ES2327265T3 - Una nueva forma cristalina estable de andolast. - Google Patents
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Abstract
Sal de disodio de N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida pentahidratada, forma A, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en cuanto a 2zeta, distancias d e intensidades relativas, cuando se usa radiación CuKalfa, de acuerdo con la tabla 1:
Description
Una nueva forma cristalina y estable de
Andolast.
La presente invención se refiere a formas
físicas de andolast, en particular a una forma sumamente estable y
cristalina del hidrato. La invención se refiere además a procesos
para la preparación de tal forma, a composiciones farmacéuticas que
comprenden el compuesto en una forma cristalina de este tipo y al
uso terapéutico de las mismas.
La sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida,
sal de disodio de andolast, CR2039, compuesto (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se describió por primera vez en el
documento WO 90/09989, en el que se dan a conocer derivados de
N-fenilbenzamida incluyendo andolast y sus sales
farmacéuticamente aceptables como agentes terapéuticos para el
tratamiento de estados patológicos del tubo digestivo y del sistema
respiratorio. Las propiedades antialérgicas y citoprotectoras de
estos derivados de N-fenilbenzamida se tratan en J.
Med. Chem., 1992, 35, 3633, y la eficacia de andolast en el
tratamiento farmacológico del asma se trata en European J.
Pharmacology, 1992, 229, 45, mientras que su relevancia terapéutica
para el tratamiento de la EPOC se da a conocer en la solicitud EP
04019648.
En J. Neural Transmission, 1996, 103 (12), 1371,
se mostró cómo andolast ofrece ventajas con respecto a aminofilina
en el tratamiento de pacientes asmáticos epilépticos, dado que este
fármaco no afecta a la acción de antiepilépticos convencionales
(valproato, carbamazepina, difenilhidantoína) tal como sucede usando
aminofilina. La farmacocinética de la sal de disodio de andolast en
pacientes asmáticos leves tras su inhalación se trata en
Biopharmaceutics & Drug Disposition, 2001, 22 (2), 73.
Composiciones farmacéuticas referentes a polvo
seco para inhalación que contienen sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida,
que van a usarse para el tratamiento del asma y otras enfermedades
patológicas de las vías respiratorias, se describen en los
documentos EP 896821 y US 5.976.576; en estos documentos, la sal de
disodio de andolast se describe como una sustancia sumamente
higroscópica que tiende a formar agregados fácilmente. Cuando el
producto se usa en forma de polvo micronizado, adecuado para el
tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias mediante
inhalación, los fenómenos de agregación pueden afectar negativamente
al rendimiento de la composición farmacéutica, dado que se hace
difícil mantener el diámetro de partícula de la sustancia activa
inferior a 5 \mum, límite más allá del cual es improbable la
penetración profunda en las vías respiratorias necesaria para que
la sustancia activa se absorba y realice por tanto su actividad
farmacológica. En particular, obtener polvos en los que la mayoría
de las partículas estén dentro del intervalo de
1,0-3,0 \mum es de importancia crítica en el
desarrollo de sustancias activas para inhalación (P. J. Atkins, Dry
powder inhalers: an overview, Respiratory Care, 2005, 50, 1304),
dado que el factor determinante principal de la deposición en las
vías respiratorias es el tamaño y la conformación de las partículas
y existe una buena correlación entre la cantidad de fármaco
depositado en los pulmones y la eficacia clínica. Aunque el problema
podría superarse mediante formulaciones en las que un excipiente
(por ejemplo lactosa) puede actuar como agente dispersante para la
sustancia activa, conduciendo así a desagregación contrarrestando
las fuerzas adhesivas entre las partículas, este enfoque no es
aplicable cuando se requieren dosificaciones más bien altas de la
sustancia activa o cuando las propiedades de interacción entre las
partículas son particularmente fuertes. En ambos casos, debe usarse
una cantidad particularmente alta de los excipientes, dando lugar
por tanto a una sobrecarga de polvo que debe inhalar el paciente, y
en consecuencia a efectos adversos tales como tos e irritación de
las vías respiratorias.
Más en general, la elección de una forma sólida
apropiada de una sustancia farmacológica es importante cuando se
desarrolla un nuevo fármaco; en vista del hecho de que la mayoría de
las sustancias farmacológicas presentan más de una forma
cristalina, es preferible desarrollar la más estable para garantizar
una biodisponibilidad reproducible del producto a lo largo de su
vida útil de almacenamiento en una variedad de condiciones de
almacenamiento. Además, la forma cristalina usada en el desarrollo
se basa significativamente en la factibilidad de fabricación
posible, en la que el logro de reproducibilidad del proceso evitando
la necesidad de condiciones de procesamiento especiales y los
costes crecientes asociados generalmente a tales condiciones de
procesamiento especiales representan cuestiones claves (D. Singhal,
Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective;
Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, 56, 335). Finalmente, las
cuestiones reguladoras requieren que la forma presente en una forma
farmacéutica sólida o suspensiones líquidas se identifique desde un
punto de vista de la forma cristalina (directriz de ICH Q6A, 1999;
AW Newman, Solid-state analysis of the active
pharmaceutical ingredient in drug products, Drug Discovery Today,
2003, 19, 898). En la formulación de composiciones farmacológicas,
también es importante que la sustancia farmacológica esté en una
forma en la que pueda manejarse y procesarse convenientemente. Por
tanto, la elección de la forma cristalina correcta es de importancia
no sólo desde el punto de vista de la obtención de un proceso de
fabricación viable comercialmente para la sustancia activa, sino
también para la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas
que comprende el compuesto activo. Propiedades físicas cruciales
que van a tenerse en cuenta para el desarrollo comercial son la
higroscopicidad, propiedades cinéticas tales como la velocidad de
disolución y la estabilidad (incluyendo estabilidad en condiciones
ambiente especialmente frente a humedad), propiedades de superficie
tales como conformación y tensión interfacial, propiedades
mecánicas tales como dureza, resistencia a la tracción, estabilidad
mecánica, propiedades de combinación y flujo. Son deseables formas
en estado sólido que proporcionen una mejora en una o más de estas
propiedades en relación con otras formas en estado
sólido.
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto que la sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida,
sal de disodio de andolast, compuesto (I), tiene varias formas
cristalinas hidratadas estequiométricas y no estequiométricas,
siendo la forma cristalina estequiométrica del pentahidrato
(denominada también en el presente documento: forma A) la más
estable de todas y estando dotada de propiedades físicas adecuadas
para la fabricación del producto farmacéutico y la formulación
farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a la forma cristalina A de la sal de disodio de andolast,
triclínica, que presenta un acontecimiento térmico a
98-112ºC y se funde con descomposición a
aproximadamente 400ºC (DSC), caracterizada tal como se notifica en
la tabla 1 y la figura 1, mediante el patrón de difracción de rayos
X en polvo (XRPD) expresado en cuanto a 2\theta, el valor d y la
intensidad relativa, cuando se obtiene a partir de una fuente de
radiación de cobre:
\vskip1.000000\baselineskip
La forma cristalina A de la sal de disodio de
andolast de acuerdo con la invención se caracteriza por el espectro
de FT-IR tal como se notifica en la figura 2. Los
espectros de FT-IR notificados en el presente
documento se miden usando un instrumento ATI Mattson Genesis,
dispersión al 1% (p/p) en disco de KBr.
La forma cristalina A de la sal de disodio de
andolast de acuerdo con la invención se caracteriza por el espectro
de FT-Raman tal como se notifica en la figura 3. Los
espectros de FT-Raman notificados en el presente
documento se miden usando un instrumento Bruker RFS100, una
excitación con YAG a 1064 nm, una potencia de láser de 100 mW, un
detector Ge, 64 barridos, un intervalo de 25-3500
cm^{-1}, una resolución de 2 cm^{-1}.
En una realización adicional, esta invención
proporciona procesos para preparar la forma cristalina A de la sal
de disodio de andolast según se define por las reivindicaciones
adjuntas.
Todavía en una realización adicional, esta
invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la
forma cristalina A de la sal de disodio de andolast.
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Se preparó
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO 90/09989, y
se precipitó la sal de disodio correspondiente de acuerdo con
métodos convencionales (J. Med. Chem., 1992, 35, 3633), que
consistían principalmente en la adición de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio al producto en su forma de ácido, disuelto en un
disolvente orgánico miscible con agua.
La sal de disodio obtenida de acuerdo con este
proceso era sumamente higroscópica independientemente del disolvente
orgánico usado para la precipitación; la recristalización del
producto, aunque mejoró su pureza química, no mejoró sus
características fisicoquímicas, y también mediante recristalización
se obtenía siempre un material higroscópico difícil de
transformarse en la formulación farmacéutica a partir de varios
disolventes, de acuerdo con procedimientos de cristalización
convencionales. No sólo las características sumamente higroscópicas
de la sustancia farmacológica afectaban a su proceso de fabricación
y condiciones de almacenamiento (en particular para la estabilidad
frente a la humedad), sino que también dificultaban la fabricación
de la forma farmacéutica debido a las propiedades mecánicas
desfavorables que afectaban a las propiedades de combinación y
flujo. Además, esa formulación que implicaba sal de disodio de
andolast como polvo seco para inhalación, debido a la tensión
interfacial de las partículas, presentaba un mal rendimiento en
cuanto a la dosis administrada y la fracción de partículas finas,
particularmente cuando se usaban formulaciones caracterizadas por
una baja dilución de la sustancia farmacológica en los excipientes.
El desarrollo del proceso de fabricación farmacéutico puso de
relieve una notable variabilidad lote a lote en las características
físicas de la sustancia farmacológica, relacionada aparentemente
con el contenido en agua (evaluado mediante el método de
Karl-Fisher). Una investigación más en profundidad
llevada a cabo sobre la sustancia farmacológica puso de relieve cómo
esta variabilidad lote a lote podría estar relacionada también con
algunas diferencias en los espectros de XRPD y
FT-Raman del producto, obtenidos de acuerdo con
condiciones aparentemente bastante similares, que correspondían a la
precipitación de la sal de disodio de andolast tal como se
describió anteriormente, y al secado (en la figura
4a-d, se notifican los espectros de XRPD de cuatro
lotes fabricados de acuerdo con procedimientos convencionales; en la
figura 5a-d, se notifican los espectros de
FT-Raman de los mismos cuatro lotes).
Se conoce bien en la técnica de cristalografía
que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades
relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la
orientación preferida que resulta de factores tales como la
morfología de cristal. Cuando están presentes los efectos de la
orientación preferida, las intensidades de los picos se alteran
pero las posiciones de los picos característicos de la misma forma
cristalina no cambian (véase por ejemplo, USP tema 23, National
Formulary 18, páginas 1843-1844, 1995). Esta
regularidad de la posición de los picos no puede reconocerse
comparando los espectros de la figura 4a-d,
observando los espectros de los diversos lotes aunque algunos
patrones son similares están presentes picos diferentes, lo que
sugiere que está tratándose con más de una estructura cristalina.
Esta conclusión puede confirmarse comparando los espectros de
FT-Raman para los mismos lotes en la figura
5a-d.
A la inversa, no se observan diferencias
significativas en los espectros de FT-IR de estos
lotes tal como se desprende comparando los espectros de
FT-IR de dos lotes representativos (B/7080 y B/7081)
notificados en la figura 6a-b.
Además, para aquellas formulaciones en las que
se usa sal de disodio de andolast como polvo para inhalación, es
necesaria una etapa de micronización con el fin de proporcionar la
sustancia farmacológica en la distribución de tamaño de partícula
(DTP) apropiada, que es crítica para una absorción apropiada por las
vías respiratorias tal como se trató anteriormente. Esta operación
adicional dio como resultado una fuente adicional de variabilidad
para la sal de disodio de andolast, dado que apareció un cambio
acusado en el patrón de XRPD así como en los espectros de
FT-Raman tras la etapa de micronización de los lotes
descrita anteriormente, sugiriendo que se producían ajustes o
cambios adicionales en los hábitos cristalinos de estos materiales
durante la micronización.
En las figuras 7a y 7b, se notifican como
ejemplo los espectros de XRPD para el lote B/7081, respectivamente
sin micronizar y micronizado.
Los diferentes lotes descritos anteriormente
también mostraban diferencias en estudios de higroscopicidad. Se
analizó el comportamiento de sorción/desorción de humedad para
diferentes sólidos usando la técnica de sorción de vapor
diferencial ("Differential vapor sorption") (DVS). En la figura
8, se notifica como ejemplo las isotermas de sorción/desorción para
el lote B/6272. El almacenamiento de la muestra a una HR del 50%
(HR: humedad relativa) al comienzo de la medición dio como
resultado una sorción inmediata de agua, indicando el carácter
fuertemente higroscópico del sólido. El sólido mostró una sorción
continua de humedad alcanzando una meseta a aproximadamente el 20%
de contenido en agua. Aunque los diferentes lotes no se
caracterizaban por diagramas de DVS exactamente iguales, todos
alcanzaron el contenido en agua de aproximadamente el 20% tras un
tiempo apropiado.
Estas variaciones acusadas en las
características físicas de la sustancia farmacológica señalaban
fuertemente a las necesidades de un desarrollo adicional de una
forma cristalina estable, no higroscópica, bien caracterizada y
reproducible de la sal de disodio de andolast.
Se ha descubierto que aunque la sal de disodio
de andolast tiene varias formas hidratadas tanto estequiométricas
como no estequiométricas, que pueden explicar las variaciones
observadas en las características físicas, pueden obtenerse
diferentes formas hidratadas de acuerdo con las condiciones del
proceso de fabricación. Se ha descubierto también que el
pentahidrato, denominado en el presente documento forma A, es
sorprendentemente el más estable en un intervalo muy grande de
condiciones reales, no es higroscópico, está dotado de propiedades
físicas buenas inesperadas tales como propiedades de superficie
(conformación y tensión interfacial), propiedades mecánicas tales
como compresibilidad, dureza y resistencia, así como buenas
propiedades de combinación y flujo que lo hacen adecuado para el
manejo en la preparación de formulaciones farmacéuticas, y
particularmente en la obtención de productos farmacológicos
adecuados para inhalación. Puede obtenerse la forma A con alta
reproducibilidad y regularidad cuando se cristaliza y se seca de
acuerdo con condiciones controladas y bien definidas. La forma A,
entre las diversas formas hidratadas, es la de grado superior de
estructura cristalina, en la que las moléculas se disponen para
formar una red cristalina que comprende una celda unidad definida y
que proporciona picos de difracción reproducibles y regulares
cuando se somete a radiación de rayos X. Todas las otras formas de
hidratos, cuya estructura cristalina puede considerarse como una
distorsión de la estructura cristalina del pentahidrato, están
menos ordenadas y por tanto dotadas de una menor estabilidad y
características físicas menos favorables.
Un estudio cuidadoso de las condiciones de
cristalización de la sal de disodio de andolast puso de relieve
cómo la actividad de agua (es decir: las características de puentes
de hidrógeno y polaridad del disolvente de cristalización junto con
la cantidad de agua presente dentro del medio de cristalización)
pueden afectar al grado de hidratación del producto obtenido.
Además, también los procedimientos usados para el aislamiento (por
ejemplo: lavados) y el secado pueden influir significativamente en
el tipo del hidrato resultante.
La cristalización final en el proceso de
fabricación consiste en la precipitación de la sal deseada de una
disolución acuosa mediante la adición de un antidisolvente. Tal como
prevé en el presente documento, un "antidisolvente" es un
disolvente orgánico miscible con agua que reduce drásticamente la
solubilidad del producto en agua. Debe señalarse que la actividad
de agua en tales entornos es diferente para los diferentes
disolventes. Basándose en la solubilidad y miscibilidad en agua
para los diferentes disolventes, la razón de sólido con respecto a
disolvente, el contenido en agua del medio de cristalización, pueden
obtenerse diferentes sólidos con diferente contenido en agua.
Experimentos de equilibrio de fases demostraron
cómo los diferentes sólidos obtenidos podían interconvertirse unos
en otros, o convertirse en nuevos productos con características
físicas diferentes dependiendo del disolvente, la cantidad de agua
presente, el tiempo y la temperatura.
Por "experimento de equilibrio de fases" se
prevé en el presente documento un proceso en el que una suspensión
de sal de disodio de andolast se agita en un disolvente o mezcla de
disolventes durante un cierto tiempo y a una temperatura
definida.
Como ejemplos límite de cómo el medio de
cristalización puede afectar a la forma hidratada obtenida, se
notifican los siguientes experimentos de equilibrio de fases:
- se agitaron aproximadamente 100 mg del lote
B/3610 (KF: 10,74%) a t.a. durante 24 horas en 0,3 ml de
isopropanol. Se aisló el sólido y se secó durante 10 minutos al
vacío. El KF del producto obtenido era del 8,5%; los espectros de
FT-Raman y XRPD de este producto diferían de los del
material de partida;
- se agitaron aproximadamente 100 mg del lote
B/3610 (KF: 10,74%) a t.a. durante 24 horas en 0,3 ml de acetona.
Se aisló el sólido y se secó durante 10 minutos al vacío. El KF del
producto obtenido era del 2,3%; el espectro de
FT-Raman y XRPD de este producto diferían de los del
material de partida;
- se agitaron aproximadamente 100 mg del lote
B/3610 (KF: 10,74%) a t.a. durante 24 horas en 0,3 ml de mezcla de
isopropanol-agua 1-1. Se aisló el
sólido y se secó durante 10 minutos al vacío. El KF del producto
obtenido era del 20,1%; el espectro de FT-Raman y
XRPD de este producto diferían de los del material de partida;
- se agitaron aproximadamente 100 mg del lote
B/3610 (KF: 10,74%) a t.a. durante 24 horas en 0,3 ml de mezcla de
acetona-agua 1-1. Se aisló el sólido
y se secó durante 10 minutos al vacío. El KF del producto obtenido
era del 19,6%, el espectro de FT-Raman y XRPD
diferían de el del material de partida.
Para la comparación, se obtuvieron los lotes
B/6272 (KF: 5,35%), B/3610 (KF: 10,74%), B/6981 (KF: 1,08%) y
B/7081 (KF: 5,53%) respectivamente: B/6272 mediante cristalización
en una mezcla de acetona-agua (aproximadamente
6:1), luego se secó durante la noche a 90ºC, B/3610 se obtuvo
mediante cristalización en una mezcla de
acetona-agua no medida, luego se secó durante la
noche a 110ºC, B/6981 se obtuvo mediante cristalización en
n-propanol tras destilación azeotrópica de la
mayoría del agua, luego se secó a peso constante a aproximadamente
50ºC, y B/7081 se precipitó a partir de una mezcla de
isopropanol-agua de aproximadamente 10:1, luego se
secó a peso constante a aproximadamente 90ºC.
Los procedimientos de secado también pueden
afectar al producto obtenido tal como se desprende mediante el
siguiente experimento:
- se secaron aproximadamente 100 mg del lote
B/3610 (KF: 10,74%) mediante bomba de aceite rotatoria durante 24
horas; el KF del producto obtenido era del 3,2%; el espectro de
FT-Raman y XRPD de este producto difería de el del
material de partida.
En la tabla 4 se notifica el contenido en agua
teórico para diferentes fases de hidratación para la sal de disodio
de andolast.
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\vskip1.000000\baselineskip
Considerando que los lotes obtenidos de acuerdo
con procedimientos de secado y cristalización convencionales
(algunos de ellos se han notificado como ejemplo, es decir: lote
B/6272, KF: 5,35%; B/3610, KF: 10,74%; lote B/6981, KF: 1,08%;
B/7081, KF: 5,53%), no se ajustaban a la prueba de
Karl-Fisher para determinar el contenido en agua
para cualquiera de los valores notificados en la tabla 4, junto con
la tendencia continua en la sorción/desorción de agua en
experimentos de DVS (hasta aproximadamente un 20% de HR), pudo
especularse que para estos materiales, aún cuando era posible una
transformación preparada de unas formas hidratadas en otras, era
posible también algún mecanismo de absorción de agua adicional, que
podía incorporar moléculas de agua en la red conduciendo a un
hidrato no estequiométrico. Los cambios observados en los patrones
de FT-Raman y XRPD indicaron que las dimensiones de
la celda unidad cambiaban cuando cambiaba el contenido en agua,
presumiblemente tanto para alojar moléculas en la estructura
cristalina como para sujetar débilmente moléculas de agua a medida
que aumenta la humedad relativa.
Además, la estabilización en el contenido en
agua observada aproximadamente al 20% en los experimentos de DVS,
común a todos los materiales sometidos a prueba, sugirió que debía
estar presente una forma hidratada estable aproximadamente al 20%
de agua, correspondiente al hexahidrato o al pentahidrato viendo
valores de la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo experimentos de
cristalización muy lenta usando condiciones caracterizadas por alta
actividad de agua. Se preparó una disolución madre obtenida
disolviendo aproximadamente 500 mg de sal de disodio de andolast en
10 ml de agua. En un experimento, a 2 ml de la disolución madre se
le añadieron 18 ml de acetona. En un segundo experimento, se
añadieron 18 ml de isopropanol a la disolución madre (2 ml). Ambas
disoluciones obtenidas se agitaron a t.a. durante tres días.
Mientras no se produjo precipitación a partir de la disolución de
acetona-agua, la disolución de
isopropanol-agua condujo a la formación de un
cristal de aproximadamente 1 mm de tamaño adecuado para
SC-XRD y otras evaluaciones físicas. La agitación de
una parte de este cristal a t.a. durante un mes adicional en una
disolución saturada de isopropanol-agua 1:9 no
cambió las características físicas (DVS, XRPD,
FT-Raman) del producto, confirmando que esta forma
es estable en estas condiciones.
El cristal se midió en un difractómetro Nonius
Kappa CCD a 173K, usando radiación K_{\alpha} de Mo monocromada
por grafito con \lambda = 0,71073 \ring{A}, \theta_{max} =
27,915º. Se ha utilizado el programa COLLECT para la integración y
recogida de datos. De un total de 9305 reflexiones, 4704 eran
independientes (r de fusión = 0,012). De estas, 3531 se
consideraron como observadas (I> 2,00\sigma (I)) y se usaron
para refinar 335 parámetros. Se resolvió la estructura mediante
métodos directos usando el programa SIR92. Se llevó a cabo
refinamiento por mínimos cuadrados frente a F en todos los átomos
diferentes de hidrógeno usando el programa CRYSTALS. R = 0,0340
(datos observados), R = 0,0562 (todos los datos), GOF = 0,8974.
Densidad electrónica residual mínima/máxima
0-0,24/0,27 e \ring{A}^{-3}. Se usaron los pesos
de Sheldrick para completar el refinamiento. La parte central de la
molécula está desordenada y se ha refinado usando restricciones
apropiadas. El desorden se establece de una forma que no tiene
ningún impacto sobre el esquema de puentes de hidrógeno presente en
la estructura. Se han ubicado los átomos de hidrógeno en el mapa de
diferencias, pero el refinamiento se ha realizado con hidrógenos en
posiciones calculadas o, en el caso de moléculas de agua, con las
posiciones ubicadas unidas a la posición del átomo de oxígeno
correspondiente.
El monocristal anterior obtenido se analizó tal
como se describe, se encontraron los siguientes datos del
cristal:
Fórmula: C_{15}H_{19}N_{9}Na_{2}O_{6},
PM: 467,35, placa incolora, tamaño 0,17*0,19*0,26 mm^{3}, grupo
espacial triclínico P-1, Z = 2, a = 8,2787(1)
\ring{A}, b = 11,4162(2) \ring{A}, c = 11,6498(1)
\ring{A}, \alpha = 63,9390 (7)º, \beta = 88,2585(7)º,
\gamma = 85,3018 (7)º, V = 985,75 (2) \ring{A}^{3},
D_{calc.}: 1,574 mg mm^{-3}.
El sólido consistía en un pentahidrato con
defectos de cristal; aproximadamente el 20% de las moléculas
individuales se disponían en la orientación equivocada (es decir,
están rotadas 180º en comparación con el resto de las moléculas;
véase la figura 9a-c). Esto se debe a la
pseudosimetría de andolast, en el que las dos ramificaciones
idénticas de las moléculas constituyen un elemento de alta simetría
alterada por la presencia de un grupo amida no simétrico en el
centro de la molécula. Cabe la posibilidad de que dependiendo de las
condiciones de cristalización (es decir, disolvente, velocidad,
temperatura) más o menos moléculas se orienten de manera
equivocada. Dado que la orientación equivocada da como resultando
una ligera distorsión de la molécula y un cambio de dimensión de la
celda muy pequeño, estos efectos también podrían detectarse en el
patrón de XRD. La figura 10 muestra los patrones en polvo
calculados, teóricos de cristales que tienen o bien todas las
moléculas en una o bien en otra orientación (las dos orientaciones
diferentes posibles se denominan fragmento 1 y fragmento 2).
Comparando los dos patrones de la figura 10, sólo pueden reconocerse
ligeras diferencias entre los dos fragmentos.
La vista a lo largo de los tres ejes
cristalográficos (véase la figura 9) revela la disposición
particular de las moléculas de la sal de disodio de andolast
pentahidratada (forma A). Son visibles estructuras similares a
canales en las tres dimensiones. Podría especularse que además de
las cinco moléculas de agua de cristalización, podrían ubicarse en
estos canales moléculas de agua adicionales (agua coordinada),
pudiendo explicar esto el comportamiento de sorción de agua
continuo tratado anteriormente.
La simulación de mecanismos moleculares llevada
a cabo en esta estructura de pentahidrato mostró que tras eliminar
las moléculas de agua de cristalización, se introduce un cierto
grado de distorsión dentro de la estructura cristalina, siendo esta
distorsión proporcional al número de moléculas de agua
eliminadas.
Por consiguiente, se espera que hidratos
inferiores (por ejemplo: monohidrato y dihidrato) sean notablemente
menos estables en comparación con hidratos superiores (por ejemplo:
trihidrato y tetrahidrato), debiendo explicar esto la espectacular
higroscopicidad encontrada para los materiales deshidratados
descritos anteriormente. De acuerdo con este modelo, todas las
estructuras de hidratos inferiores (de desde 4 hasta 1 moléculas de
agua) pueden obtenerse eliminando moléculas de agua de la estructura
supramolecular notificada en la figura 9 que luego se distorsiona
con el fin de mantener tan alta como sea posible la hidratación
alrededor de la parte cargada de la molécula. Este modelo apoya
fuertemente una menor estabilidad y las peores propiedades
mecánicas para hidratos inferiores en comparación con el
pentahidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
tal como se describe en el documento WO 90/09989, ejemplo 13. La
sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
puede prepararse directamente como el pentahidrato o precipitarse
como una mezcla no definida de hidratos y convertirse luego en el
pentahidrato (forma A), mediante recristalización o mediante
equilibrio de fases (conversión en suspensión: suspensión en una
mezcla de disolventes apropiada). En ambos casos, la sal de disodio
se obtiene añadiendo a una suspensión en agua de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida,
una cantidad de alcóxido de sodio o hidróxido de sodio acuoso, que
oscila desde 2,0 hasta 2,2 equivalentes, preferiblemente 2,1
equivalentes, siendo metóxido de sodio, etóxido de sodio e
isopropóxido de sodio los alcóxidos preferidos, a una temperatura
que oscila desde +15º hasta +40ºC. El volumen preferido de agua que
va a usarse para preparar la sal depende de la temperatura de
operación, la solubilidad de la sal de disodio en agua es de
aproximadamente 150 g/l a 25ºC. La mezcla resultante se agita hasta
que el sólido se disuelve completamente, luego el pH de la
disolución se ajusta cuidadosamente a 6,5-7,5,
mediante la adición de ácido clorhídrico diluido, se filtra y se
concentra al vacío, a una temperatura que no supera +60ºC. El
volumen final de esta concentración dependerá del procedimiento que
se use para obtener la forma A. Para los casos en los que la forma A
se obtiene mediante recristalización o equilibrio de fases de una
mezcla de hidratos, la concentración se llevará a cabo hasta que se
obtenga un aceite denso. Entonces se añade un disolvente miscible
con agua apropiado en agitación, a una temperatura que oscila desde
+5ºC hasta +60ºC, y el producto se cristaliza o mediante
enfriamiento o simplemente agitando la mezcla obtenida a la
temperatura de cristalización apropiada. Siendo dependiente la
temperatura de cristalización del tipo de disolvente usado, de la
razón de agua-disolvente y de la concentración del
producto en la mezcla de cristalización. Alternativamente, la
disolución de la sal de disodio en agua, descrita anteriormente,
puede llevarse a un disolvente apropiado que forma una mezcla
azeotrópica con agua. La destilación por sustitución (que es
destilar la mezcla azeotrópica mientras se añade el disolvente
manteniendo así constante el volumen de la mezcla), a una
temperatura que no supera +60ºC y a presión reducida, proporcionará
el producto cristalizado o cuando se elimine la mayoría del agua o
en enfriamiento dependiendo del disolvente
usado.
usado.
A la inversa, para aquellos casos en los que la
forma A se obtiene mediante cristalización directa de la sal de
disodio bruta, su disolución acuosa se lleva a un disolvente
orgánico miscible con agua apropiado, a una temperatura que oscila
desde +5ºC hasta +60ºC, en agitación. Con el fin de garantizar la
actividad de agua apropiada en la mezcla de cristalización pueden
usarse dos enfoques, el primero implica destilación de agua hasta
un volumen determinado seguido de la adición de un volumen medido
del disolvente orgánico. El segundo enfoque consiste en la adición
de un disolvente orgánico, formando una mezcla azeotrópica con agua,
y la destilación (destilación por sustitución del disolvente) de la
mezcla hasta que se alcance la concentración de agua apropiada (tal
como se determina por ejemplo mediante la prueba de
Karl-Fischer). La cristalización de la forma A se
producirá con agitación a una temperatura de desde +5ºC hasta +60ºC
o en enfriamiento lento hasta una temperatura que depende de la
concentración del producto y el disolvente usado. Además, la
temperatura de punto final a la que se recoge la forma cristalina
solvatada dependerá de la curva de solubilidad en la mezcla de
agua-disolvente orgánico usada. Para la mayoría de
los disolventes descritos en el presente documento y dentro de la
razón de agua/disolvente orgánico que permite la precipitación del
pentahidrato con un rendimiento razonable, la temperatura de punto
final es normalmente inferior a +60ºC y es preferiblemente de entre
+60 y +25ºC. Se prefieren generalmente temperaturas de entre +60ºC
y +40ºC durante la adición del antidisolvente, con el fin de evitar
la precipitación de materiales pegajosos. La temperatura de
cristalización se alcanza entonces mediante enfriamiento lento.
Para la mayoría de los disolventes descritos en el presente
documento, es preferible una tasa de enfriamiento inferior a
aproximadamente 20º/min., y más preferible es una tasa de
enfriamiento de entre 10º/min. y 2º/min.. Puede ser necesaria
siembra durante la cristalización directa de la forma A. La siembra
se realiza normalmente antes de que se alcance el punto de
enturbiamiento (el extremo inferior de la zona metaestable).
Disolventes orgánicos adecuados usados para los procesos descritos
son disolventes orgánicos miscibles con agua, preferiblemente
disolventes farmacéuticamente aceptables de clase 2 o clase 3 (tal
como se define en el tema Q3C de ICH "Note for guidance on
impurities: residual solvents", paso 4, julio de
1997).
1997).
Disolventes preferibles son: acetona,
metil-etilcetona, 1-propanol,
2-propanol, etanol, tetrahidrofurano. Son
preferibles procedimientos que implican las dos etapas de
preparación (en primer lugar precipitación seguida por
recristalización o equilibrio de fases) de la forma A con respecto a
su cristalización directa de la sal de disodio bruta, debiéndose a
menudo esta preferencia a la pureza química superior obtenida.
En todos los casos, debe darse una atención
particular al aislamiento y secado de la forma A. Deben evitarse
lavados de la torta tras la filtración o del panel durante la
centrifugación con disolventes orgánicos secos. Debe evitarse el
secado a alto vacío o a una temperatura superior a 50ºC durante
largos periodos de tiempo.
Se notifican a continuación ejemplos
representativos no limitativos de preparaciones de sal de disodio de
andolast pentahidratada (forma A).
Ejemplo
1
Se suspendieron 1,1 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/3610) en 3 ml de mezcla de acetona-agua
1:1, a aproximadamente 30ºC, se agitó la suspensión resultante a
25ºC durante 24 horas. Se filtró el sólido precipitado y se secó
durante 10 minutos al vacío, se obtuvo aproximadamente 1 g de polvo
blanco, KF del 19,35%; se notifican los espectros de XRPD,
FT-Raman y FT-IR en las figuras
11a-c.
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Ejemplo
2
Se suspendieron 25,0 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/3610) en 75 ml de mezcla de
isopropanol-agua 1:1, a aproximadamente 30ºC, se
agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 24 horas. Se aisló el
sólido mediante filtración y se secó a t.a. durante 120 minutos bajo
flujo de aire, se obtuvieron aproximadamente 25 g de polvo blanco,
KF del 19,26%, se notifican los espectros de XRPD,
FT-Raman y FT-IR en las figuras
12a-c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se suspendieron 600 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/7081) en 1850 ml de mezcla de
isopropanol-agua 1:1, a aproximadamente 30ºC, se
agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 24 horas. Entonces la
filtración y el secado a 40ºC/aire durante 62 horas produjeron 542
g (90,3% p/p) de polvo blanco. KF: 19,6%; los espectros de XRPD,
FT-Raman y FT-IR eran consecuentes
con los correspondientes notificados anteriormente en las figuras
11a-c y las figuras 12a-c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se suspendieron 2400 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote
B/7081) en 7000 ml de mezcla de isopropanol-agua 1:1, a aproximadamente 30ºC, se agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 26 horas. La filtración y el secado a 40ºC/aire durante 62 horas produjeron 2176 g (90,6% p/p) de polvo blanco. KF: 19,96%; los espectros de XRPD, FT-Raman y FT-IR eran consecuentes con los correspondientes notificados anteriormente en las figuras 11a-c y las figuras 12a-c.
B/7081) en 7000 ml de mezcla de isopropanol-agua 1:1, a aproximadamente 30ºC, se agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 26 horas. La filtración y el secado a 40ºC/aire durante 62 horas produjeron 2176 g (90,6% p/p) de polvo blanco. KF: 19,96%; los espectros de XRPD, FT-Raman y FT-IR eran consecuentes con los correspondientes notificados anteriormente en las figuras 11a-c y las figuras 12a-c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvieron 5 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/7081) calentando ligeramente a aproximadamente 40ºC, en 50
ml de agua. A esta disolución, se le añadieron gota a gota 750 ml
de n-propanol en aproximadamente 5 minutos, se agitó
la disolución obtenida entre 30ºC y 25ºC durante 1,5 horas, tras
este tiempo comenzó a aparecer un sólido. Se agitó la suspensión a
25ºC durante la noche. Se filtró el sólido, se lavó con una mezcla
de n-propanol-agua (15:1) y se secó
durante la noche a 40ºC/aire, se obtuvieron 4,90 g (79%) de polvo
fino blanco. KF del 19,55%, se notifican los espectros de XRPD,
FT-Raman y FT-IR en las
figuras
13a-c.
13a-c.
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Ejemplo
6
Se disolvieron 5,12 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/7081) calentando ligeramente a aproximadamente 40ºC, en 50
ml de agua. A esta disolución, se le añadieron gota a gota 750 ml
de acetona en aproximadamente 30 segundos, se agitó la disolución
obtenida entre 30ºC y 25ºC durante 5 minutos, tras este tiempo
comenzó a aparecer un sólido floculento. Se agitó la suspensión a
25ºC durante otras 2 horas. Se filtró el sólido, se lavó con una
mezcla de acetona-agua (15:1) y se secó durante la
noche a 40ºC/aire, se obtienen 5,76 g (91%) de polvo fino blanco. KF
del 19,61%, los espectros de XRPD, FT-Raman y
FT-IR son consecuentes con los notificados en las
figuras 13a-c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvieron 1,0 g de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
(lote B/7081) calentando ligeramente a aproximadamente 60ºC, en 4
ml de agua. A esta disolución, se le añadieron 12 ml de acetona sin
ninguna precipitación. Se suspendieron aproximadamente 100 mg de la
forma A obtenida anteriormente en 0,5 ml de mezcla de
agua-acetona 1:3, se calentó la suspensión hasta
60ºC y se añadió gota a gota a la disolución transparente.
Precipita un polvo blanco sin pegarse a la pared del recipiente. Se
enfrió la suspensión en el plazo de 25 minutos hasta t.a. y se
añadieron 12 ml de acetona en el plazo de 1 hora, se obtuvo una
suspensión que podía agitarse bien. Se agitó la suspensión a t.a.
durante aproximadamente 2 horas, luego se filtró (en este caso la
filtración es más fácil que en el ejemplo 6), se secó durante la
noche a 40ºC/aire; se obtienen 1,18 g de polvo blanco. KF del
19,86%; los espectros de XRPD, FT-Raman y
FT-IR eran consecuentes con los notificados en las
figuras 13a-c. Se analizó el producto obtenido
mediante microscopía óptica, consistía en partículas de un diámetro
de hasta 200 \mum, estaban presentes partículas pequeñas
(diámetro máximo de aproximadamente 10 \mum) en una
cantidad
insignificante.
insignificante.
Debe señalarse que comparando los espectros de
FT-IR de la forma A, por ejemplo tal como se
notifica en la figura 11c o la figura 12c, con los espectros de
FT-IR de lotes previos de mezclas hidratadas, por
ejemplo tal como se notifica en la figura 6a o la figura 6b para
los lotes B/7080 y B/7081, aparece una diferencia acusada y
consecuente en la región de los espectros de 460-750
cm^{-1}.
Aunque las diversas mezclas hidratadas no
definidas presentan espectros de FT-IR
indistinguibles (región de 1800-460 cm^{-1}), el
espectro de FT-IR del pentahidrato presenta un
patrón característico y consecuente de señales en la región de
460-750 cm^{-1}.
Los ejemplos anteriores ponen de relieve cómo la
forma A puede obtenerse de manera consecuente en condiciones
controladas o bien mediante equilibrio de fases o bien
recristalización independientemente de la escala, el disolvente
preferido usado y el lote del material de partida.
Para aquellas formulaciones farmacéuticas en las
que se usa la forma A de sal de disodio de andolast como polvo para
inhalación, la DTP de la sustancia farmacológica es crítica para el
rendimiento del producto farmacológico, debido a las cuestiones de
biodisponibilidad y administración de la dosis tal como se trató
anteriormente. Puede usarse cualquier método de molienda,
micronización u otros métodos de reducción del tamaño de partícula
conocidos en la técnica para obtener la forma A en el intervalo de
tamaño de partícula deseado tal como se expuso anteriormente; sin
embargo, se ha demostrado que los procedimientos con molino de
chorro son superiores a otros métodos para lograr los límites de
tamaño de partícula críticos para las sustancias farmacológicas que
van a usarse como polvo seco para inhalación. Se conoce bien en la
técnica que se obtiene el mejor rendimiento de un aparato de molino
de chorro cuando el material que va micronizarse se caracteriza por
partículas bastante grandes.
La forma A puede prepararse fácilmente con el
tamaño de partícula apropiado, adecuado para un rendimiento de la
etapa de micronización consecuente y óptimo, o bien usando la
preparación por conversión de fases o bien obteniéndola mediante
recristalización. En ambos casos, pueden obtenerse partículas
grandes adecuadas para una micronización óptima mediante
calentamiento rápido de la suspensión de la forma A a una
temperatura apropiada y luego enfriando lentamente la suspensión
hasta t.a., para disolver las partículas finas durante el
calentamiento y para aumentar el tamaño de las partículas durante el
enfriamiento.
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Forma
A
En los párrafos notificados a continuación, se
enumera una selección no limitativa de características físicas que
dotan a la forma A de propiedades físicas adecuadas para la
formulación de productos farmacológicos en general y
particularmente de aquéllos destinados a inhalación.
La lista de características físicas y mecánicas
mejoradas notificada a continuación está destinada a documentar
ejemplos representativos de ventajas de las que está dotada la forma
A con respecto a las formas hidratadas no definidas obtenidas de
acuerdo con condiciones no controladas. La lista de ventajas y
características mejoradas notificada en el presente documento no
pretende limitar las ventajas de usar la forma A de sal de disodio
de andolast a las notificadas en el presente documento.
- Estabilidad frente a la humedad: la
estabilidad física de la forma A es sorprendentemente buena. El
almacenamiento de la forma A en cámaras de humedad a HR de desde el
12% hasta el 85%, a temperatura ambiente, durante 9 días (véase el
ejemplo 8), no alteró el contenido en agua de ninguna muestra, ni la
forma sólida.
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Ejemplo
8
Se almacenaron muestras de la forma A, como
muestras abiertas, en una cámara de humedad controlada durante 9
días, en la tabla 5 se notifican el contenido en agua (KF), los
espectros de XRPD y FT-Raman en el punto final del
experimento frente a la HR.
Experimentos análogos llevados a cabo con los
diversos lotes de la mezcla no definida descrita anteriormente de
hidratos inferiores puso de relieve una fuerte absorción de agua
pero que conducía a un contenido en agua diferente dependiendo de
la HR, el tiempo de exposición y el material de partida.
Todos los materiales (hidratos inferiores)
observados tras su exposición a una HR de al menos el 32% se
convirtieron con el tiempo en el pentahidrato, dependiendo la
cantidad del pentahidrato formado del tiempo de exposición, la HR y
el material de partida.
Las pruebas de estabilidad acelerada de ICH para
la forma A confirmaron su estabilidad (forma física y estabilidad
química).
Esta sorprendente estabilidad frente a la
humedad de la forma A se confirma también mediante experimentos de
DVS. En el modo de exploración, sólo se pierde agua cuando se
alcanza aproximadamente el 0% de HR. El comportamiento de
sorción/desorción de humedad para el pentahidrato se notifica en el
ejemplo 9 (figura 14).
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Ejemplo
9
Se analizó la sorción/desorción de vapor de agua
usando un aparato DVS-1 de Surface Measurement
System Ltd.. Se dejó equilibrar la muestra al 50% de HR antes de
comenzar a predefinir el programa de humedad, explorando con un 5%
de \DeltaHR hora^{-1} y con varios periodos de equilibrio "de
igual humedad" (véase la figura 14 para los detalle). Se calculó
el contenido en agua de la muestra usada para DVS basándose en el
análisis de KF, mientras que se evaluó la forma cristalina mediante
espectroscopía de FT-Raman. Las gráficas de DVS del
contenido en agua frente a la HR y de la HR frente al tiempo se
notifican para la sal de disodio de andolast pentahidratada (forma
A) en la figura 14. Puede observarse a partir de la gráfica de DVS
que la desorción sustancial comienza sólo a casi el 0% de HR.
Basándose en esta medición dinámica, el pentahidrato muestra una
capacidad notable para retener su agua, dando como resultado una
estabilidad física pronunciada del sólido.
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Se demuestra la estabilidad de la forma A de sal
de disodio de andolast frente a condiciones de molienda mecánica y
temperatura mediante el siguiente ejemplo:
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Ejemplo
10
Se almacenó aproximadamente 1 g de la forma A de
sal de disodio de andolast, como una muestra abierta, durante 1 día
a 50ºC. Entonces se molió el producto durante 10 minutos a 24
s^{-1} en un molino de bolas oscilante. Entonces se analizó una
muestra mediante espectroscopía de FT-Raman y KF. El
KF era del 19,53% y los espectros de Raman confirmaron que no se
producía cambio cristalino.
Por consiguiente, la forma A de sal de disodio
de andolast es un sólido no higroscópico, sorprendentemente estable
frente a diversas condiciones de humedad en un intervalo de
temperatura aceptable para condiciones de almacenamiento
habituales. Además, su estabilidad permite una reproducibilidad y
regularidad tanto del proceso de fabricación farmacéutica como de
fabricación química en condiciones más viables y menos caras en
comparación con los usados para sólidos sumamente higroscópicos. La
estabilidad de la forma A bajo tensión mecánica presenta ventajas
no sólo para las operaciones de molienda sino también para todas las
operaciones del proceso, incluyendo el aislamiento (es decir,
filtración y secado), manejo del producto a granel (tal como
trituración, tamizado) y operaciones que se ocupan de su formulación
como combinación, compactación y compresión. La forma A es la única
que puede garantizar una forma cristalina consecuente y bien
definida para la sal de disodio de andolast hidratada.
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Como se mencionó anteriormente, obtener polvos
en los que la mayoría de las partículas están dentro del intervalo
de tamaño de 1,0-3,0 \mum es de importancia
crítica en el desarrollo de una sustancia activa para la preparación
de formulaciones destinadas a una administración mediante
inhalación. La expresión "tamaño de partícula" como se usa en
el presente documento se refiere a técnicas de medición del tamaño
de partícula bien conocidas en la técnica, tales como la dispersión
de luz láser. Con la expresión "distribución de tamaño de
partícula" (DTP) está prevista la curva de distribución de
tamaño de partícula como se mide mediante estas técnicas,
caracterizada normalmente por el tamaño de partícula D_{x}, en
donde x es normalmente 10, 50 y 90. El tamaño de partícula D_{90}
es un tamaño de partícula tal que el 90% de las partículas son más
pequeñas que el tamaño de partícula D_{90}, el significado de
D_{10} y D_{50} puede deducirse en consecuencia. La DTP adecuada
para usar la forma A de sal de disodio de andolast en polvo seco y
aerosoles de HFA presurizados para inhalación está caracterizada
por D_{90}: 10-15 \mum, D_{50}:
2-4 \mum, D_{10}: 01.-1,5 \mum, más
preferiblemente es una DTP caracterizada por D_{90}:
4-6 \mum, D_{50}: 2-3 \mum,
D_{10}: 05.-1,5 \mum.
Puede usarse cualquier método de micronización u
otros métodos de reducción del tamaño de partícula conocidos en la
técnica para obtener la forma A con esta DTP deseada. Se ha
demostrado que la micronización con molino de chorro es superior a
otros métodos para lograr los límites de tamaño de partícula
críticos para la administración de las sustancias farmacológicas en
las vías respiratorias, para un amplio número de sustancias
farmacológicas dado que permite obtener partículas pequeñas con la
energía más baja posible suministrada al sistema de micronización.
De acuerdo con la tecnología de molino de chorro, las partículas de
polvo se alimentan a una cámara de molienda cilíndrica plana
tangencialmente a través de un sistema venturi mediante nitrógeno o
aire presurizado. El efecto de micronización tiene lugar mediante
la colisión entre las partículas que entran más lentas y las ya
aceleradas en la trayectoria espiral. Las fuerzas centrífugas
mantienen las partículas mayores en la periferia de la cámara de
molienda, mientras que las partículas micronizadas salen desde el
centro de la cámara. La DTP se controla mediante la presión y la
tasa de alimentación.
Anteriormente, se ha mostrado cómo la sal de
disodio de andolast en una forma hidratada no definida presentaba
cambios en los espectros de XRPD durante la micronización con molino
de chorro realizada para lograr la DTP preferida para la
formulación farmacéutica.
En el ejemplo 11, se notifica cómo la forma A
puede micronizarse satisfactoriamente usando condiciones idénticas
a las usadas para la micronización del lote B/7081 (véase las
figuras 7a y 7b para los espectros de XRPD) sin alterar las
características espectroscópicas y de XRPD (Ft-Raman
y FT-IR), demostrando así la regularidad de la
forma cristalina y la estabilidad de la forma A también tras la
etapa de micronización que produce la sustancia farmacológica
adecuada para preparar formulaciones de aerosoles de HFA
presurizados y de polvo seco para inhalación.
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Ejemplo
11
Se microniza la forma A de sal de disodio de
andolast, sin enfriamiento, usando un aparato de molino de chorro
MC, y nitrógeno como gas portador, a 12 bares y con una tasa de
alimentación de aproximadamente 10 g/30 s.
Se obtiene la DTP preferida usando estas
condiciones. Puede usarse aire con humedad en lugar de
nitrógeno.
Se analizó el material micronizado mediante
espectroscopía de XRPD, FT-IR y
FT-Raman, no se observaron cambios en comparación
con el material de partida (no micronizado), tal como se desprende
comparando los espectros de las figuras 15a,c con los
correspondientes en las figuras 13a,c.
Se notifican DTP representativas obtenidas tras
la micronización con molino de chorro de la forma A de sal de
disodio de andolast para dos preparaciones diferentes en la tabla
6.
Además, las partículas obtenidas micronizando la
forma A se caracterizan por una conformación más regular en
comparación con las obtenidas mediante la micronización del material
hidratado no definido previo tal como se pone de relieve mediante
experimentos de microscopía electrónica de barrido, tal como se
muestra en la figura 16.
Tal como se trata a continuación, la sal de
disodio de andolast puede formularse como forma A de acuerdo con
diversas composiciones farmacéuticas. En este párrafo, se compara el
rendimiento de aerosol de la nueva forma cristalina con el del
material previo en lo que se refiere a la formulación de polvo seco
para inhalación. La formulación farmacéutica usada en el presente
documento para la comparación es la misma que se notificó en el
documento US 5.976.576 (ejemplo 1); las ventajas de usar la forma A
pueden reconocerse fácilmente tanto en cuanto a la dosis medida
(DM), la dosis administrada (DA), la dosis de partícula fina (DPF)
como al % de fracción de partícula fina (% de FPF) usando la
técnica de MSLI ("Multi Step Liquid Impinger", impactor líquido
de múltiples etapas) (véase la tabla 8). En los mismos
experimentos, se usó un dispositivo inhalador de cápsulas
convencional y se llenaron cápsulas de gelatina dura con los
productos formulados tal como se describe en el documento US
5.976.576; como lotes representativos, se usaron material
micronizado obtenido en el ejemplo 3 y B/7080 micronizado como lote
representativo de la forma A y lote representativo de material
previo, respectivamente. En la tabla 7, se comparan las DTP de los
dos lotes para señalar la equivalencia de los dos materiales en
cuanto a la DTP.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 8, se notifica el mejor rendimiento
de aerosol de la forma A en comparación con el material previo en
cuanto a la DM, DA, DPF así como % de FPF. Las consideraciones sobre
la equivalencia del tamaño de partícula y la equivalencia de la
composición farmacéutica entre los dos materiales ponen de relieve
cómo el mejor rendimiento de la nueva forma formulada se debe a
características cristalinas intrínsecas.
Las mejoras también en otras características
(propiedades de adhesión, flujo) de la composición farmacéutica
previa, cuando se usa la nueva forma cristalina, pueden ponerse de
relieve considerando que en lugar de la razón de principio
activo/excipiente de 1:1 tal como se notifica en el documento US
5.976.576 (ejemplo 1), esta razón puede aumentarse cuando se usa la
forma A, sin alterar significativamente el rendimiento de aerosol
de la composición farmacéutica en cuanto a DM, DA, DPF y % de FPF,
tal como se desprende de los datos notificados en la tabla 9, en la
que se notifican datos para el mismo lote de la forma A micronizada
que anteriormente, formulada con el mismo excipiente que se
notificó en el documento US 5.976.576 (ejemplo 1), pero aumentando
la razón de principio activo/excipiente hasta 2:1.
La sal de disodio de andolast en forma
cristalina A puede administrarse sola, o como una composición
farmacéutica que comprende sal de disodio de andolast en forma
cristalina A en combinación con un vehículo, adyuvante y/o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Por tanto, se proporciona
como característica adicional de la invención una composición
farmacéutica que comprende sal de disodio de andolast en forma A
cristalina en combinación con un vehículo, adyuvante y/o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de sal de
disodio de andolast en forma cristalina A pueden adaptarse a
cualquier vía de administración adecuada, incluyendo sin
limitación: oral, parenteral, tópica y mediante inhalación. Estas
composiciones comprenden sal de disodio de andolast en forma
cristalina A en una cantidad eficaz farmacológica, en combinación
con uno o más excipientes apropiados a la forma física usada y
consecuente con la vía de administración deseada.
La forma farmacéutica oral de tales
composiciones comprende preferiblemente uno o más excipientes
seleccionados del grupo de diluyentes, disgregantes, agentes
aglutinantes, agentes humectantes y agentes antiadherentes. Otros
excipientes tales como colorantes, aromas y edulcorantes se conocen
en la técnica farmacéutica y pueden usarse en composiciones de la
invención. Preferiblemente, estas formas farmacéuticas orales se
administran como comprimidos o cápsulas.
Formulaciones preferidas de la invención son
aquéllas en las que se administra la forma cristalina A de sal de
disodio de andolast mediante inhalación oral, formulaciones
particularmente preferidas son aerosoles presurizados y
formulaciones de polvo seco en los que los vehículos de
administración son HFA.
Para inhalación, la sal de disodio de andolast
cristalina pentahidratada (forma A) se administra por medio de un
inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una
única dosis o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo
seco por aspiración.
Pueden prepararse las formulaciones
farmacéuticas para inhalación mezclando la sal de disodio de
andolast pentahidratada micronizada (forma A) con sustancias
vehículo y otros excipientes tales como aromas y edulcorantes.
Claims (16)
1. Sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
pentahidratada, forma A, caracterizada por un patrón de
difracción de rayos X en polvo expresado en cuanto a 2\theta,
distancias d e intensidades relativas, cuando se usa radiación
CuK\alpha, de acuerdo con la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la forma cristalina A según la
reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos en los que la
sustancia farmacológica es sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
pentahidratada, según la reivindicación 1, en mezcla con al menos
un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
4. La forma cristalina A según la reivindicación
1, de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
como polvo para inhalación, en el tratamiento farmacológico de
enfermedades de las vías respiratorias.
5. La forma cristalina A según la reivindicación
1, de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
como polvo para inhalación, en el tratamiento farmacológico de
enfermedades alérgicas.
6. La forma cristalina A según la reivindicación
1, de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
como polvo para inhalación, en el tratamiento farmacológico del
asma.
7. La forma cristalina A según la reivindicación
1, de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
como polvo para inhalación, en el tratamiento farmacológico de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
8. Un proceso para preparar la forma cristalina
A según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso convertir una
mezcla de hidrato de sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
en el pentahidrato, forma A, mediante conversión en suspensión.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
8, en el que la conversión en suspensión se obtiene en una mezcla
de agua-disolvente orgánico a una temperatura que
oscila desde +5ºC hasta 60ºC.
10. Un proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 9, en el que el disolvente orgánico comprende
un disolvente seleccionado de: acetona,
2-propanona, 1-propanol,
2-propanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de
estos disolventes.
11. Un proceso para preparar la forma cristalina
A según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso cristalizar
sal de disodio de
N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida
pentahidratada en una mezcla de agua-disolvente
orgánico a una temperatura que oscila desde +5ºC hasta 60ºC.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en el que el disolvente orgánico comprende un disolvente
seleccionado del grupo: acetona, 2-propanona,
1-propanol, 2-propanol, etanol,
tetrahidrofurano o una mezcla de estos disolventes.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la precipitación de la forma A se obtiene mediante
siembra con la forma A formada previamente, a una temperatura de
aproximadamente 60ºC.
14. Un proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 11, en el que el secado de la forma A se
realiza a una temperatura inferior a 70ºC y a una presión que
oscila desde 0,133 hasta 26,7 kPa (de 1 a 200 mmHg).
15. Un proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 11, en el que el secado de la forma A se
realiza a una temperatura que oscila desde 10 hasta 30ºC y a una
presión que oscila desde 0,133\cdot10^{-5} hasta
0,133\cdot10^{-2} kPa (de 1\cdot10^{-5} a 1\cdot10^{-2}
mmHg).
16. Un proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 11, en el que el secado de la forma A se
realiza a una temperatura que oscila desde 10 hasta 80ºC y a una
humedad relativa (HR) que oscila desde el 50 hasta el 70%.
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