JP2009512708A - ラキニモドナトリウムの結晶,及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ラキニモド(Laquinimod)は、急性の実験的な自己免疫性の脳脊髄炎(aEAE)モデルに有効であることが示された化合物である(米国特許第6,077,851号)。その化学名はN-エチル-N-フェニル-1,2,-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソキノリン-3-カルボキサミドであり、その化学物質登録番号は248281-84-7である。ラキニモドの合成法及びそのナトリウム塩の調製は、米国特許第6,077,851号に開示されている。付加的なラキニモドの合成法は、米国特許第6,077,851号に開示されている。
開示される発明は、塩形成の後に存在する不純物を除去するラキニモドナトリウムを調製するための方法であり、高純度の結晶および結晶特性が改善された結晶を生じる。
a) ラキニモドナトリウムを水に溶解して水溶液を形成することと;
b) 前記水溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと;
c) 水混和性の貧溶媒(water-miscible anti-solvent)を前記濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと;
d) 前記ラキニモドナトリウム結晶を単離すること。
a) ラキニモドナトリウムのバッチを取得することと;
b) 不溶物が工程a)のバッチに存在するかどうかを、前記バッチからのサンプルを脱イオン水中、室温で少なくとも110 mgのサンプルに対し1.0 mlの水の比で混合して決定すること、及び生じた混合物を不溶物の存在に関して検査(inspect)することと;
c) 工程b)において不溶物が規定量未満で存在すると決定された場合、工程a)のバッチを少なくとも一つの薬学的に許容される担体と混合すること。
本発明は、10%以上の総体積量(total amount by volume)のラキニモドナトリウム粒子が40ミクロンをこえるサイズを有する結晶性のラキニモドナトリウム粒子の混合物を提供する。
a) ラキニモドナトリウムを水に溶解して水溶液を形成することと;
b) 前記水溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと;
c) 水混和性の貧溶媒(water-miscible anti-solvent)を前記濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと;
d) 前記ラキニモドナトリウム結晶を単離すること。
a) ラキニモドナトリウムのバッチを取得することと;
b) 不溶物が工程a)のバッチに存在するかどうかを、前記バッチからのサンプルを脱イオン水中、室温で少なくとも110 mgのサンプルに対し1.0 mlの水の比で混合して決定すること、及び生じた混合物を不溶物の存在に関して検査(inspect)することと;
c) 工程b)において不溶物が規定量未満で存在すると決定された場合、工程a)のバッチを少なくとも一つの薬学的に許容される担体と混合すること。
d) 工程a)のバッチを水に溶解して水溶液を形成することと;
e) 工程d)の水溶液を濾過して不溶物の量を規定量未満に減少させることと;
f) 工程e)の水溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと;
g) 水混和性の貧溶媒(water-miscible anti-solvent)を工程f)の濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと;
h) 工程g)のラキニモドナトリウム結晶を単離すること。
a) 不純物のある結晶性の物質を沸点に近い適切な溶媒に溶解すること;
b) 熱い溶液を不溶性の原料(material)および粉塵の粒子から濾過すること;
c) 熱い溶液を冷やさせて溶解した物質を結晶化させること;および
d) 前記結晶を上清溶液から分離すること(Id.)。
粉末密度の決定
容積密度
1. 粉末を混合;
2. 0.01 gを感知するバランスで50 mlの空シリンダーの重量を測る;
3. 粉末を圧縮することなく、未タップの見かけ上の体積の40〜50 mlを達成するために約45度の角度で保持されている前記シリンダーに移す。
6. サンプルを有するシリンダーを秤量する(バランスによって、サンプル重量Mが与えられる);
7. BD=M/Vaの式にしたがって容積密度g/mlを計算する;
8. 工程1-7を再び行って、デュープリケート(duplicates)の平均データを報告する。
1. 使用した同じシリンダーを容積密度を計算するためQuantachrome Dual Autotap機器に配置する;
2. 1250 タップを行う;
3. 最も近い目盛りの単位でタップ体積(Vf;tapped volume)を読む;
4. TD=M/Vfの式にしたがってタップ密度g/mlを計算する;
5. 工程1-4を再び行って、デュープリケート(duplicates)の平均データを報告する。
粒径の分布を、Mastersizer Sモデルを用いるMalvernレーザー回折で測定した。レーザー回折は、ライトの回折角度が粒径と反比例するとの事実によるものである。粒子の特性が、測定され、球の測定値として解釈される(球は一つのユニークな数で記述できる唯一の形である)。加えて、レーザー回折は、周囲の体積の条件に基づく粒径分布を計算し、粒径の判定から粒子数を引く。Mastersizer Sモデルは、単一の技術および単一の範囲設定を用いて粒子を測定する。
金属の含有量を、Spectro (Kleve, Germany)が製造した誘導結合プラズマ原子分光分析(「ICP-AES」)を用いて誘導結合プラズマ原子分光分析で測定した。サンプルの消化を、65%硝酸で行った。また、使用した内部標準は、スカンジウムであった。
ラキニモドナトリウムおよび極性の不純物/デグラデーション産物を、ODS-3Vカラムおよび酢酸アンモニウム緩衝剤 pH7.0(80%)およびアセトニトリル(20%)の混合物から構成される移動相を用いた定組成(isocratic)の逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)で決定した。検出を、240nmでの紫外吸収で行った。
ラキニモド酸を、米国特許第 6,875,869に記載の方法にしたがって調製した: 5-クロロ-1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(3.0 g), N-エチルアニリン(2 eq 2-2.88 ml), およびヘプタン(60 ml)を熱し、揮発性物質(主にヘプタンおよび形成されたメタノール)(32 ml)を6 時間および35 分間で蒸留除去した。室温に冷却した後に、結晶性の懸濁液を濾過した。その結晶を、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色からオフホワイトの結晶としてラキニモド酸(3.94 g, 98%)が産出された。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、6.1 容量の水に50℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって12.5に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。50.0容量のエタノールを添加した。溶液を2℃に冷却したが、結晶化は生じなかった。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、6.1 容量の水に50℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって12.5に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。100.0容量のエタノールを添加した。溶液を-18℃に冷却したが、結晶化は生じなかった。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、6.1 容量の水に50℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって12.5に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。50.0容量のエタノールを添加した。溶液を-18℃に冷却したが、結晶化は生じなかった。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、6.1 容量の水に50℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって12.5に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。50.0容量のエタノールを添加した。溶液を、HClを添加することによってpH5.0に酸性化(acidified)した。溶液を4℃に冷却し、結晶化が生じた。結晶化した化合物を、濾過し、20 mLのエタノール:水溶液(water solution)1:1で洗浄し、50℃で減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥し、ラキニモド酸であると決定した(収率56.2%)。
例2〜5において、再結晶を、ラキニモドナトリウムを少量の水中に溶解すること、及びエタノールを貧溶媒として添加することによって試みた。ラキニモドナトリウムのエタノールにおける溶解度は低いが(ラキニモドナトリウムは、室温でエタノールに僅かに可溶性である)、ラキニモドナトリウムの結晶化は多量(100 容量程度)のエタノールが添加されたにもかかわらず達成されなかった。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、9.9 容量の水に76℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって10.5-11に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を3℃に冷却したが、結晶化は生じなかった。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、9.9 容量の水に76℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって10.5-11に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。30.6容量のイソプロパノールを添加した。溶液を5℃に冷却したが、結晶化は生じなかった。
例 6は、ラキニモドナトリウムの水溶液を単に冷やすことによって、結晶化が生じないことを示している。例 7は、イソプロパノール貧溶媒(ラキニモドナトリウムは、室温でイソプロパノールにごく僅かに可溶性である)をラキニモドナトリウムの水溶液へ添加することによって、結晶化が生じないことを示している。
例 7の溶液を、減圧下で3.8容量まで蒸発させることによって濃縮した。少量の固形物が、溶液から結晶化した。混合物を、7℃で一晩冷却した。混合物を、濾過した。固形の結晶を、20 mlのイソプロパノールで洗浄し、50℃で減圧下で恒量まで乾燥した。収率は、11.2%であると決定された。
例 8の濾過物を、採取した。8.2容量(例 7の開始ラキニモドナトリウムとの相対量)のイソプロパノールを、濾過物に室温で添加した。イソプロパノールでの濾過物を、7℃に冷却し、固形物が溶液から結晶化した。結晶を、10 mlのイソプロパノールで洗浄し、50℃で減圧下で恒量まで乾燥した。収率は、(例 7の開始ラキニモドナトリウムの)29.8%であると決定された。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、9.9 容量の水に76℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって10.5-11に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。91容量のアセトンを添加した。溶液を5℃に冷却し、少量の固形物の結晶化が認められた。固形物を、アセトンで洗浄し、濾過し、50℃で減圧下で恒量まで乾燥した。収率は、10.2%であると決定された。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、9.9 容量の水に76℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって10.5-11に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を、回転エバポレータを用いて1.4容量まで濃縮した。
例 10は、大量のアセトン(ラキニモドナトリウムは、室温でアセトンに事実上不溶性である)をラキニモドナトリウムの非濃縮の水溶液へ添加することによって、低い収量の結晶性のラキニモドナトリウムが提供されることを示している。
例 1にしたがって調製したラキニモドナトリウムを、11.1 容量の水に78℃で添加した。pHを、NaOHを添加することによって12に調製した。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を、回転式エバポレータを用いて1.9容量まで濃縮した。溶液を、温めた反応器(ジャケット温度50℃)に移した。
例 1(バッチA)の手順に続いてスケールアップ法によって調製された46.7gのラキニモドナトリウムおよび500mlの脱イオン水を、理化学用ガラス反応器に導入した。混合物を、撹拌し、固形物が完全に溶解するまで50℃に熱した。溶液を濾紙で濾過し、濾紙を10mlの水で洗浄し、洗浄液を濾過物と混合した。
例 1(バッチB)の手順に続いてスケールアップ法によって調製された71.4gのラキニモドナトリウムおよび750mlの脱イオン水を、理化学用ガラス反応器に導入した。混合物を、撹拌し、60℃に熱し、固形物の完全な溶解が観察された。溶液を濾紙で濾過し、濾紙を36mlの水で洗浄し、洗浄液を濾過物と混合した。
例 1(バッチC)の手順に続くスケールアップ法によって調製された25.0gのラキニモドナトリウムおよび260mlの脱イオン水を、理化学用ガラス反応器に導入した。混合物を、撹拌し、60℃に熱し、固形物の完全な溶解が観察された。溶液を濾紙で濾過し、濾紙を15mlの水で洗浄し、洗浄液を濾過物と混合した。生じた溶液を、回転エバポレータで減圧下(20-25mbar)で60.0gの残重量まで蒸発させることによって濃縮した。蒸発の完了後、残留物を、50℃(ジャケット温度)に予熱した理化学用ガラス反応器に導入した。前記バッチを、0.2 gの固形のラキニモドナトリウムを播種し、一時間撹拌した。固形物の結晶化が、観察された。それから157.7gのアセトンを、前記バッチに2 時間添加した。前記バッチを、2℃に冷やし、12 時間撹拌した。固形の産物を、濾過で単離し、アセトンで二回洗浄し、減圧下で35〜40℃で恒量まで乾燥した。22.6gの乾いた固形物を得た(収率90.4%)。
例 14および15の方法は、産業上再現可能な高収量をともなっていた。
水 (532 mL) および ラキニモドナトリウム (52.3 g)を、理化学用ガラス反応器(0.5 L)に導入した。懸濁液を、透明な溶液が得られるまで70-73℃に熱した。熱い溶液を、50℃に冷やし、0.2 ミクロンのフィルターで濾過した。そのフィルターを、10mlの水で洗浄した。そして洗浄物を、濾過物と混合した。ジャケット温度を60℃で反応器を約35-40℃で維持し、30-50 mbarの減圧下で撹拌している間に蒸発させることによって、生じた溶液を1リットルの反応器中で112 mLの容量に濃縮した。蒸発完了および圧力の調整の直後、ジャケット温度を50℃に維持している間にアセトン(417mL)を蒸発の残留物に2 時間添加した。結晶化混合物を、2 時間2℃に冷やし、この温度で5〜10 時間維持した。形成された固形物を、濾過で採取し、50 mLのアセトンで二回洗浄した。湿った原料を、乾燥機で30-40℃で減圧下で乾燥して、47.6 グラム(90.6% 収率)の乾燥原料を得た。結果を表4に示す。
例 1(バッチD)の手順に続くスケールアップ法によって調製された55 mgのラキニモドナトリウムのサンプルを、0.5 mLの脱イオン水中で周囲温度で混合した。サンプルは、水中で完全に溶解しなかった。
水 (391 mL) および例 1(バッチD)のラキニモドナトリウム (39.1 g)を、理化学用ガラス反応器(0.5 L)に導入した。懸濁液を、ジャケット温度を73℃に上昇させることによって熱した。20 min後、溶液は透明ではなかった。懸濁液を、さらにジャケット温度を75℃に上昇させることによって温めた。透明な溶液は、なおも得られなかった。熱い溶液を、50℃に冷やし、Buchner漏斗で研究用フィルターをとおして濾過した。0.3 gramsの固形の残留物が、濾紙上に残った。固形の残留物のサンプルを、不純物含有量に関して試験した。その濾紙を、47 mlの水で洗浄した。そして洗浄物を、濾過物と混合した。生じた溶液を、ジャケット温度を25℃に低下させることによって冷却した。その溶液を、減圧下(P < 45 mmHg)で、30 minのコースで加温している間にジャケット温度を65℃に上昇させることによって濃縮した。蒸発の完了後、残留物(82.1 ml, 93.2 g, d=1.135 g/ml)を、ジャケット温度を50℃に低下させることによって冷却し、10 min撹拌した。前記バッチは、固形のラキニモドナトリウムを播種され、ジャケット温度を50℃で1 時間維持している間に撹拌された。アセトン (316.7mL, 250.2 g)を、結晶化混合物に添加した(2 時間、50℃)。生じた懸濁液を、4 時間2℃に冷やし、この温度でさらに11 時間維持した。形成された固形物を、濾過で採取し、31.3 gのアセトンで二回洗浄した。湿った原料を、乾燥機で30-40℃で減圧下で乾燥して、31.7 グラム(81.1%)の乾燥した結晶性のラキニモドナトリウムを得た。粗製のラキニモドナトリウムの不純物含有量を、再結晶の前後のICPで試験した。
粗製のラキニモドナトリウムでさえも、再結晶前に高い不溶性の不純物レベルを有していた。再結晶法では、低い不純物レベルを有していた。固形の残留物の高い不純物含有量は、不純物のレベルを低くするために水性のラキニモド溶液の濾過の重要性を示している。従って、ラキニモド製剤の安定性などに有害な効果を生じることが判明している量未満に、不溶物の量を低くすることが望ましい。
Claims (40)
a) ラキニモドナトリウムを水に溶解して水溶液を形成することと;
b) 前記水溶液を濾過して固形の不純物を除去することと;
c) 前記水溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと;
d) 水混和性の貧溶媒を前記濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと;
e) 前記ラキニモドナトリウム結晶を単離すること。
a) ラキニモドナトリウムのバッチを取得することと;
b) 不溶物が工程a)のバッチに存在するかどうかを、前記バッチからのサンプルを脱イオン水中、室温で少なくとも110 mgのサンプルに対し1.0 mlの水の比で混合して決定すること、及び生じた混合物を不溶物の存在に関して検査することと;
c) 工程b)において不溶物が規定量未満で存在すると決定された場合、工程a)のバッチを少なくとも一つの薬学的に許容される担体と混合すること。
d) 工程a)のバッチを水に溶解して水溶液を形成することと;
e) 工程d)の水溶液を濾過して不溶物の量を規定量未満に減少させることと;
f) 工程e)の水溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと;
g) 水混和性の貧溶媒を工程f)の濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと;
h) 工程g)のラキニモドナトリウム結晶を単離すること。
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