BR112020001123B1 - Formas cristalinas inovadoras de trifenatato de vilanterol e processos para sua preparação - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, processos para sua preparação e seu uso em formulações farmacêuticas para o tratamento de doenças respiratórias, particularmente para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Em particular, a invenção se refere a uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, caracterizada pelo padrão de difração de raios X de pó (XRPD), obtido com o uso de radiação de K-alfa1 de cobre, retratado na Figura 1.

Description

[0001] A presente invenção se refere a formas cristalinas inovadoras de trifenatato de vilanterol, a processos para sua preparação e ao seu uso em uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças respiratórias, particularmente para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Essas formas cristalinas inovadoras apresentam vantagens em comparação com formas conhecidas, incluindo alta pureza, e são altamente caracterizadas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O composto trifenatato de vilanterol, de estrutura molecular (I) retratada abaixo, é usado como um agonista de beta2 de longa atuação (LABA) inalado para o tratamento de doenças respiratórias, como asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica.

[0003] Trifenatato de vilanterol, designado por Trifenilacetato de 4-((1R)-2-((6-(2-((2,6- diclorofenil)metoxi)etoxi)-hexil)amino)-1-hidroxietil)-2- (hidroximetil)fenol, foi reivindicado primeiramente pela Glaxo (agora GlaxoSmithKline (GSK) no documento WO 2003/024439 como (R)-isômero opticamente puro na forma do sal de trifenatato. Para referência adicional, é designada no presente documento a forma descrita no documento WO 2003/024439 como forma I.

[0004] Trifenatato de vilanterol é preferencialmente administrado por inalação, em combinação fixa com propionato de fluticasona, com o uso do inalador Breo Ellipta® que entrega vilanterol/fluticasona em pó a partir de cartelas embaladas em folha metálica. O mesmo também é administrado por meio de inalação em combinação fixa com brometo de umeclidínio com o uso do inalador Anoro Ellipta® que entrega vilanterol/umeclidínio em pó a partir de cartelas embaladas em folha metálica. GlaxoSmithKline está atualmente desenvolvendo uma terapia tripla "fechada" de uma vez ao dia de uma combinação de corticosteroides/agonistas de beta-2 de longa atuação/antagonista muscarínico de longa atuação (fluorato de fluticasona/brometo de umeclidínio/trifenatato de vilanterol em um único dispositivo), com o objetivo de fornecer uma nova opção de tratamento para o gerenciamento de asma aperfeiçoando-se a função pulmonar, qualidade de vida relacionada à saúde e controle de sintomas através de terapias de combinação estabelecidas (ClinicalTrials.gov; Identificador: NCT03184987).

[0005] Vilanterol, assim como determinados sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e processos para a preparação do mesmo, são descritos tanto no documento WO 2003/024439 quanto em J. Med. Chem. 2010, 53 (4522-4530), de autoria dos cientistas da GSK. A sequência de reação é esquematicamente representada como a seguir, em que etanol é usado como o solvente a 80 °C na conversão de base de vilanterol no sal de trifenatato:

[0006] Dado o interesse no fármaco, outras empresas experimentaram com diversos aspectos, incluindo Laurus Labs, que, no relatório descritivo da patente n° WO 2014/041565, relata a preparação de trifenatato de vilanterol com o uso do processo revelado no relatório descritivo da GSK mencionada acima, que resultou em um nível maior que o desejado de impureza. Tentou-se realizar reações em solventes alcoólicos alternativos, como metanol e isopropanol, mas também foi observado que os mesmos não resultaram em purezas ou rendimentos excepcionais. Em vez disso, os mesmos ensinam o uso de um solvente não alcoólico, preferencialmente acetona, que resulta em um perfil de impureza diminuído (maior que 99,5 % de pureza por HPLC; nenhuma impureza única maior que 0,1 %). Nenhuma água foi usada ou sugerida como solvente ou parte de um sistema de solvente. Em particular, trifenatato de vilanterol foi preparado reagindo-se 4-(R)-2-(6-(2-(2,6- diclorobenziloxi)-etoxi)-hexilamino)-1 -hidroxietil)-2- hidroximetilfenol (composto VIII) com uma solução de acetona de ácido trifenil acético a 50-55 °C (exemplo 13, documento WO 2014/041565). O produto, trifenatato de vilanterol, é declarado como sendo 99,79 % puro. Entretanto, a forma de trifenatato de vilanterol cristalina obtida a partir dessa reação não é elucidada. Nenhum outro dado caracterizante é dado. Nenhuma indicação é dada por Lauras de que o sal de trifenatato preparado por seu método é diferente daquele descrito por Glaxo/GSK, isto é “Forma I”.

[0007] Alguns anos depois, Teva descreveu no documento WO 2017/001907 um processo biocatalítico para a preparação de vilanterol. Adicionalmente, os mesmos revelam a preparação de vilanterol na forma do sal L-tartrato, que pode, então, ser convertido em um processo de múltiplas etapas por meio da base (por adição do ácido correspondente) ao sal de trifenatato. Novamente, nenhuma indicação é dada por Teva de que o sal de trifenatato preparado por seu método é diferente (“Forma I”) daquele descrito por Glaxo/GSK. Adicionalmente, o documento WO 2017/001907 revela o desiderato geral que o sal de vilanterol (como tartrato ou trifenatato), deve ser quimicamente puro, isto é, que não tem mais que 0,25 %, preferencialmente não mais que 0,15 %, mais preferencialmente não mais que 0,1 %, de uma impureza designada ‘Impureza A’. Entretanto, no exemplo da preparação do sal de trifenatato com o uso de etanol como solvente em conjunto com diclorometano residual a partir de preparação da base de vilanterol (a partir do sal de tartrato), a pureza química do produto é dada como apenas 99,8 %; consequentemente, pelo menos 0,2 % de impureza está presente. Portanto, Teva mal alcançou seu próprio desiderato e não revela como alcançar níveis de impureza, particularmente de Impureza A, abaixo de 0,1 %.

[0008] Dessa forma, existe uma necessidade de uma forma do fármaco que supere as desvantagens atualmente reconhecidas da forma I em relação a características, como pureza e higroscopicidade enquanto se mantém níveis aplicáveis de estabilidade física e química desejável em um ingrediente farmacêutico ativo.

[0009] Enquanto isso, uma revelação de pesquisa anônima apareceu em uma publicação de Industrial Opportunities Ltd, vol 604(2), pp772-774 (agosto de 2014) que trata de "Crystalline forms of vilanterol base and vilanterol trifenatate". Essa revelação de pesquisa cita cinco hidratos ou solvatos de trifenatato de vilanterol e três formas anidras, em conjunto com uma forma alegadamente "amorfa", preparadas a partir da forma da GSK mencionado acima (que também é mencionada na revelação de pesquisa como “Forma I”). Detalhes escassos são fornecidos em relação às condições de processo para cada, exceto por listas de uma variedade de solventes alternativos, ou misturas de solvente são fornecidas sem especificar concentrações, temperaturas e outras condições necessárias relativas. A revelação de pesquisa lista picos de XRPD para nove de suas formas e um gráfico de XRPD é fornecido para duas dessas formas.

[0010] Entretanto, esses dados são postos em questão, até porque, quando se repete o método descrito na revelação de pesquisa para a preparação de uma forma designada na mesma como “amorfa”, os presentes inventores constataram que esse produto foi, na verdade, cristalino e substancialmente indistinguível (por meio de XRPD) a partir da forma I original da Glaxo e também tem a mesma faixa de ponto de ebulição (por meio de DSC). Consequentemente, a revelação de pesquisa é insuficiente e/ou inexata em sua descrição e/ou caracterização das formas listadas.

[0011] Adi cionalmente, nenhum dado é fornecido ou dado na revelação de pesquisa, ou inferível a partir da mesma, que indicaria que qualquer uma das formas preparadas na mesma solucionaria qualquer um dos problemas anteriormente mencionados com a forma I, ou forneceram uma alternativa viável para uso potencial na medicina.

[0012] Isso, acoplado às incertezas sobre a redisposição molecular de trifenatato de vilanterol reveladas nesses documentos da técnica anterior, moveram os presentes inventores a desenvolver métodos para preparar e identificar formas cristalinas inovadoras de trifenatato de vilanterol.

[0013] Adicionalmente, algumas redisposições moleculares de ingredientes farmaceuticamente ativos (APIs) normalmente têm propriedades desvantajosas. Essas propriedades dependem do estado sólido e podem ser modificadas mudando-se a forma sólida preparando-se diferentes polimorfos, solvatos, hidratos, sais e cocristais diferentes. Portanto, existe uma necessidade contínua de obter formas inovadoras que têm características superiores em termos de solubilidade, densidade, morfologia de partícula, características de fluxo, carga eletrostática diferenciadas, baixa higroscopicidade e/ou estabilidade aprimorada que podem representar uma vantagem para APIs com propriedades desafiadoras.

[0014] Em particular, fármacos para o tratamento de doenças respiratórias são frequentemente administrados por meio de dispositivos de inalação de pó seco. A formulação de fármacos respiratórios como pós secos com excipientes de inalação não é um processo direto. O uso de APIs com propriedades diferenciadas permite uma preparação melhor de formulações de pó seco com propriedades de biodisponibilidade e físicas apropriadas. As características de biodisponibilidade e físicas são importantes para uma administração eficiente da substância de fármaco para assegurar que uma dose eficaz seja entregue à parte correta do pulmão e que o fármaco seja eficaz no tratamento de doenças respiratórias.

DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO

[0015] Por outro lado, os presentes inventores identificaram e caracterizaram diversas das formas polimórficas inovadoras que fornecem alternativas à forma I e também determinados benefícios sobre a forma I, no contexto de seu uso potencial na medicina para as mesmas condições ou condições similares que aquelas conhecidas para trifenatato de vilanterol.

[0016] Especialmente, os presentes inventores desenvolveram um método para fornecer trifenatato de vilanterol cristalino que compreende menos que 0,15 %, preferencialmente menos que 0,1 %, mais preferencialmente menos que 0,075 %, (como 0,05-0,06 %) de Impureza A por HPLC (como descrito no presente documento). Alternativamente, os presentes inventores fornecem um método para preparar trifenatato de vilanterol cristalino caracterizado tendo-se uma pureza por HPLC (como descrito no presente documento) maior que 99,9 %, preferencialmente maior que 99,925 %, mais preferencialmente de cerca de 99,95-99,94 % de pureza por HPLC.

[0017] Consequentemente, a presente invenção fornece trifenatato de vilanterol cristalino que compreende menos que 0,075 %, como 0,05-0,06 %, de Impureza A por HPLC (como descrito no presente documento). Alternativamente, a presente invenção fornece um trifenatato de vilanterol cristalino caracterizado tendo-se uma pureza por HPLC (como descrito no presente documento) maior que 99,9 %, preferencialmente maior que 99,925 % de pureza por HPLC. Isso é muito surpreendente, dado que aqueles que pesquisam esse composto farmacêutico importante têm tentado aumentar sua pureza por muitos anos e ainda não constataram uma forma para produzir o mesmo pelo menos 99,9 % puro, tendo não menos que 0,1 % de Impureza A presente.

[0018] Em particular, essas formas cristalinas são identificáveis como distintas da forma I tendo-se bandas de característica comum quando analisadas por meio de difração de raios X de pó (XRPD, por exemplo, com o uso do método descrito adicionalmente abaixo).

[0019] Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, sendo a forma caracterizada por ter um padrão de XRPD que tem ângulos de difração característicos (2-teta ou 2θ (°)) que se situam dentro ou em cada extremidade de uma ou mais das seguintes faixas: (a) 3 a 5°; e/ou (b) 7 a 9,9°; e/ou (c) 12 a 13,3°; e/ou (d) 16,4 a 17,3°; e/ou (e) 26,8 a 28,3°.

[0020] Dessa forma, cada um dos polimorfos da presente invenção exibe pelo menos um pico cristalino dentro de uma ou mais das faixas (a) a (e) (inclusiva) definidas acima, quando analisadas por XRPD de acordo com o método descrito abaixo. Esse padrão de picos é único para os polimorfos da presente invenção em comparação com a forma I, como pode ser visto a partir da Figura 24 abaixo.

[0021] Preferencialmente, os polimorfos da presente invenção exibem picos diferentes daqueles em valores de 2θ 3,58°, 4,50°, 10,18° e 14,46° a XRPD. Em outras palavras, essa combinação de picos está preferencialmente ausente dos polimorfos da presente invenção.

[0022] Preferencialmente, a presente invenção fornece uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, sendo a forma caracterizada por ter um padrão de XRPD que tem ângulos de difração característicos (2-teta ou 2θ (°)) que se situam dentro ou em cada extremidade das seguintes faixas: (a) 3,8 a 4,4°; e/ou (f) 7 a 8,5°; e/ou (g) 12 a 13,3°; e/ou (h) 16,4 a 17,3°; e/ou (i) 26,8 a 28,3°.

[0023] É mais preferencial quando o polimorfo da invenção é caracterizado pelo fato de que a forma tem um padrão de XRPD que tem ângulos de difração característicos (2-teta ou 2θ (°)) que são abrangidos ou estão em cada extremidade de qualquer uma ou de uma combinação de (a), (b), (c) e/ou (d), como definido no presente documento, como uma forma cristalina que tem ângulos de difração característicos (2-teta ou 2θ (°)) que são abrangidos ou estão em cada extremidade de cada (isto é, todas) dentre (a), (b), (c) e (d), como definido no presente documento.

[0024] É especialmente preferencial um polimorfo da invenção caracterizado por um pico na banda (e), como definido anteriormente. É mais preferencial quando qualquer pico na banda (e) é diferente do que na faixa de 28,0 a 28,1, como 28,02. Também é especialmente preferencial um polimorfo da invenção caracterizado por pelo menos um pico em cada uma das bandas (b), (c), (d) e (e) e um pico na banda (a) e/ou na faixa de 6,9 a 8,5.

[0025] É particularmente preferencial um polimorfo da invenção que tem pelo menos um pico em mais de uma das faixas (a) a (e) especificadas no presente documento. Por exemplo, tendo pelo menos um pico em: (i) faixas (c) a (e), inclusivas; ou (ii) faixas (b) a (e) inclusivas; ou (iii) faixas (b), (c) e (e); ou (iv) faixas (a) a (e) inclusivas.

[0026] Especificamente, a presente invenção fornece uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, sendo a forma caracterizada por ter um padrão de XRPD que tem ângulos de difração característicos (2-teta ou 2θ (°)) Petição 870200016893, de 04/02/2020, pág. 15/120 11/102 como indicado na Tabela 17 abaixo: Tabela 17: Compilação dos ângulos de difração representativos (2Teta) do padrão de difração de raios X de pó de todas as formas cristalinas de trifenatato de vilanterol.

[0027] Qualquer um ou uma combinação dos polimorfos da presente invenção podem estar em forma solvatada (como hidratada) ou não solvatada (como não hidratada). Portanto, a presente invenção fornece adicionalmente um ou mais dentre: um solvato de um polimorfo como definido no presente documento; um hidrato de um polimorfo como definido no presente documento; um não solvato de um polimorfo como definido no presente documento; e/ou um não hidrato de um polimorfo como definido no presente documento.

[0028] A presente invenção fornece adicionalmente uma forma cristalina de trifenatato de vilanterol preparável fornecendo-se forma I de trifenatato de vilanterol e cristalizando-se de uma mistura de acetona e água em uma razão na faixa de cerca de 30:6-3 em volume (isto é, de cerca de 10:2-1 ou de cerca de 5:1 a 10:1 em volume) e convertendo-se opcionalmente a forma II e/ou III preparada dessa forma em outra forma de trifenatato de vilanterol cristalizando-se de um solvente ou sistema de solvente selecionado a partir de: heptano, ciclo-hexano, metilciclo- hexano, 2-propanol, 3-metil-1-butanol, anisol, nitrometano, ciclo-hexano/etanol (50:50), ciclo-hexano/2-metiltetra- hidrofurano (50:50), heptano/dimetoxietano (DME) (50:50), ciclo-hexano: metilcetona (50:50) e metil ciclo-hexano.

[0029] Preferencialmente, a forma cristalina de trifenatato de vilanterol é preparável fornecendo-se a forma I de trifenatato de vilanterol e cristalizando-se a partir de uma mistura de acetona e água em uma razão na faixa de cerca de 30:3 em volume (isto é, de cerca de 10:1 em volume) e opcionalmente convertendo-se a forma II preparada dessa forma em outra forma de trifenatato de vilanterol como descrito acima ou adicionando-se adicionalmente água para conversão na forma III.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0030] Exemplos específicos de polimorfos da presente invenção, em particular, formas II a XIV inovadoras, processos para preparar os mesmos e algumas de suas características ou propriedades serão agora descritos, com referência aos desenhos anexos, em que:

[0031] FIG. 1: Difractograma de XRPD da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0032] FIG. 2: Perfil de DSC da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0033] FIG. 3: Perfil de TGA da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0034] FIG. 4: 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com espectro de Defasagem Dipolar de forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol.

[0035] FIG. 5: Espectro de 15N CP-DD/MAS de forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol.

[0036] FIG. 6: Difractograma de XRPD da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol sob 60 % de UR e 25 °C por 7 dias.

[0037] FIG. 7: Difractograma de XRPD da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0038] FIG. 8: Perfil de DSC da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0039] FIG. 9: Perfil de TGA da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0040] FIG. 10: Difractograma de XRPD da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol sob 60 % de UR e 25 °C por 7 dias.

[0041] FIG. 11: Difractograma de XRPD da forma IV cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0042] FIG. 12: Difractograma de XRPD da forma V cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0043] FIG. 13: Difractograma de XRPD da forma VI cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0044] FIG. 14: Difractograma de XRPD da forma VII cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0045] FIG. 15: Difractograma de XRPD da forma VIII cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0046] FIG. 16: Difractograma de XRPD da forma IX cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0047] FIG. 17: Difractograma de XRPD da forma X cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0048] FIG. 18: Difractograma de XRPD da forma XI cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0049] FIG. 19: Difractograma de XRPD da forma XII cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0050] FIG. 20: Difractograma de XRPD da forma XIII cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0051] FIG. 21: Difractograma de XRPD da forma XIV cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol.

[0052] FIG. 22: Espectro de FT-Raman da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol

[0053] FIG. 23: Espectro de FT-Raman da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilaterol

[0054] FIG. 24: Difractograma de XRPD das formas I a XIV (1 a 14) cristalinas inovadoras de trifenatato de vilanterol

[0055] FIG. 25: Difractograma de XRPD da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, após análise de DVS

[0056] FIG. Comparativa 26: Espectro de FT-Raman da forma I de trifenatato de vilaterol

[0057] FIG. Comparativa 27: Difractograma de XRPD da forma I de trifenatato de vilaterol sob 60 % de UR e 25 °C por 7 dias.

[0058] 2Tet a, 2-teta e 2θ são usados de modo sinônimo durante todo este relatório descritivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Forma II de trifenatato de vilanterol

[0059] Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada como forma II, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 14,26°; 14,72°; 17,51°; 23,98° e 24,32°. Caracterização estrutural adicional da Forma II

[0060] Preferencialmente, forma II cristalina de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 1 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 1. Tabela 1: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma II de trifenatato de vilanterol cristalina.

[0061] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por meio de perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) como retratado na Figura 2 que tem um evento endotérmico com início em 64 °C e um pico em cerca de 72 °C e um evento de degradação com início em 189 °C e um pico em 191 °C.

[0062] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por perfil de análise termogravimétrica (TGA), como retratado na Figura 3, que tem uma perda de peso de aproximadamente 1,13 % de acordo com a evolução da água a partir de análise de gás evoluída.

[0063] A proporção molar de trifenatato de vilanterol: água é 1:0,57 (confirmado por EGA). O gráfico de TGA mostra que liberação de água começa a cerca de 75 °C, o que indica que a água não está ligada ao trifenatato de vilanterol, mas está na superfície dos cristais. Se a água fosse ligada, a mesma seria liberada a temperaturas maiores que 100 °C, comportamento típico de um hidrato. Consequentemente, o polimorfo da presente invenção é não hidratado.

[0064] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com espectros de Defasagem Dipolar, como retratado na Figura 4 e mostra as alterações químicas características em unidades de ppm (±0,218 ppm): 182,35, 171,24, 169,06, 154,47, 152,51, 146,19, 143,36, 136,17, 134,43, 133,12, 130,50, 127,67, 126,15, 124,62.

[0065] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por espectro de 15N CP-DD/MAS como retratado na Figura 5. Higroscopicidade de Forma II

[0066] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por meio de análise dinâmica de sorção de vapor que tem um aumento de massa de 0,04 % a 80 % de UR e 25 °C, como mostrado na Tabela 2 e no Exemplo 9 abaixo. Os valores na tabela (e tabelas comparáveis neste relatório descritivo) são variações em % em peso que resultam do uso da equação da Farmacopeia Europeia fornecida na seção experimental geral adicionalmente abaixo. Pesos da amostra em % de UR diferentes não são mostrados nessa Tabela. O valor de higroscopicidade é diretamente obtido a partir da fileira de sorção a 80 % de UR do ciclo 1. Tabela 2: Análise dinâmica de sorção de vapor da forma II de trifenatato de vilanterol cristalina.

[0067] Os dados na Tabela 2 mostram que a forma II de trifenatato de vilanterol é ainda menos higroscópica do que a forma I em teste comparativo (0,04 % de aumento de massa versus 0,19 % aumento de massa para forma I, como indicado no Exemplo 9 abaixo) e, portanto, pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a Farmacopeia Europeia (EP, versão 7.0) como não higroscópica. Essa característica apresenta uma vantagem sobre outras formas cristalinas em relação ao manuseio e à estabilidade.

[0068] Higroscopicidade descreve absorção de água por um composto sob condições diferentes de umidade relativa. Quanto mais higroscópico o composto, maior a diferença no teor de água em umidades relativas diferentes. Ingredientes farmaceuticamente ativos (APIs) que alteram o teor de água durante processos de formulação e na formulação final precisam ser manuseados com mais cuidado em relação a controle ambiental durante produção e embalagem. Consequentemente, um baixo nível de higroscopicidade é vantajoso e higroscopicidade aproximadamente zero - definida como um aumento em massa menor que 0,2 % - (não higroscópica) é particularmente preferencial.

[0069] A maior parte dos materiais não libera água na mesma taxa uma vez que os mesmos absorvem água e a diferença na absorção de água entre os isotermos de sorção e dessorção é denominada “histerese” do material. Curvas de sorção e dessorção muito similares significam pouca a nenhuma histerese, indicando que o material absorveu água sobre a superfície na corrida de umidade crescente e, então, a água é simplesmente retirada da superfície em uma taxa similar na parte de umidade decrescente do experimento. Quando as curvas de sorção e dessorção são diferentes, isso indica que o material absorveu água na estrutura.

[0070] Consequentemente, a presente invenção fornece adicionalmente uma forma polimórfica inovadora de trifenatato de vilanterol que tem um aumento de massa menor que 0,1 %, preferencialmente menor que 0,75 %, mais preferencialmente menor que 0,5 %, a 80 % de UR e 25 °C, como determinado por análise de DVS (como descrito no presente documento - consulte Exemplo 9 e Figura 29 em conjunto com a Seção Experimental Geral abaixo). Estabilidade estrutural da Forma II

[0071] A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por sua estabilidade a 60 % de UR e 25 °C por 7 dias, como descrito na Figura 10 abaixo. A forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol não fornece modificações significativas no padrão de XRPD quando exposta a 60 % de UR e 25 °C por 7 dias, indicando uma estabilidade excelente, como retratado na Figura 6. Preparação de Forma II

[0072] A presente invenção fornece adicionalmente um método para preparar a forma II de trifenatato de vilanterol, em que o método compreende fornecer uma solução da forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, adicionando água, preferencialmente em uma razão de acetona 30 vol. para água menor que 6 vol., mais preferencialmente menor que 5 vol., de modo especialmente preferencial menor que 4 vol., como 3 vol. para a solução, e isolando o produto resultante (forma II).

[0073] Preferencialmente, o processo compreende: a1) suspender forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, mais preferencialmente em cerca de 30 vol., a2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, mais preferencialmente com agitação, a3) adicionar água, mais preferencialmente 3 vol., à solução límpida, ainda mais preferencialmente com agitação, a4) resfriar a solução obtida, preferencialmente a 5-0 °C, mais preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora a5) opcionalmente, adicionar uma semente da forma II cristalina e a6) isolar a forma cristalina II inovadora, preferencialmente por filtração, mais preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão resultante.

[0074] Inesperadamente, observou-se que o uso de água combinado com acetona tem um efeito altamente significativo na redisposição molecular de trifenatato de vilanterol induzindo a formação de formas cristalinas inovadoras, em particular as formas II e III (a forma III é adicionalmente descrita abaixo).

[0075] Adicionalmente, os inventores constataram adicionalmente que a remoção de água do processo da presente invenção resulta na formação da forma I cristalina anteriormente descrita de trifenatato de vilanterol. Forma II de Alta Pureza

[0076] A presente invenção fornece ainda adicionalmente um processo aprimorado para preparar trifenatato de vilaterol em alta pureza. A pureza do produto obtido seguindo-se o procedimento descrito acima apresenta um perfil de pureza melhor do que os procedimentos descritos na literatura.

[0077] Os presentes inventores também executaram recristalizações com o uso dos sistemas de solvente relatados para a formação de sal com ácido trifenil acético de acordo com os processos dos documentos W02003/024439 (GSK) e WO2014/041565 (Laurus) e uma impureza (denominada como impureza A, definida abaixo) em altos níveis a 1,33 RRT por HPLC (com o uso do protocolo descrito abaixo) foi observada.

[0078] Os inventores identificaram a influência do sistema de solvente de recristalização na pureza final de trifenatato de vilanterol, em que o sistema de solvente usado no processo tem um papel importante na manutenção das impurezas abaixo de limites adequados. Recristalizações executadas com o uso de sistemas de solvente de acetona/água, por exemplo, em comparação com o uso de acetona individualmente, rendeu produtos finais com pureza química maior.

[0079] Constatou-se surpreendentemente que a impureza A, presente no trifenatato de vilanterol não purificado (técnica anterior) a um nível de 0,17 % em área por HPLC, é reduzida para 0,06 % em área como determinado por HPLC quando se segue o processo da presente invenção, em particular quando se prepara forma II de acordo com a invenção. Esse aperfeiçoamento na pureza do produto final é de extrema importância, permitindo suprimento de remédios de alta qualidade a pacientes.

[0080] A estrutura para a impureza A é apresentada abaixo:

Impureza A

[0081] Portanto, trifenatato de vilanterol obtido a partir do processo acima contém menos que 0,15 %, preferencialmente menos que 0,10 %, de qualquer impureza em área, como determinado por HPLC de fase reversa.

[0082] Consequentemente, a presente invenção fornece adicionalmente trifenatato de vilanterol de alta pureza, opcionalmente uma forma polimórfica inovadora do mesmo, que compreende menos que 0,15 %, preferencialmente menos que 0,1 %, mais preferencialmente menos que 0,075 %, (como 0,05-0,06 %) de Impureza A por HPLC (como descrito no presente documento).

[0083] Preferencialmente, o trifenatato de vilanterol de alta pureza é a forma II ou forma III, como definido no presente documento. Forma III de trifenatato de vilanterol

[0084] A presente invenção, portanto, fornece adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma III, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 11,89°; 15,36°; 18,07°; 21,26° e 21,59°.

[0085] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 7 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 3. Tabela 3: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma III de trifenatato de vilanterol cristalina.

[0086] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por meio de perfil como retratado na Figura 8 que tem um evento endotérmico com início em 67 °C e um pico em 79 °C e um evento de degradação com início em 189 °C e um pico em 191 C.

[0087] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por perfil de análise termogravimétrica, como retratado na Figura 9, que tem dois eventos de perda de peso consecutivos de aproximadamente 0,32 % e 0,54 % de acordo com a evolução da água a partir de análise de gás evoluída.

[0088] A proporção molar de trifenatato de vilanterol: água é 1:0,37 (confirmado por EGA). O gráfico de TGA mostra que liberação de água começa a cerca de 65 °C, o que indica que a água não está ligada ao trifenatato de vilanterol, mas está na superfície dos cristais. Se a água fosse ligada, a mesma seria liberada a temperaturas maiores que 100 °C, comportamento típico de um hidrato. Consequentemente, o polimorfo da presente invenção é não hidratado. Higroscopicidade de Forma III

[0089] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada por meio de análise dinâmica de sorção de vapor que tem um aumento de massa de 1,1 % a 80 % de UR e 25 °C, como mostrado na Tabela 4. Tabela 4: Análise dinâmica de sorção de vapor da forma III de trifenatato de vilanterol cristalina.

[0090] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada como levemente higroscópica. Estabilidade estrutural da Forma III

[0091] A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol pode ser adicionalmente caracterizada pela estabilidade a 60 % de UR e 25 °C por 7 dias, como descrito no Exemplo 10 abaixo. A forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol não fornece modificações significativas no padrão de XRPD quando exposta a 60 % de UR e 25 °C por 7 dias, indicando uma estabilidade excelente, como retratado na Figura 10. Preparação da Forma III

[0092] A presente invenção fornece um método para preparar a forma III de trifenatato de vilanterol que compreende fornecer uma suspensão da forma II com a forma III em água e isolar a forma III.

[0093] Preferencialmente, o método compreende: b1) suspender formas II e III de trifenatato de vilanterol em água, preferencialmente em 5 vol., mais preferencialmente em 20-25 °C e preferencialmente com agitação, b2) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão.

[0094] Alternativamente, particularmente se nenhuma forma III estiver disponível, a presente invenção fornece um método para preparar a forma III de trifenatato de vilanterol que compreende formar uma suspensão da forma I em acetona, adicionar água, preferencialmente in a razão de acetona 30 vols., a água 5 vols. ou mais, como 6 vols., e isolar a forma III inovadora.

[0095] Preferencialmente, o método compreende: c1) suspender forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, mais preferencialmente em 30 vol., c2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, c3) adicionar água, mais preferencialmente 6 vol., à solução obtida, c4) resfriar a solução obtida, preferencialmente a 5-0 °C, mais preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e, c5) opcionalmente, adicionar uma semente da forma III cristalina e c6) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão.

[0096] Inesperadamente, observou-se que a quantidade de água combinada com acetona tem um efeito na redisposição molecular de trifenatato de vilanterol levando à formação de formas cristalinas inovadoras. Forma III de Alta Pureza

[0097] A Impureza A (descrita acima em relação à forma II) que está presente na forma I não purificada de trifenatato de vilanterol (0,17 % em área por HPLC) é reduzida para 0,05 % em área por HPLC seguindo-se o procedimento para a preparação de forma III, como descrito no Exemplo 3 ou no Exemplo 4 abaixo.

[0098] Consequentemente, a presente invenção fornece adicionalmente uma forma polimórfica inovadora de trifenatato de vilanterol que compreende menos que 0,15 %, preferencialmente menos que 0,1 %, mais preferencialmente menos que 0,075 %, (como 0,05- 0,06 %) de Impureza A por HPLC (como descrito no presente documento).

[0099] A presente invenção fornece adicionalmente um método alternativo para preparar a forma III de trifenatato de vilanterol que compreende: d1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em heptano, preferencialmente em 24 vol., d2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, d3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, d4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente com agitação, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente com agitação, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente com agitação, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente com agitação, d5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente com agitação, d6) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma IV de trifenatato de vilanterol

[0100] A presente invenção fornece adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma IV, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 15,54°; 17,03°; 17,41°; 34,24° e 34,66°.

[0101] A forma IV cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 11 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 5. Tabela 5: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma IV de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma IV

[0102] A presente invenção fornece um método para preparar a forma IV de trifenatato de vilanterol que compreende: e1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em ciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., e2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, e3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, e4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, e5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, e6) isolar a forma cristalina IV inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma V de trifenatato de vilanterol

[0103] Est a invenção também revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma V, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 15,51°; 17,22°; 20,33°; 24,34° e 26,95°.

[0104] A forma V cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 12 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 6. Tabela 6: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma V de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma V

[0105] A presente invenção também fornece um método para preparar a forma V de trifenatato de vilanterol que compreende: f1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em metilciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., f2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, f3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, f4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, f5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, f6) isolar a forma cristalina inovadora V, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma VI de trifenatato de vilanterol

[0106] Est a invenção também revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma VI, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 6,03°; 11,47°; 13,62°; 20,63° e 21,49°.

[0107] A forma VI inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 13 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 7. Tabela 7: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma VI de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma VI

[0108] A presente invenção fornece adicionalmente um método para preparar a forma VI de trifenatato de vilanterol que compreende: g1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em 2- propanol, preferencialmente em 24 vol., g2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, g3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, g4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, g5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, g6) isolar a forma cristalina inovadora VI, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma VII de trifenatato de vilanterol

[0109] Est a invenção ainda revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma VII, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 9,26°; 10,71°; 14,01°; 20,24° e 25,67°.

[0110] A forma VII inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 14 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 8. Tabela 8: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma VII de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma VII

[0111] A presente invenção fornece, consequentemente, um método para preparar a forma VII de trifenatato de vilanterol que compreende: h1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em 3- metil-1-butanol, preferencialmente em 24 vol., h2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, h3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, h4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, h5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, h6) isolar a forma cristalina VII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma VIII de trifenatato de vilanterol

[0112] Ainda adicionalmente, esta revelação revela uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma VIII, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 8,89°; 12,48°; 13,92°; 14,25° e 21,79°.

[0113] A forma VIII inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 15 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 9. Tabela 9: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma VIII de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma VIII

[0114] A presente invenção fornece adicionalmente um método para preparar a forma VIII de trifenatato de vilanterol que compreende: 11) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em anisol, preferencialmente em 24 vol., 12) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 13) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 14) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, i5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, i6) isolar a forma cristalina VIII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma IX de trifenatato de vilanterol

[0115] Est a invenção revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma IX, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 6,01°; 7,04°; 16,86°; 24,78° e 29,29°.

[0116] A forma IX inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 16 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 10. Tabela 10: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma IX de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma IX

[0117] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para preparar a forma IV de trifenatato de vilanterol que compreende: j1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em nitrometano, preferencialmente em 24 vol., j2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, j3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, j4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, j5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, j6) isolar a forma cristalina IX inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma X de trifenatato de vilanterol

[0118] Est a invenção revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma X, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 7,25°; 7,48°; 12,37°; 13,20° e 25,07°.

[0119] A forma X inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 17 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 11. Tabela 11: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma X de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma X

[0120] A presente invenção também fornece um método para preparar a forma X de trifenatato de vilanterol que compreende: k1) suspender a forma I de trifenatato de vilanterol em uma mistura de solvente binária, preferencialmente uma razão de 50:50 de, por exemplo, ciclo-hexano:etanol ou heptano:etanol, mais preferencialmente em 24 vols. k2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, k3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, k4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, k5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, k6) isolar a forma cristalina inovadora X, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão.

[0121] Alternativamente, a presente invenção fornece um método para preparar a forma X de trifenatato de vilanterol que compreende: 11) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, como descrito acima, preferencialmente 50:50 de ciclo-hexano:etanol ou heptano:etanol, preferencialmente em 24 vol., 12) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 13) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 14) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, 15) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, 16) isolar a forma cristalina inovadora X, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma XI de trifenatato de vilanterol

[0122] Em outra modalidade, esta revelação revela uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma XI, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 14,09°; 18,52°; 20,95°; 23,28° e 29,31°.

[0123] A forma XI inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 18 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 12. Tabela 12: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma XI de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma XI

[0124] A presente invenção fornece um método para preparar a forma XI de trifenatato de vilanterol que compreende: m1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em mistura binária preferencialmente 50:50 de ciclo-hexano:2- metiltetra-hidrofurano, preferencialmente em 24 vol., m2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, m3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, m4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, m5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, m6) isolar a forma cristalina XI inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma XII de trifenatato de vilanterol

[0125] Est a invenção revela uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma XII, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 13,84°; 14,86°; 17,01°; 19,76° e 22,00°.

[0126] A forma XII inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 19 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 13. Tabela 13: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma XII de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma XII

[0127] A presente invenção fornece adicionalmente um método para preparar a forma XII de trifenatato de vilanterol que compreende: n1) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, preferencialmente 50:50 de heptano: 1,2- dimetoxietano, preferencialmente em 24 vol., n2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, n3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, n4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, n5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, n6) isolar a forma cristalina XII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma XIII de trifenatato de vilanterol

[0128] Est a invenção também revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma XIII, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 9,76°; 16,78°; 18,40°; 18,60° e 21,08°.

[0129] A forma XIII inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 20 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 14. Tabela 14: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma XIII de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma XIII

[0130] A presente invenção fornece um método para preparar a forma XIII de trifenatato de vilanterol que compreende: o1) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, preferencialmente 50:50 de ciclo- hexano: metiletilcetona ou heptano: metiletilcetona ou mesitileno: metiletilcetona, preferencialmente em 24 vol., o2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, o3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, o4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, o5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, o6) isolar a forma cristalina XIII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Forma XIV de trifenatato de vilanterol

[0131] Est a invenção revela adicionalmente uma forma cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, designada forma XIV, caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que tem os seguintes ângulos de difração característicos (2Teta): 7,51°; 7,96°; 15,25°; 23,03° e 23,44°.

[0132] A forma XIV inovadora de trifenatato de vilanterol tem um padrão de difração de raios X de pó, como retratado na Figura 21 e mostra os ângulos de difração (2Teta) apresentados na Tabela 15. Tabela 15: Lista de pico de difração de raios X de pó pico da forma XIV de trifenatato de vilanterol cristalina.

Preparação da Forma XIV

[0133] A presente invenção fornece um método para preparar a forma XIV de trifenatato de vilanterol que compreende: p1) suspender forma III de trifenatato de vilanterol em metilciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., p2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, p3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, p4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, p5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, p6) isolar a forma cristalina XIV inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Vantagens de solubilidade diferenciada e outras propriedades das formas polimórficas inovadoras

[0134] Surpreendentemente, constatou-se que os processos desta invenção produzem formas cristalinas inovadoras de trifenatato de vilanterol que apresentam propriedades físicas favoráveis, como solubilidade diferenciada, morfologia de partícula, baixa higroscopicidade e/ou estabilidade aprimorada.

[0135] Um sumário das solubilidades dos polimorfos II e III, composto para a Forma I conhecida, em diversos solventes é fornecido abaixo no Exemplo 8.

[0136] Um sumário de outras propriedades dos polimorfos da invenção é fornecido na Tabela 18, abaixo. Na Tabela 18, os polimorfos IV a XIV da invenção são indicados pelas Formas 4 a 14, respectivamente; e ‘np’ indica teste não realizado. Tabela 18 Sumário de propriedades de polimorfos IV a XIV da invenção

Uso farmacêutico e formulações

[0137] A presente invenção fornece adicionalmente um método para a preparação de trifenatato de vilanterol que tem um tamanho de partícula adequado para inalação, em que o método compreende fornece um polimorfo que tem as características definidas no presente documento, em particular, forma II, forma III, forma IV, forma V, forma, VI, forma VII, forma VIII, forma IX, forma X, forma XI, forma XII, forma XIII ou forma XIV, ou qualquer combinação dos mesmos, e modificar o tamanho de partícula para aquele adequado para inalação.

[0138] Por exemplo, qualquer uma ou mais dentre as formas II a XIV de trifenatato de vilanterol, obtida de acordo com a presente invenção, é/são preferencialmente micronizada para obter material que tem um tamanho de partícula adequado para inalação, tendo preferencialmente um Dv90 menor que 10 mícrons, mais preferencialmente menor que 5 mícrons.

[0139] Portanto, a presente invenção também fornece um processo de micronização para personalizar o tamanho de partícula de uma forma de trifenatato de vilanterol enquanto mantém sua forma de cristalina, cujo processo compreende fornecer um polimorfo que tem as características definidas no presente documento, em particular, forma II, forma III, forma IV, forma V, forma, VI, forma VII, forma VIII, forma IX, forma X, forma XI, forma XII, forma XIII ou forma XIV, ou qualquer combinação das mesmas, e modificar o tamanho de partícula para aquele adequado para inalação.

[0140] A presente invenção fornece adicionalmente uma forma de trifenatato de vilanterol cristalina como definido no presente documento para uso em medicina, particularmente para uso como um agonista de adrenorreceptor de beta2, especialmente como um agonista de longa atuação seletiva (LABA) e/ou para uso no tratamento de COPD, incluindo bronquite crônica e enfisema e asma.

[0141] A presente invenção fornece ainda adicionalmente o uso de uma forma de trifenatato de vilanterol cristalina, como definido no presente documento, na preparação de um medicamento, particularmente quando o medicamento é para uso como um agonista de adrenorreceptor de beta2, especialmente como um agonista de adrenorreceptor de beta2 de longa atuação seletivo (LABA) e/ou para uso no tratamento de COPD, incluindo bronquite crônica e enfisema e asma.

[0142] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma afecção que se beneficia ou exige a administração de um adrenorreceptor de beta2, tal agonista (LABA), em que o método compreende administração a um paciente em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma forma de trifenatato de vilanterol cristalina, como definido no presente documento. Condições preferenciais incluem COPD, incluindo bronquite crônica e enfisema e asma.

[0143] A presente invenção, em outro aspecto, fornece uma composição farmacêutica que compreende uma forma de trifenatato de vilanterol cristalina, como definido no presente documento, em associação a um carreador farmaceuticamente aceitável para a mesma e opcionalmente um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais (APIs). Os APIs adicionais preferenciais incluem fluorato de fluticasona e/ou brometo de umeclidínio.

[0144] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em qualquer forma conhecida na técnica de farmácia e adequada desses APIs e seu propósito. Em particular, tais composições podem ser adequadas para inalação, como em forma em pó, entregáveis a partir de cartelas embaladas em folha metálica. Mais preferencialmente, as composições da presente invenção estão na forma de pós micronizados, que têm um tamanho de partícula adequado para inalação, preferencialmente que tem um Dv90 menor que 10 mícrons, por exemplo, menor que 5 mícrons.

[0145] É especialmente preferencial quando as composições da presente invenção são fornecidas em associação com instruções para uso das mesmas, opcionalmente incluindo informações de dosagem, instruções de regime de dosagem e similares. De modo conveniente, as composições da presente invenção, em conjunto com qualquer dispositivo médico, como inaladores, são embaladas em conjunto em embalagem externa que pode incluir uma caixa de papelão, uma caixa ou outro recipiente adequado para a composição e instruções.

EXEMPLOS

[0146] Os exemplos a seguir são fornecidos adicionalmente para ilustrar as formas polimórficas inovadoras e os processos da presente invenção e não são destinados a serem interpretados como limitações da presente invenção; variações menores podem ser reordenadas sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção.

[0147] Por todo este relatório descritivo, qualquer aspecto, sendo esse geral, um subgênero ou específico, pode ser combinado com qualquer outro aspecto, como será entendido por uma pessoa versada na técnica. Exemplo 1: Preparação da forma II cristalina de trifenatato de vilanterol

[0148] 30 g da forma I de trifenatato de vilanterol são suspensos em 900 ml de acetona e a suspensão é aquecida até 45 °C. A solução límpida é agitada por 2 h a uma temperatura de até 45 °C. 90 ml de água são adicionados à solução límpida e deixados para agitação por 2h a uma temperatura de até 45 °C. A solução límpida é lentamente resfriada a uma temperatura de cerca de 5-0 °C. A forma II cristalina é isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida a uma temperatura de até 50 °C. Rendimento: 22,79 g (76 % em p/p). Exemplo 2: Preparação da forma II cristalina de trifenatato de vilanterol com semente

[0149] 2,5 g da forma I de trifenatato de vilanterol são suspensos em 75 ml de acetona e a suspensão é aquecida até 45 °C. A solução límpida é agitada por 2 h a uma temperatura até 45 °C. 90 ml de água são adicionados à solução límpida e deixados para agitação por 2h a uma temperatura de até 45 °C. A solução límpida é lentamente resfriada a uma temperatura de cerca de 5-0 °C e uma semente da forma II cristalina adicionada. A forma II cristalina é isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida a uma temperatura de até 40 °C. Rendimento: 1,39 g (56 % em p/p). Exemplo 3: Preparação da forma III cristalina de trifenatato de vilanterol

[0150] 1 g das formas II e III de trifenatato de vilanterol é suspenso em 5 ml de água e a suspensão agitada a uma temperatura de até 25 °C. A forma de cristalina III é isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida a uma temperatura de até 40 °C. Rendimento: 0,72 g (72 % em p/p). Exemplo 4: Preparação da forma III cristalina de trifenatato de vilanterol com semente

[0151] 15 g da forma I de trifenatato de vilanterol são suspensos em 450 ml de acetona e a suspensão é aquecida até 45 °C. A solução límpida é agitada por 2 h a uma temperatura até 45 °C. 90 ml de água são adicionados à solução límpida e deixados para agitação por 2h a uma temperatura de até 45 °C. A solução límpida é lentamente resfriada a uma temperatura de cerca de 5-0 °C e uma semente da forma III cristalina adicionada. A forma III cristalina é isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida a uma temperatura de até 50 °C. Rendimento: 11,36 g (76 % em p/p). Exemplo Comparativo 5: Micronização da forma I de trifenatato de vilanterol

[0152] A forma I de trifenatato de vilanterol (15,0 g) foi alimentada a um moinho de jatos de energia fluida a 19 g/h, operado com N2 a uma pressão de 0,1 MPa (1 bar) para o venturi e uma pressão de 0,1 MPa (1 bar) para o anel.

[0153] O produto isolado apresentou um XRPD idêntico àquele do material de início com uma distribuição de tamanho de partícula de Dv50=4,2 μm; Dv90=9,6 μm. Exemplo 6: Micronização da forma II de trifenatato de vilanterol

[0154] A forma II de trifenatato de vilanterol é alimentada a um moinho de jatos de energia fluida a 10 - 100 g/h, operado com N2 a uma pressão de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar) para o venturi e uma pressão de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar) para o anel.

[0155] O produto isolado apresenta um XRPD idêntico ao XRPD do material de início com uma distribuição de tamanho de partícula de Dv90 abaixo de 10 μm, isto é, comparável à forma I conhecida. Exemplo 7: Micronização da forma III de trifenatato de vilanterol

[0156] A forma III de trifenatato de vilanterol é alimentada a um moinho de jatos de energia fluida a 10 - 100 g/h, operado com N2 a uma pressão de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar) para o venturi e uma pressão de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar) para o anel.

[0157] O produto isolado apresenta um XRPD idêntico ao XRPD do material de início com uma distribuição de tamanho de partícula de Dv90 abaixo de 10 μm, isto é, comparável à forma I conhecida. Exemplo 8: Solubilidades das formas II e III da invenção e dados comparativos para a forma I

[0158] Solubilidade visual de determinadas formas (compostos) em solventes diferentes foi avaliada de acordo com o procedimento descrito na European Pharmacopeia [Farmacopeia Europeia] 6.0 seção 5.11. p. 659 (indicado na Tabela 19). 8.1 Metodologia 8.1.1 Procedimento de dissolução

[0159] O composto foi agitado vigorosamente por 1 min e colocado em um dispositivo de temperatura constante por 15 min a 25,0±0,5 °C. Se o composto não tiver sido completamente dissolvido, a agitação foi repetida por 1 min e o tubo foi colocado em um dispositivo de temperatura constante por 15 min. 8.1.2 Método

[0160] 50 mg do composto foram pesados em um tubo com rolha, 0,05 ml do solvente adicionado e o Procedimento de Dissolução (consulte acima) seguiu. Se o composto tiver sido completamente dissolvido, o mesmo é muito solúvel.

[0161] Se o composto não tiver sido completamente dissolvido, 0,45 ml adicional do solvente foi adicionado e o Procedimento de Dissolução (consulte acima) seguiu. Se o composto tiver sido completamente dissolvido, o mesmo é livremente solúvel.

[0162] Se o composto ainda não tiver sido completamente dissolvido, 1,0 ml adicional do solvente foi adicionado e o Procedimento de Dissolução (consulte acima) seguiu. Se o composto tiver sido completamente dissolvido, o mesmo é solúvel.

[0163] Se o composto ainda não tiver sido completamente dissolvido, outros 3,5 ml do solvente foram adicionados e o Procedimento de Dissolução (consulte acima) seguiu. Se o composto tiver sido completamente dissolvido, o mesmo é moderadamente solúvel.

[0164] Se o composto ainda não tiver sido completamente dissolvido, o composto é levemente solúvel ou muito levemente solúvel. Nesse caso, a suspensão foi aquecida até o ponto de ebulição (máx. 80 °C) sob agitação para verificar a solubilidade à alta temperatura. A solução quente foi, posteriormente, resfriada para temperatura ambiente para observar se o composto se precipita. Se o composto à temperatura ambiente tiver sido completamente dissolvido, o mesmo é solúvel a alta temperatura. Tabela 19: Descrição de faixas de solubilidade 8.2 Resultados

[0165] As Formas I, II e III de trifenatato de vilanterol são solúveis em metanol a 25 °C.

[0166] As Formas I e III de trifenatato de vilanterol são moderadamente solúveis em etanol a 25 °C.

[0167] A Forma II de trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em etanol a 50 °C.

[0168] As Formas I e II de trifenatato de vilanterol são livremente solúveis em THF a 25 °C.

[0169] A Forma III de trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em THF a 25 °C.

[0170] A Forma I de trifenatato de vilanterol é livremente solúvel em 1,4-dioxano a 25 °C.

[0171] A Forma II de trifenatato de vilanterol é solúvel em 1,4-dioxano a 25 °C.

[0172] A Forma III de trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em 1,4-dioxano a 25 °C.

[0173] As Formas I, II e III de trifenatato de vilanterol são insolúveis em água a 75 °C. Exemplo 9: Comparação de higroscopicidade da forma II inovadora com a forma I

[0174] A higroscopicidade de uma amostra de cada uma dentre a forma II inovadora e a forma I comparativa foi determinada com o uso do protocolo fornecido abaixo em condições de 80 % de UR e 25 °C. Ambas as amostras das forma II e forma I inovadoras tratadas sob essas condições mostraram estabilidade após análise de DVS (como fornecido no protocolo abaixo) em comparação com uma amostra não tratada.

[0175] No caso da forma I, os dados registrados por meio de análise de DVS mostraram uma porcentagem de massa aumentada de 0,19 % enquanto aquela para o novo polimorfo II mostrou uma porcentagem de massa aumentada de 0,04 %. Portanto, embora ambas as formas possam ser classificadas como não higroscópicas, a forma II mostra uma diferença em higroscopicidade que, sob determinadas condições de manuseio ou processamento, é significativa, como discutido anteriormente.

[0176] Adicionalmente, após análise de DVS de uma amostra da forma III, o padrão de XRPD não mostra modificações significativas, como mostrado na Figura 25. Exemplo 10: Comparação de estabilidade de armazenamento das formas II e III inovadoras com a forma I

[0177] Aproximadamente 30 mg de pó exposto da forma 1 comparativa e das formas II e III inovadoras, respectivamente, foram armazenados a 25 °C e 60 % de UR por sete dias. Cada pó foi, então, analisado por meio de XRPD e seu padrão de difração foi comparado com aquele da amostra não tratada. Nenhuma modificação significativa no padrão de XRPD foi observada, como mostrado na Figura 27 abaixo para a forma I (comparativa) e nas Figuras 6 e 10 para as formas II e III inovadoras. PARÂMETROS DE INSTRUMENTO & PROTOCOLOS EXPERIMENTAIS GERAIS Espectroscopia de FT-Raman

[0178] Espectros de Raman foram registrados com um Espectrômetro Nicolet iS50 FT-IR. A fonte de excitação foi um laser Nd- YAG (1064 nm) na configuração de difusão traseira (180°). O diâmetro de feixe a laser focado foi aproximadamente 50 mm e a resolução espectral 4 cm-1. Os espectros foram registrados com uma potência de laser na amostra de aproximadamente 100 mW. HPLC - Cromatografia Líquida de Alto Desempenho

[0179] A análise de HPLC foi conduzida com o uso de um sistema de águas sob as seguintes condições:

[0180] Coluna: proteção de simetria de águas rpl8 4,6x150 mm 3,5micra

[0181] Taxa de fluxo: 0,8 ml/min

[0182] Volume de injeção: 10ul

[0183] Temperatura: 30 °C

[0184] Solventes a: H2O (0,1 %tfa)

[0185] Solvente b: CH3CN O método de eluição de gradiente é como a seguir: XRPD - Difração de raios X de pó

[0186] Os padrões de raios X de pó foram registrados com o uso do sistema de difração de raios X PANalytical X'Pert PRO equipado com um tubo de raios X PW3373/00 Cu LFF DK184511 e um detector X’Celerator RTMS (Múltiplas Tiras em Tempo Real) sob as seguintes condições: DSC - Calorimetria de Varredura Diferencial

[0187] A análise foi executada com o uso de um instrumento DSC Q200 TA equipado com um sistema de resfriamento com refrigerador (RCS40) e autoamostrador.

[0188] A amostra foi pesada em uma panela hermética de alumínio com orifício. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 °C para 350 °C a 10 °C/min. TGA - Análise Termogravimétrica

[0189] A análise foi executada com o uso do TGA/DSC1 de Mettler Toledo.

[0190] A amostra foi pesada em uma panela de alumínio hermeticamente vedada com uma tampa perfurada de alumínio. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 °C para 320 °C a 10 °C/min.

[0191] TGA-FTIR acoplada com espectrômetro Thermo Nicoled é 10. TGA -EGA Análise termogravimétrica - Análise de Evolução de Gás

[0192] A análise foi executada com o uso do TGA/DSC1 de Mettler Toledo. A amostra foi pesada em uma panela de alumínio hermeticamente vedada com uma tampa perfurada de alumínio. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 °C para 320 °C a 10 °C/min. O gás evoluído é comparado com banco de dados de espectros ft-ir para identificação. DVS - Sorção de Vapor Dinâmica

[0193] A amostra foi submetida à medição de DVS com o uso de SMS-DVS intrínseca. A medição de sorção de umidade cinética foi realizada a 25 °C e em uma faixa de % de UR descrita a seguinte: • De 40 % de UR a 90 % de UR • De 90 % de UR a 0 % de UR • De 0 % de UR a 90 % de UR • De 90 % de UR a 0 % de UR

[0194] A amostra foi analisada por meio de XRPD após a análise. Higroscopicidade

[0195] A higroscopicidade da amostra foi determinada com o uso do método relatado no artigo acadêmico

[0196] “Efficient throughput method for hygroscopicity classification of an active and inactive pharmaceutical ingredients by water vapor sorption analysis” V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18(2): 348-358.

[0197] A higroscopicidade foi calculada com o uso da seguinte equação:

[0198] % de Alteração de Peso = [(W2-W1)/W1]* 100

[0199] W1: peso de amostra no começo do experimento (25 °C e 40 % de UR)

[0200] W2: peso de amostra a 25 °C e 80 % de UR no primeiro ciclo de absorção

SUMÁRIO

[0201] Portanto, no presente documento foi descrita, entre outros: A. Uma forma II cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 1 e que compreende os ângulos de difração (2Teta) como listado na Tabela 1. B. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com a reivindicação 1, adicionalmente caracterizada pelo perfil de DSC que tem um evento endotérmico com início em 64 °C e pico em 72 °C e um evento de degradação com início em 189 °C e pico em 191 °C. C. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com A ou B, adicionalmente caracterizada pelo perfil de TGA que tem uma perda de peso de 1,13 %. D. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre A a C, adicionalmente caracterizada por uma razão de trifenatato de vilanterol:água de 1:0,57. E. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre A a D, adicionalmente caracterizada por 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com Defasagem Dipolar que compreende o desvio químico característico (±0,218 ppm): 182,35, 171,24, 169,06, 154,47, 152,51, 146,19, 143,36, 36,17, 134,43, 133,12, 130,50, 127,67, 126,15, 124,62. F. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações A a E, adicionalmente caracterizada por 15N CP-DD/MAS como retratado na Figura 5. G. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre A a F, adicionalmente caracterizada como não higroscópica. H. Uma forma III cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 7 e que compreende os ângulos de difração (2Teta) como listado na Tabela 3. I. A forma III cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com a reivindicação 8, adicionalmente caracterizada pelo perfil de DSC que tem um evento endotérmico com início em 67 °C e pico em 79 °C e um evento de degradação com início em 189 °C e pico em 191 °C. J. A forma III cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com H ou I, adicionalmente caracterizada pelo perfil de TGA ter duas perdas de peso deficientes consecutivas de aproximadamente 0,32 % e 0,54 %. K. A forma II cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre H a J, adicionalmente caracterizada por uma razão de trifenatato de vilanterol:água de 1:0,37. L. A forma III cristalina de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre H a K, adicionalmente caracterizada como levemente higroscópica. M. A forma IV cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 11 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 5. N. A forma V cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 12 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 6. O. A forma VI cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 13 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 7. P. A forma VII cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 14 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 8. Q. A forma VIII cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 15 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 9. R. A forma IX cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 16 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 10. S. A forma X cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 17 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 11. T. A forma XI cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 18 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 12. U. A forma XII cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 19 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 13. V. A forma XIII cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 20 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 14. W. A forma XIV cristalina de trifenatato de vilanterol caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó como retratado na Figura 21 e que compreende os seguintes ângulos de difração (2Teta) característicos como listado na Tabela 15. X. Um processo para a preparação da forma II cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre A a G, que compreende as etapas de: a1) suspender trifenatato de vilanterol em acetona, preferencialmente em 30 vol., a2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, e preferencialmente agitada, a3) adicionar água, preferencialmente 3 vol., à solução límpida, e preferencialmente agitada, a4) resfriar a solução obtida, preferencialmente a 5-0 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e, a5) opcionalmente, adicionar semente da forma II cristalina e a6) isolar a forma cristalina II inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Y. Um processo para a preparação da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações H a L, que compreende as etapas de: b1) suspender as formas II e III de trifenatato de vilanterol em água, preferencialmente em 5 vol., preferencialmente em 20-25 °C e preferencialmente agitar, b2) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. Z. Um processo para a preparação da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações H a L, que compreende as etapas de: c1) suspender trifenatato de vilanterol em acetona, preferencialmente em 30 vol., c2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, c3) adicionar água, preferencialmente 6 vol., à solução obtida, c4) resfriar a solução obtida, preferencialmente a 5-0 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e, c5) opcionalmente, adicionar semente da forma III cristalina e c6) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. AA. trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre A a L e BB a DD, contendo menos que 0,15 %, preferencialmente menos que 0,10 % em área por HPLC de impureza A. 88. Um processo para a preparação da forma III cristalina inovadora de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre H a L, que compreende as etapas de: d1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em heptano, preferencialmente em 24 vol., d2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, d3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, d4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, d5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, d6) isolar a forma cristalina III inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. CC. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora IV de trifenatato de vilanterol, de acordo com M, que compreende etapas de: e1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em ciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., e2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, e3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, e4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, e5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, e6) isolar a forma cristalina IV inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. DD. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora V de trifenatato de vilanterol, de acordo com N, que compreende etapas de: f1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em metilciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., f2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, f3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, f4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, f5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, f6) isolar a forma cristalina inovadora V, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. EE. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora VI de trifenatato de vilanterol, de acordo com O, que compreende etapas de: g1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em 2-propanol, preferencialmente em 24 vol., g2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, g3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, g4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, g5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, g6) isolar a forma cristalina VI inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. FF. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora VII de trifenatato de vilanterol, de acordo com P, que compreende etapas de: h1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em 3-metil-1-butanol, preferencialmente em 24 vol., h2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, h3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, h4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10) °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, h5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, h6) isolar a forma cristalina VII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. GG. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora VIII de trifenatato de vilanterol, de acordo com Q, que compreende etapas de: 11) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em anisol, preferencialmente em 24 vol., 12) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 13) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 14) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, 15) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, 16) isolar a forma cristalina inovadora VIII, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. HH. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora IX de trifenatato de vilanterol, de acordo com R, que compreende etapas de: j1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em nitrometano, preferencialmente em 24 vol., j2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, j3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, j4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, j5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, j6) isolar a forma cristalina inovadora IX, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. 11. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora X de trifenatato de vilanterol, de acordo com S, que compreende etapas de: k1) suspender a forma I de trifenatato de vilanterol em mistura binária, preferencialmente 50:50 de ciclo-hexano:etanol ou heptano:etanol, preferencialmente em 24 vol. k2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, k3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, k4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10) °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, k5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, k6) isolar a forma cristalina inovadora X, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. JJ. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora X de trifenatato de vilanterol, de acordo com S, que compreende etapas de: 11) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, preferencialmente 50:50 de ciclo-hexano:etanol ou heptano:etanol, preferencialmente em 24 vol., 12) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 13) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, 14) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, 15) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, 16) isolar a forma cristalina inovadora X, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. KK. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora XI de trifenatato de vilanterol, de acordo com T, que compreende etapas de: m1) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em mistura binária preferencialmente 50:50 de ciclo- hexano:2-metiltetra-hidrofurano, preferencialmente em 24 vol., m2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, m3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, m4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, m5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, m6) isolar a forma cristalina inovadora XI, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. LL. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora XII de trifenatato de vilanterol, de acordo com U, que compreende etapas de: n1) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, preferencialmente 50:50 de heptano: 1,2- dimetoxietano, preferencialmente em 24 vol., n2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, n3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, n4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, n5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, n6) isolar a forma cristalina XII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. MM. Um processo para a preparação de forma cristalina inovadora XIII de trifenatato de vilanterol, de acordo com V, que compreende etapas de: o1) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em uma mistura binária, preferencialmente 50:50 de ciclo-hexano: metiletilcetona ou heptano: metiletilcetona ou mesitileno: metiletilcetona, preferencialmente em 24 vol., o2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, o3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, o4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, o5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, o6) isolar a forma cristalina XIII inovadora, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. NN. Um processo para a preparação de forma cristalina XIV inovadora de trifenatato de vilanterol, de acordo com W, que compreende etapas de: p1) suspender a forma de trifenatato de vilanterol III em metilciclo-hexano, preferencialmente em 24 vol., p2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, p3) resfriar a suspensão preferencialmente a 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente agitar, p4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, resfriar a suspensão preferencialmente para 10 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente agitar, p5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma taxa de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente agitar, p6) isolar a forma cristalina inovadora XIV, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por aspersão, da suspensão. OO. Um processo para a preparação de amorfo de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer um dentre X a AA, que compreende as etapas de: r1) dissolver trifenatato de vilanterol em metanol, preferencialmente em 38 vol., preferencialmente a 25 °C, r2) preferencialmente agitar a solução a preferencialmente 25 °C e, r3) isolar a forma amorfa inovadora, preferencialmente por meio de secagem por aspersão. PP. Um processo, de acordo com qualquer um dentre Y a 00, em que o processo compreende adicionalmente o controle de tamanho de partícula de trifenatato de vilanterol durante cristalização. QQ. Um processo, de acordo com qualquer um dentre Y a PP, em que o produto é isolado e seco por tecnologias de secagem convencional, como secagem em forno e/ou liofilização e/ou secagem por aspersão. RR. Um processo, de acordo com QQ, em que o processo compreende adicionalmente a micronização do trifenatato de vilanterol. SS. Um processo, de acordo com RR, em que a micronização é efetuada por meio de cavitação e/ou partícula para colisão de partícula e/ou tensão de cisalhamento no aparelho de moagem. TT. Um processo, de acordo com SS, que compreende adicionalmente a etapa de isolar trifenatato de vilanterol na forma de pó, opcionalmente por meio de secagem por aspersão. UU. Trifenatato de vilanterol obtenível a partir de um processo, de acordo com a reivindicação Y a TT. VV. Trifenatato de vilanterol, de acordo com reivindicação 52, em que o trifenatato de vilanterol é adequado para administração por inalação com uma distribuição de tamanho de partícula de Dv90 abaixo de 10 μm, opcionalmente Dv90 abaixo de 5 μm. WW. Uma formulação farmacêutica para administração por meio de inalação que compreende qualquer uma das formas cristalinas de trifenatato de vilanterol desta invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para as mesmas. XX. Uma aplicação farmacêutica que usa qualquer uma das formas cristalinas de trifenatato de vilanterol reivindicadas nesta invenção ou formas derivadas das mesmas. YY. Qualquer forma de cristalina de trifenatato de vilanterol obtida de acordo com qualquer um dos parágrafos acima.

Claims (13)

1. Forma de trifenatato de vilanterol caracterizada por ser uma forma amorfa, e por ter o padrão de difração de raios X de pó (XRPD), obtido com o uso de radiação de K-alfa1 de cobre, retratado na Figura 1.

2. Forma de trifenatato de vilanterol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser obtida por secagem por aspersão de uma solução que compreende trifenatato de vilanterol.

3. Forma de trifenatato de vilanterol, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por um perfil de calorimetria de varredura diferencial que tem um evento de transição vítrea (Tg) com um início em 32 °C e um evento de degradação com um início em 189 °C e um pico em 191 °C, opcionalmente em que a amostra é pesada em um recipiente hermético de alumínio com orifício e a análise realizada pelo aquecimento da amostra de 25 °C até 350 °C a 10 °C/min.

4. Forma de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por um perfil de análise termogravimétrica (TGA) que tem uma perda de peso de menos que cerca de 0,5 %, de preferência menos que cerca de 0,4 %, com mais preferência de cerca de 0,35 % ou menos como retratado na Figura 3, opcionalmente em que a amostra é pesada em um recipiente de amostra de platina e a análise foi realizada por aquecimento da amostra a partir de temperatura ambiente até 350 °C a 10 °C/min.

5. Forma de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por uma análise dinâmica de sorção de vapor que tem um aumento de massa de menos que cerca de 2 % a 80 % de UR a 25 °C, de preferência menos que cerca de 1,5 % a 80 % de UR a 25 °C, com mais preferência menos que cerca de 1,4 % a 80 % de UR a 25 °C.

6. Forma de trifenatato de vilanterol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por um padrão de XRPD que é igual ou substancialmente igual àquele retratado na Figura 1, seguindo a exposição da forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condições de 60 % de UR a 25 °C por 7 dias.

7. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender a forma amorfa de trifenatato de vilanterol, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 juntamente com um carreador farmacêutico aceitável, opcionalmente em que a formulação farmacêutica é adequada para administração por inalação.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.

9. Uso da forma amorfa de trifenatato de vilanterol conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica conforme definida em a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças respiratórias, como asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.

10. Processo para a preparação de uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo o processo caracterizado por compreender: (a) fornecer uma solução que compreende trifenatato de vilanterol; e (b) isolar a forma amorfa de trifenatato de vilanterol por secagem por aspersão da solução.

11. Processo para a preparação de uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de uma solução compreendendo trifenatato de vilanterol compreende dissolver trifenatato de vilanterol cristalino em um solvente.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente é um ou mais dentre solventes selecionados a partir de acetonitrila, anisol, acetato de butila, diclorometano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, formato de etila, acetato de etila, acetato de isobutila, acetato de isopropila, metil tetra-hidrofurano, nitrometano, acetato de propila, p- xileno, tetra-hidrofurano, tolueno e álcoois, de preferência em que o álcool é etanol ou metanol.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, sendo o processo caracterizado por compreender adicionalmente micronização da forma amorfa de trifenatato de vilanterol, opcionalmente em que a etapa de micronização é adaptada para produzir uma distribuição de tamanho de partícula de Dv90 de menos que cerca de 12 μm, como menos que cerca de 10 μm, ou abaixo de cerca de 5 μm.