JP2007277228A - アンドラストの新規で安定な結晶構造体 - Google Patents
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Abstract
医薬組成物に適した安定な新規アンドラスト結晶フォームを提供する。
【解決手段】
三斜晶系、98-112℃で熱イベントおよび約400℃で分解を伴った溶解(DSC)を示す新規なアンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAに関する。アンドラストジナトリウム フォームAは、吸湿性固体でなく、通常の保存条件において許容しうる温度範囲において、あらゆる湿度条件に対し、驚くほど安定であり、医薬組成物の調製に適している。加えて、その安定性により、高い吸湿性の固体を使用する場合と比較して、より実現可能であり、安価である条件のもと、一貫性および再現性ある化学品製造および薬物製造工程を可能となる。
【選択図】なし
Description
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをイソプロパノール0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは8.5%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをアセトン0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは2.3%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 イソプロパノール−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは20.1%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 アセトン−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは19.6%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
− ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを回転式オイルポンプまで24時間乾燥し; 生成物のKFは3.2 %であり; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
式: C15H19 N9 Na2O6、MW: 467.35, 無色プレート、大きさ 0.17*0,19*0.26 mm3、三斜晶系空間群 P-1、Z=2、a=8.2787(1)Å、b=11.4162(2)Å、c=11.6498(1)Å、α=63.9390(7)°、β=88.2585(7)°、γ=85.3018(7)°、V=985.75(2)Å3、Dcalc : 1.574 mg mm-3。
1.1gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を、約30℃で、3mLのアセトン-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、10分間真空下で乾燥し、約1gの白色粉末を得た。KF 19.35%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 11a-cに示される。
25.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を約30℃で75mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。ろ過し、通気下、室温で120分間乾燥して固体を単離し、約25gの白色粉末を得た。KF 19.26%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 12a-cに示される。
600gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を約30℃で1850mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。その後、ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、542g(90.3% w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.6%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
2400gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を、約30℃で7000mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で26時間攪拌した。ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、2176g(90.6 % w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.96%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
5gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に、750mLのn-プロパノールを約5分間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で1.5時間攪拌し、この後、固体が生じ始める。該懸濁液を25℃で一晩攪拌した。固体をろ過し、n-プロパノール-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、4.90g(79%)の白色微粉末を得た。KF 19.55%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cに示される。
5.12gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に750mLのアセトンを約30秒間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で5分間攪拌し、この後、羊毛状の固体が生じ始める。該懸濁液を25℃でさらに2時間攪拌した。該固体をろ過し、アセトン-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、5.76g(91%)の白色微粉末を得た。KF 19.61%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。
1.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を4mLの水に約60℃に軽く加温して溶解した。この溶液に12mLのアセトン添加し、沈殿が無い状態とした。あらかじめ取得した約100 mgのフォームAを0.5mLの水-アセトン 1:3混合液に懸濁し、該懸濁液を60℃に加温し、前記澄明溶液に滴下した。粘着性の無い白色粉末が容器の壁面に沈殿した。該懸濁液を25分間以内に室温まで冷却し、1時間以内に12mLのアセトン添加し、十分に攪拌可能な懸濁液を得た。前記懸濁液を室温で約2時間攪拌し、その後ろ過し(本ケースのろ過は例6より容易である。)、40℃/airで一晩乾燥し、; 1.18gの白色粉末を得た。KF 19.86%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。生成物を光学顕微鏡法で分析した。直径200μmまでの粒子で構成され、小粒子 (最大直径約10μm)はごく少量であった。
吸湿/脱湿はSurface Measurement System Ltd. DVS1 装置を使用して分析した。所定の湿度プログラムの開始前に試料を50% R.Hにし、5% ΔR.H. hour-1で、いくつかの"isohumid"平衡点でスキャンした(詳細はFigure 14を参照)。DVSに使用した試料の水分含有率はKF分析の原理で算出し、一方、結晶構造はFT-ラマン分光法で評価した。アンドラストジナトリウム五水和物(フォームA)のR.Hに対する水分含有率、および時間に対するR.H.のDVSプロットがFigure 14に示される。DVSプロットから、実質的な脱湿は、約0 % RHでしか始まらないことが分かる。この動的測定により、五水和物が驚くべき水分保有能のにより、該固体の顕著な物理安定性が示された。
約1gのアンドラストジナトリウム塩 フォームAを開放試料として、50℃で1日間保存した。その後、生成物をボールスウィングミル中、24 s-1で10分間製粉した。その後、試料をKFおよびFT-ラマン分光法で分析した。KFは19.53%であり、ラマンスペクトルにより、結晶変化は確認されなかった。
アンドラスト二ナトリウム フォームAを冷却なしに、MCジェットミル装置、キャリアーガスとして窒素を使用して、12バール、流量約10g/30秒で微粉末化した。
Claims (18)
- Table 1に従って、CuKα放射を用いて、2θ、d-間隔および相対強度の観点から表されたX線粉体回析パターンを特徴とする、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩五水和物、フォームA。
- Figure 2のFT-IRスペクトルと一致することを特徴とする、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩 五水和結晶、フォームA。
- Figure 3に従ったFT-ラマンを特徴とする、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩五水和物、フォームA。
- 薬物がN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩である医薬の製造における、請求項1、2または3に記載の結晶フォームAの使用。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と、治療効果を有する量の請求項1、2または3に記載のN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩 五水和物とを含む薬剤組成。
- 呼吸管疾病の薬物治療の吸入用粉末としての、請求項1、2または3に記載のN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩の結晶フォームAの使用。
- アレルギー性疾患の薬物治療の吸入用粉末としての、請求項1、2または3に記載のN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩の結晶フォームAの使用。
- 喘息の薬物治療の吸入用粉末としての、請求項1、2または3に記載のN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩の結晶フォームAの使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の薬物治療の吸入用粉末としての請求項1、2または3に記載のN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩の結晶フォームAの使用。
- スラリー変換により、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩の水和混合物を、五水和物、フォームAへ変換させることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の結晶フォームAの調製方法。
- スラリー変換を水有機溶媒混合液中、温度範囲+5℃から60℃で行う、請求項10に記載の方法。
- 有機溶媒が、アセトン、2-プロパノン, 1-プロパノール、2-プロパノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合液から選ばれる溶媒からなる、請求項10および11の方法。
- 温度範囲+5℃から60℃で、水-有機溶媒混合液から、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩五水和物を結晶化することを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の結晶フォームAの調製方法。
- 有機溶媒が、アセトン、2-プロパノン、1-プロパノール、2-プロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合液からなる群から選ばれる溶媒からなる、請求項13に記載の方法。
- 温度約60℃で、既存のフォームAをシーディングして、フォームAの沈殿を得る請求項13に記載の方法。
- 温度70℃以下、および圧力範囲1から200 mmHgでフォームAを乾燥する、請求項10および/または13記載の方法。
- 温度範囲10から30℃ 、および圧力範囲1.105から1.102 mmHgでフォームAを乾燥する請求項10 および/または13記載の方法。
- 温度範囲10から80℃、およびR.H.範囲50から70%でフォームAを乾燥する、請求項10 および/または13記載の方法。
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