JP5265876B2 - アンドラストの新規で安定な結晶構造体 - Google Patents
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Description
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをイソプロパノール0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは8.5%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをアセトン0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは2.3%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 イソプロパノール−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは20.1%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 アセトン−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは19.6%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを回転式オイルポンプまで24時間乾燥し; 生成物のKFは3.2 %であり; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
式: C15H19 N9 Na2O6、MW: 467.35, 無色プレート、大きさ 0.17*0,19*0.26 mm3、三斜晶系空間群 P-1、Z=2、a=8.2787(1)Å、b=11.4162(2)Å、c=11.6498(1)Å、α=63.9390(7)°、β=88.2585(7)°、γ=85.3018(7)°、V=985.75(2)Å3、Dcalc : 1.574 mg mm-3。
1.1gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を、約30℃で、3mLのアセトン-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、10分間真空下で乾燥し、約1gの白色粉末を得た。KF 19.35%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 11a-cに示される。
25.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を約30℃で75mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。ろ過し、通気下、室温で120分間乾燥して固体を単離し、約25gの白色粉末を得た。KF 19.26%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 12a-cに示される。
600gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を約30℃で1850mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。その後、ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、542g(90.3% w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.6%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
2400gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を、約30℃で7000mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で26時間攪拌した。ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、2176g(90.6 % w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.96%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
5gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に、750mLのn-プロパノールを約5分間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で1.5時間攪拌し、この後、固体が生じ始める。該懸濁液を25℃で一晩攪拌した。固体をろ過し、n-プロパノール-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、4.90g(79%)の白色微粉末を得た。KF 19.55%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cに示される。
5.12gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に750mLのアセトンを約30秒間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で5分間攪拌し、この後、羊毛状の固体が生じ始める。該懸濁液を25℃でさらに2時間攪拌した。該固体をろ過し、アセトン-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、5.76g(91%)の白色微粉末を得た。KF 19.61%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。
1.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を4mLの水に約60℃に軽く加温して溶解した。この溶液に12mLのアセトン添加し、沈殿が無い状態とした。あらかじめ取得した約100 mgのフォームAを0.5mLの水-アセトン 1:3混合液に懸濁し、該懸濁液を60℃に加温し、前記澄明溶液に滴下した。粘着性の無い白色粉末が容器の壁面に沈殿した。該懸濁液を25分間以内に室温まで冷却し、1時間以内に12mLのアセトン添加し、十分に攪拌可能な懸濁液を得た。前記懸濁液を室温で約2時間攪拌し、その後ろ過し(本ケースのろ過は例6より容易である。)、40℃/airで一晩乾燥し、; 1.18gの白色粉末を得た。KF 19.86%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。生成物を光学顕微鏡法で分析した。直径200μmまでの粒子で構成され、小粒子 (最大直径約10μm)はごく少量であった。
吸湿/脱湿はSurface Measurement System Ltd. DVS1 装置を使用して分析した。所定の湿度プログラムの開始前に試料を50% R.Hにし、5% ΔR.H. hour-1で、いくつかの"isohumid"平衡点でスキャンした(詳細はFigure 14を参照)。DVSに使用した試料の水分含有率はKF分析の原理で算出し、一方、結晶構造はFT-ラマン分光法で評価した。アンドラストジナトリウム五水和物(フォームA)のR.Hに対する水分含有率、および時間に対するR.H.のDVSプロットがFigure 14に示される。DVSプロットから、実質的な脱湿は、約0 % RHでしか始まらないことが分かる。この動的測定により、五水和物が驚くべき水分保有能のにより、該固体の顕著な物理安定性が示された。
約1gのアンドラストジナトリウム塩 フォームAを開放試料として、50℃で1日間保存した。その後、生成物をボールスウィングミル中、24 s-1で10分間製粉した。その後、試料をKFおよびFT-ラマン分光法で分析した。KFは19.53%であり、ラマンスペクトルにより、結晶変化は確認されなかった。
アンドラスト二ナトリウム フォームAを冷却なしに、MCジェットミル装置、キャリアーガスとして窒素を使用して、12バール、流量約10g/30秒で微粉末化した。
Claims (15)
- 図2に示すFT−IRスペクトルを特徴とする、フォームA。
- 図3に示すFT−ラマンスペクトルを特徴とする、フォームA。
- 薬物がN−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミドジナトリウム塩である医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAの使用。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と、治療効果を有する量の請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAとを含む薬剤組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAを含む、呼吸管疾病を治療するための薬剤組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAを含む、アレルギー性疾患を治療するための薬剤組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAを含む、喘息を治療するための薬剤組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のフォームAを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための薬剤組成物。
- スラリー変換により、N−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミドジナトリウム塩の水和物混合物を、フォームAへ変換させることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載のフォームAの調製方法。
- 該スラリー変換を水−有機溶媒混合液中、温度範囲+5℃から60℃で行う、請求項10に記載の方法。
- 該有機溶媒が、アセトン、2−プロパノン、1−プロパノール、2−プロパノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合液から選ばれる、請求項10または11の方法。
- 温度範囲+5℃から60℃で、水−有機溶媒混合液から、フォームAを結晶化することを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載のフォームAの調製方法。
- 該有機溶媒が、アセトン、2−プロパノン、1−プロパノール、2−プロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合液からなる群から選ばれる、請求項13に記載の方法。
- 温度60℃で、既存のフォームAをシーディングすることを含む、請求項13に記載の方法。
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