
    1.
    Una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino,
    i) en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros, o ii) que tiene una densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml.
  2. 2.
    La mezcla de la reivindicación 1, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño de más de 40 micrómetros y que tiene una densidad compactada de por lo menos 0,4 g/ml.
  3. 3.
    La mezcla de la reivindicación 1, que tiene una densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml.
  4. 4.
    La mezcla de la reivindicación 1, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño de más de 40 micrómetros y a) que tiene una densidad aparente de por lo menos 0,2 g/ml, o b) una densidad aparente de por lo menos 0,3 g/ml, o
    c) una densidad compactada de por lo menos 0,5 g/ml, o d) una densidad compactada de menos de 0,7 g/ml.
  5. 5.
    Una mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene una densidad aparente de por lo menos 0,4 g/ml.
  6. 6.
    La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene una densidad compactada de menos de 0,8 g/ml.
  7. 7.
    La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tiene no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado en la cantidad total de laquinimod sódico en la mezcla.
  8. 8.
    La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de partículas de laquinimod sódico tiene un tamaño mayor de 40 micrómetros y en la que 50% o más de la cantidad total en volumen de partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 15 micrómetros.
  9. 9.
    La mezcla de la reivindicación 7, en la que el metal pesado es hierro, níquel o cromo.
  10. 10.
    La mezcla de la reivindicación 9, que comprende no más de 2 ppm de hierro, no más de 0,2 ppm de níquel, y/o no más de 0,3 ppm de cromo.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende la mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en la forma de un comprimido o cápsula.
  13. 13.
    Un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende: a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa; b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada; c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico;
    y d) aislar los cristales de laquinimod sódico.
  14. 14.
    El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la etapa aa) después de la etapa a) y antes de la etapa b), comprendiendo dicha etapa aa) filtrar la disolución acuosa para retirar las impurezas sólidas.
  15. 15.
    El procedimiento de la reivindicación 13 o 14, i) en el que la etapa a) se realiza calentando la disolución acuosa a una temperatura de 40-80ºC, o ii) en el que la etapa c) va seguida de enfriamiento de la disolución a una temperatura por debajo de 10ºC, o iii) en la que la etapa b) va seguida de siembra de la disolución concentrada con laquinimod sódico,
    13
    E06826297
    05-11-2014
    o cualquier combinación de i), ii) e iii).
  16. 16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15,
    i) en el que la disolución concentrada comprende 1-4 mililitros, preferentemente 1-2 mililitros, de agua por gramo de laquinimod sódico, o
    5 ii) en el que el anti-disolvente es uno, o una mezcla de más de uno, del grupo que consiste en etanol, isopropanol, y acetona, o
    iii) en el que el anti-disolvente se añade en una cantidad entre 3 y 15 mililitros por gramo de laquinimod sódico, o cualquier combinación de i), ii) e iii).
  17. 17. Una mezcla de laquinimod sódico cristalino preparado por el procedimiento de una cualquiera de las 10 reivindicaciones 13-16.
    14
ES06826297.1T 2005-10-19 2006-10-18 Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación Active ES2523762T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72865705P 2005-10-19 2005-10-19
US728657P 2005-10-19
PCT/US2006/040925 WO2007047863A2 (en) 2005-10-19 2006-10-18 Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2523762T3 true ES2523762T3 (es) 2014-12-01

Family

ID=37963287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06826297.1T Active ES2523762T3 (es) 2005-10-19 2006-10-18 Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7884208B2 (es)
EP (2) EP1937642B1 (es)
JP (3) JP5832716B2 (es)
KR (1) KR101440982B1 (es)
CN (3) CN107176923A (es)
AR (1) AR056708A1 (es)
AU (1) AU2006304672B2 (es)
BR (1) BRPI0617477A2 (es)
CA (1) CA2625287C (es)
DK (1) DK1937642T3 (es)
ES (1) ES2523762T3 (es)
HK (1) HK1117160A1 (es)
HR (1) HRP20141160T1 (es)
IL (1) IL190137A (es)
NZ (2) NZ592897A (es)
PL (1) PL1937642T3 (es)
PT (1) PT1937642E (es)
RS (1) RS53666B1 (es)
RU (1) RU2415841C2 (es)
SG (1) SG10201508623RA (es)
SI (1) SI1937642T1 (es)
UA (1) UA92761C2 (es)
WO (1) WO2007047863A2 (es)
ZA (1) ZA200803527B (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP5832716B2 (ja) * 2005-10-19 2015-12-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法
KR20160013273A (ko) 2006-06-12 2016-02-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 라퀴니모드 제제
PT2682120T (pt) * 2007-12-20 2016-11-07 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
WO2010001257A2 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of laquinimod and its sodium salt
KR20110048571A (ko) * 2008-09-03 2011-05-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제
US20120009226A1 (en) 2008-12-17 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
EP3028572A1 (en) 2009-06-19 2016-06-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
EA025468B1 (ru) * 2009-07-30 2016-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Лечение болезни крона с применением лаквинимода
PL3064206T3 (pl) 2009-08-10 2020-02-28 Active Biotech Ab Leczenie choroby Huntingtona z zastosowaniem lakwinimodu
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
JP2013521305A (ja) * 2010-03-03 2013-06-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドを用いるループス関節炎の治療
CA2791691A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
CA2791709A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
SG186948A1 (en) * 2010-07-09 2013-02-28 Teva Pharma Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
US20120010239A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Ulf Tomas Fristedt 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
CN103249306A (zh) 2010-11-28 2013-08-14 Mapi医药公司 中间体化合物以及用于制备喹啉衍生物如拉喹莫德钠的方法
WO2013055907A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
AR089862A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Teva Pharma USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA
WO2013123419A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
AR091706A1 (es) * 2012-07-11 2015-02-25 Teva Pharma Formulaciones de laquinimod sin agentes alcalinizantes
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
CN103626701A (zh) * 2012-08-28 2014-03-12 天津药物研究院 一种制备喹啉衍生物的方法
CN103626702A (zh) * 2012-08-30 2014-03-12 天津药物研究院 一种制备喹啉酮衍生物的方法
CN104584098B (zh) 2012-09-03 2017-09-15 丰田自动车株式会社 碰撞判定装置和碰撞判定方法
AU2013341506A1 (en) 2012-11-07 2015-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of Laquinimod
JP2016513665A (ja) 2013-03-14 2016-05-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドの経皮製剤
CA2901849A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
SG11201608674UA (en) 2014-04-29 2016-11-29 Teva Pharma Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US613574A (en) * 1898-11-01 Feed-regulator
US3024257A (en) * 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
SE8902076D0 (sv) 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
HUT60458A (en) 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
CH687615A5 (de) 1994-09-07 1997-01-15 R W Johnson Pharmaceutical Res Tropen-Verpackung.
US5912349A (en) * 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
DE69820097T2 (de) 1997-09-19 2004-09-02 Cosco Management, Inc., Wilmington Laufstall
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9801474D0 (sv) 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) * 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
DK1187601T3 (da) 1999-06-07 2005-11-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt præparat og administrationsform som omfatter en syrelabil protonpumpeinhibitor
PL199781B1 (pl) * 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
JP2002031610A (ja) * 2000-07-14 2002-01-31 Ajinomoto Co Inc 生体分子複合体の界面残基を同定する方法
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6802422B2 (en) * 2000-12-12 2004-10-12 Multi-Comp, Inc. Sealed blister assembly
US6706733B2 (en) * 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US20030119826A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-26 Pharmacia Corporation Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors
US7560557B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US6875869B2 (en) * 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
EP1386926A1 (en) 2002-07-29 2004-02-04 Bioxtal Methods for producing labelled recombinant polypeptides and uses thereof
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US7820145B2 (en) * 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20060188568A1 (en) 2003-10-30 2006-08-24 Lupin Limited Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP5832716B2 (ja) * 2005-10-19 2015-12-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法
KR20160013273A (ko) * 2006-06-12 2016-02-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 라퀴니모드 제제
PT2682120T (pt) 2007-12-20 2016-11-07 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
WO2010001257A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of laquinimod and its sodium salt
KR20110048571A (ko) * 2008-09-03 2011-05-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제
EP3028572A1 (en) * 2009-06-19 2016-06-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
EA025468B1 (ru) * 2009-07-30 2016-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Лечение болезни крона с применением лаквинимода
PL3064206T3 (pl) * 2009-08-10 2020-02-28 Active Biotech Ab Leczenie choroby Huntingtona z zastosowaniem lakwinimodu
CA2791691A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
JP2013521305A (ja) * 2010-03-03 2013-06-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドを用いるループス関節炎の治療
CA2791709A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
US20120010239A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Ulf Tomas Fristedt 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
SG186948A1 (en) * 2010-07-09 2013-02-28 Teva Pharma Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
US20120055072A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-08 Rankin Sammy D Directional guide for fishing lures
SG10201509831XA (en) * 2010-12-07 2015-12-30 Teva Pharma Use of laquinimod for reducing fatigue, improving functional status, and improving quality of life in multiple sclerosis patients

Also Published As

Publication number Publication date
RS53666B1 (en) 2015-04-30
SI1937642T1 (sl) 2015-01-30
SG10201508623RA (en) 2015-11-27
KR101440982B1 (ko) 2014-09-17
KR20080064978A (ko) 2008-07-10
US7884208B2 (en) 2011-02-08
US20110112141A1 (en) 2011-05-12
NZ592897A (en) 2012-12-21
AU2006304672A1 (en) 2007-04-26
CN101291911B (zh) 2014-08-13
WO2007047863A3 (en) 2007-06-28
AU2006304672B2 (en) 2013-01-10
CA2625287A1 (en) 2007-04-26
CN103333107A (zh) 2013-10-02
CA2625287C (en) 2016-07-26
HRP20141160T1 (hr) 2015-01-16
JP2013100299A (ja) 2013-05-23
EP1937642A4 (en) 2009-03-18
US20140171647A1 (en) 2014-06-19
EP2687512A1 (en) 2014-01-22
US20110118308A1 (en) 2011-05-19
IL190137A0 (en) 2008-08-07
US8647646B2 (en) 2014-02-11
BRPI0617477A2 (pt) 2011-07-26
PL1937642T3 (pl) 2015-02-27
AR056708A1 (es) 2007-10-17
UA92761C2 (ru) 2010-12-10
PT1937642E (pt) 2014-11-25
ZA200803527B (en) 2009-09-30
EP1937642B1 (en) 2014-09-10
IL190137A (en) 2015-06-30
US8673322B2 (en) 2014-03-18
US20070088050A1 (en) 2007-04-19
JP2009512708A (ja) 2009-03-26
NZ567088A (en) 2012-06-29
DK1937642T3 (en) 2014-12-15
CN107176923A (zh) 2017-09-19
HK1117160A1 (en) 2009-01-09
EP1937642A2 (en) 2008-07-02
JP2016020353A (ja) 2016-02-04
WO2007047863A2 (en) 2007-04-26
JP5832716B2 (ja) 2015-12-16
CN101291911A (zh) 2008-10-22
RU2415841C2 (ru) 2011-04-10
RU2008119456A (ru) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2523762T3 (es) Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación
ES2562843T3 (es) Forma IV de clorhidrato de ivabradina
CN108026075B (zh) 普那布林组合物
JP6603306B2 (ja) ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物
CA2988393C (en) Solid state forms of sofosbuvir
US8975279B2 (en) Amine salts of laquinimod
ES2874577T3 (es) Formas cristalinas de bilastina y procedimientos para su preparación
US10793521B2 (en) Crystalline form II of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
UA113302C2 (xx) Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду
ES2928706T3 (es) Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo
US10407396B2 (en) Crystalline form of selexipag
ES2717254T3 (es) Formas en estado sólido de sofosbuvir
ES2357885T3 (es) FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA.
EP2641905A1 (en) Solid forms of strontium ranelate and processes for their preparation