BR122014004640B1 - Forma cristalina iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila], sua utilização e seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Forma cristalina iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila], sua utilização e seu método de preparação, e composição farmacêutica Download PDF

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Guanhua Du
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Xuemei Zhang
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Abstract

forma de cristal iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], sua utilização e seu método de preparação, e composição farmacêutica. a presente invenção se refere à forma de cristal iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], à sua utilização e ao seu método de preparação, bem como a composições farmacêuticas compreendendo a mesma.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a polimorfos de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenil, a métodos para a preparação dos mesmos e à utilização dos mesmos.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[002] É relatado que venlafaxina de Fórmula (II), 1-[2- dimetilamino-1-(4-metoxilfenil)etil]ciclo-hexanol, é um inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e norepinefrina (NA), e é amplamente usada para a inibição da recaptação de 5- hidroxitriptamina (5-HT) e norepinefrina (NA) e para o tratamento ou tratamento adjuvante de doenças do sistema nervoso central tais como depressão. Venlafaxina é metabolizada no fígado formando um metabólito fortemente ativo de Fórmula (III), 1-[2-dimetilamino-1-(4- hidroxifenil)etil]ciclo-hexanol, um metabólito fracamente ativo de Fórmula (IV), 1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclo-hexanol, e um metabólito de Fórmula (V), 1-[2-metilamino-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclo- hexanol, no qual o metabólito (III) e venlafaxina têm os mesmso efeitos terapêuticos (da US4535186A, o US20040176468A1, o US20040147601A1, e o US20030191347A1). Além disso, a captação direta do metabólito (III) para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, especialmente, depressão, tem as vantagens de que utiliza um único composto ativo, facilita o ajuste da dosagem e os efeitos terapêuticos, alivia efeitos colaterias, e reduz o risco de interação com outros fármacos (vide a US6673838B2). No entanto, devido à presença de mais grupamentos hidroxila, o metabólito (III) tem aumentada hidrofilicidade, deste modo reduzindo a taxa de absorção através de vias de administração orais ou transdérmicas e possivemente aumentando os efeitos colaterais pré-sistema de fármacos não absorvidos. De modo a superar os defeitos do metabólito (III) acima, foram sintetizados uma série de derivados representados pela Fórmula (VI). Foi demostrado que estes compostos de Fórmula (VI), os quais são pró-drogas do metabólito (III), são metabolizados in vivo para produzir o metabólito (III), deste modo apresentando efeitos terapêuticos (vide a CN1955159A, e a CN1706813A). A CN1955159A revela um composto de Fórmula (I), cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil) etil]fenila, e método para preparar o mesmo. Os compostos de Fórmula (I), conforme descrito na CN1955159A, é um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C.
Figure img0001
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SUMÁRIO
[003] É proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma forma cristalina I de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 10,690, 14,290, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009 e 22,350.
[004] A forma cristalina I apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 10,690, 14,290, 15,328, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 24,969 e 25,232.
[005] A forma cristalina I apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 4,751, 8,329, 9,307, 10,690, 12,372, 14,290, 15,328, 16,030, 16,711, 17,432, 17,931, 18,433, 19,009, 19,750, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 23,791, 24,149, 24,470, 24,969, 25,232, 26,491, 27,610, 28,449, 28,670, 29,511, 31,010, 31,572, 32,111, 32,789, 33,387, 34,590, 35,210, 36,070, 36,953, 38,027, 38,751 e 39,711.
[006] A forma cristalina I apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[007] A forma cristalina I tem um ponto de fusão de 213,0°C a 213,8°C.
[008] A forma cristalina I tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
[009] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, uma forma cristalina II de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina II apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 14,481, 15,440, 18,420, 19,800 e 23,620.
[0010] A forma cristalina II apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 17,701, 18,420, 19,800, 23,620 e 25,220.
[0011] A forma cristalina II apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 10,280, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 15,920, 16,901, 17,701, 17,900, 18,420, 19,800, 20,679, 20,938, 21,819, 22,761, 23,242, 23,620, 24,799, 25,220, 26,001, 26,440, 26,717, 27,241, 27,780, 28,160, 28,719, 29,279, 29,796, 30,604, 31,340, 31,723, 31,901, 32,425, 32,939, 33,880, 34,282, 34,460, 35,141, 36,400, 37,225, 38,377 e 39,501.
[0012] A forma cristalina II apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
[0013] A forma cristalina II tem um ponto de fusão de 209,5°C a 210,2°C.
[0014] A forma cristalina II tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
[0015] Além disso, é proporcionada aqui uma forma cristalina III de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil] fenila, em que o ponto de fusão é de 210,1 a 211,9°C.
[0016] Uma forma cristalina III de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
[0017] Além disso, é proporcionada aqui uma forma cristalina IV de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil] fenila, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 9,495, 11,135, 14,576, 15,954, 17,755, 19,114, 21,415, 23,475, 25,455 e 29,174.
[0018] A forma cristalina IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,293 e 29,174.
[0019] A forma cristalina IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 13,856, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,037, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,015, 26,293, 27,075, 28,035, 28,735, 29,174, 30,356, 31,916, 32,449, 33,473, 33,774, 34,714, 35,675, 36,195, 36,952, 38,596, 39,197 e 39,794.
[0020] A forma cristalina IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 7.
[0021] A forma cristalina IV tem um ponto de fusão de 213,2°C a 213,9°C.
[0022] A forma cristalina IV tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 8.
[0023] Além disso, é proporcionada aqui uma forma cristalina V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil] fenila, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina V apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 6,540, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520 e 19,940.
[0024] A forma cristalina V apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940 e 24,660.
[0025] A forma cristalina V apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 15,039, 15,534, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940, 22,901, 23,580, 24,660, 25,841, 26,320, 27,521, 28,598, 29,538, 30,880, 31,365, 32,421, 33,800 e 34,539.
[0026] A forma cristalina V apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
[0027] A forma cristalina V tem um ponto de fusão de 211,8°C a 212,8°C.
[0028] A forma cristalina V tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 10.
[0029] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método para preparar a forma cristalina I, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente; e recristalização em 10°C a 70°C sob pressão normal ou sob vácuo (-0,1 Mpa), em que o solvente é qualquer um ou uma mistura de quaisquer dois solventes entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol ou n-butanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dicloroetano, DMF, dioxana, piridina, acetato de etila, acetonitrila, e éter de petróleo, a proporção em volume dos dois solventes na mistura é de 1:10 a 10:1, e a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-di- metilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 100:1 a 4:1.
[0030] Um método para preparar a forma cristalina I, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou acetonitrila; e recristalização em 40°C a 60°C sob pressão normal.
[0031] Um método para preparar a forma cristalina I, compreendendo manutenção do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 100°C a 150°C na ausência de um solvente por 1 a 6 h.
[0032] A forma cristalina I é obtida por cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila de acordo com as condições na Tabela 7.
[0033] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método para preparar a forma cristalina II, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em água e recristalização em 25°C a 40°C.
[0034] Um método para preparar a forma cristalina II, compreendendo dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em acetonitrila e recristalização em 25°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 10:1 a 20:1.
[0035] Um método para preparar a forma cristalina II, compreendendo colocação do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C sob uma umidade de 75% a 92,5% na ausência de um solvente por 5 a 10 dias.
[0036] A forma cristalina II é obtida por cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila de acordo com as condições na Tabela 8.
[0037] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método para preparar a forma cristalina III, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (l-hidroxiciclo-hexil)etil] fenila a 50°C sob vácuo (-0,09 Mpa), em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil] fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 20:1 a 25:1.
[0038] Um método para preparar a forma cristalina III, compreendendo aquecimento do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C na ausência de um solvente por um período de tempo, por exemplo, 8 minutos.
[0039] Um método para preparar a forma cristalina III, caracterizada pelo fato de que cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila é sumetido à destruição física da estrutura molecular.
[0040] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método para preparar a forma cristalina IV, compreendendo dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de dimetil sulfóxido e acetato de etila; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 10:1 a 15:1, e a proporção de volume de dimetil sulfóxido para acetato de etila é de 1:10.
[0041] Além disso, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método para preparar a forma cristalina V, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de clorofórmio e éter de petróleo ou em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 9:1 a 20:1, e a proporção de volume de clorofórmio para éter de petróleo ou a proporção de volume de diclorometano para éter de petróleo é de 1:10.
[0042] Além disso, é proporcionada a utilização de qualquer uma ou combinação da forma cristalina I, da forma cristalina II, da forma cristalina III, da forma cristalina IV e da forma cristalina V na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA), preferencialmente, as doenças associadas com a recaptação de 5- hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, mais preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0043] A Figura 1 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina I;
[0044] A Figura 2 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de uma forma cristalina I;
[0045] A Figura 3 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina II;
[0046] A Figura 4 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma cristalina II;
[0047] A Figura 5 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina III;
[0048] A Figura 6 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma cristalina III;
[0049] A Figura 7 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina IV;
[0050] A Figura 8 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma cristalina IV;
[0051] A Figura 9 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina V;
[0052] A Figura 10 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma cristalina V;
[0053] A Figura 11 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina I;
[0054] A Figura 12 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina I;
[0055] A Figura 13 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina II;
[0056] A Figura 14 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina II;
[0057] A Figura 15 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina IV;
[0058] A Figura 16 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina IV;
[0059] A Figura 17 é um difratograma de raios X de pó de excipientes em branco;
[0060] A Figura 18 é um difratograma de raios X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0061] A Figura 19 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0062] A Figura 20 é um difratograma de raios X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0063] A Figura 21 é um difratograma de raios X de pó de uma forma cristalina II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0064] A Figura 22 mostra a curva de concentração por tempo in vivo de rato dos grupos da forma cristalina I, da forma cristalina II e da forma cristalina III do composto de Fórmula (I), em que 1 é a forma cristalina I, 2 é a forma cristalina II, 3 é a forma cristalina III, e 4 é o composto de Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0065] Formas cristalinas de um fármaco descrevem os estados de existência das moléculas do fármaco. Fármacos sólidos geralmente têm heteromorfismo, e os fármacos com diferentes formas cristalinas têm diferentes estruturas cristalinas e consequentemente podem ter diferentes propriedades físicas e químicas tais como pontos de fusão, solubilidade e estabilidade, deste modo influenciando a produção, o armazenamento e o transporte, a estabilidade e a segurança do fármaco. A finalidade da pesquisa sobre a forma cristalina é aumentar a eficácia e a segurança do fármaco. A estabilidade da forma cristalina pode influenciar a estabilidade do fármaco, deste modo influenciando a eficácia, a dosagem e a segurança do fármaco. A CN1955159A revelou o composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino- 1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila.
[0066] Foi constatado pelos inventores que a estabilidade e a biodisponibilidade de algumas formas cristalinas do composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila e seus vários solvatos são melhores do que o composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila da CN1955159A (ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C).
[0067] Uma modalidade proporciona polimorfos de um composto de Fórmula (I), [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], compreendendo uma forma cristalina I, uma forma cristalina II, uma forma cristalina III, uma forma cristalina IV e uma forma cristalina V
Figure img0003
[0068] Outra modalidade da presente constatação proporciona métodos para a preparação de uma forma cristalina I, de uma forma cristalina II, de uma forma cristalina III, de uma forma cristalina IV e de uma forma cristalina V de um composto de Fórmula (I).
[0069] Uma modalidade adicional da presente constatação proporciona Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer uma ou combinação de uma forma cristalina I, de uma forma cristalina II, de uma forma cristalina III, de uma forma cristalina IV e de uma forma cristalina V de um composto de Fórmula (I), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0070] Anda outra modalidade da presente constatação proporciona a utilização de qualquer uma de uma forma cristalina I, de uma forma cristalina II, de uma forma cristalina III, de uma forma cristalina IV e de uma forma cristalina V de um composto de Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA).
[0071] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5- HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
[0072] Em uma modalidade, uma forma cristalina I de um composto de Fórmula (I) apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 10,690, 14,290, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009 e 22,350; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 10,690, 14,290, 15,328, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 24,969 e 25,232; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 4,751, 8,329, 9,307, 10,690, 12,372, 14,290, 15,328, 16,030, 16,711, 17,432, 17,931, 18,433, 19,009, 19,750, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 23,791, 24,149, 24,470, 24,969, 25,232, 26,491, 27,610, 28,449, 28,670, 29,511, 31,010, 31,572, 32,111, 32,789, 33,387, 34,590, 35,210, 36,070, 36,953, 38,027, 38,751 e 39,711; ainda mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0073] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina I tem um ponto de fusão de 213,0°C a 213,8°C e um espectro de DSC (calorimetria diferencial de varredura) substancialmente conforme mostrado na Figura 2, o qual tem um pico endotérmico a 218°C.
[0074] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina I tem o comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 1 e o ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 2. A medida do cristal usado no teste de difração é 0,12x0,18x0,50 mm. O cristal pertence ao sistema monoclínico e ao grupo espacial P21/c com parâmetros de unidade celular: a=5,775(2) A, b=11,072(3) A, c=37,361(1) A, e β=90,007(5)°. O volume de unidade celular é V=2388,9(11) A3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=4. A Fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3^HCl, e a densidade do cristal é de 1,162 g/cm3. O gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina I é mostrado na Figura 11; O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina I é mostrado na Figura 12; Tabela 1. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina I
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Tabela 2. Ângulo de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina I
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[0075] Outra modalidade proporciona uma forma cristalina II de um composto de Fórmula (I), o qual é um hidrato (isto é, cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila hidrato) do composto de Fórmula (I). A forma cristalina II apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 14,481, 15,440, 18,420, 19,800 e 23,620; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 17,701, 18,420, 19,800, 23,620 e 25,220; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 10,280, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 15,920, 16,901, 17,701, 17,900, 18,420, 19,800, 20,679, 20,938, 21,819, 22,761, 23,242, 23,620, 24,799, 25,220, 26,001, 26,440, 26,717, 27,241, 27,780, 28,160, 28,719, 29,279, 29,796, 30,604, 31,340, 31,723, 31,901, 32,425, 32,939, 33,880, 34,282, 34,460, 35,141, 36,400, 37,225, 38,377 e 39,501; ainda mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
[0076] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina II tem um ponto de fusão de 209,5°C a 210,2°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 4, o qual tem três picos endotérmicos em 96°C, 104°C e 215°C respectivamente.
[0077] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina II tem comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 3 e ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 4. A medida do cristal usado no teste de difração é de 0,44*0,45x1,00 mm. O cristal pertence ao sistema monoclínico e ao grupo espacial P21/c com parâmetros de unidade celular: a=15,081(6) A, b=10,459 (5) A, c=16,380 (7) A, e β=96,34(1)°. O volume de unidade celular é V=2567,7(1) A3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=4. A Fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3^HCL(H2O)2, e a densidade do cristal é de 1,174 g/cm3. O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina II é mostrado na Figura 14. Tabela 3. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina II
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Tabela 4. Ângulo de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina II
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[0078] Outra modalidade da presente constatação proporciona uma forma cristalina III de um composto de Fórmula (I). A forma cristalina III apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo um pico característico expresso em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 18,840; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 5.
[0079] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina III tem um ponto de fusão de 210,1 a 211,9°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) substancialmente conforme mostrado na Figura 6, o qual apresenta um pico endotérmico a 216°C e um pico exotérmico em 105°C.
[0080] Outra modalidade proporciona uma forma cristalina IV de um composto de Fórmula (I), o qual é um solvato de dimetil sulfóxido de (isto é, solvato de dimetil sulfóxido de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila) do composto de Fórmula (I). A forma cristalina IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 9,495, 11,135, 14,576, 15,954, 17,755, 19,114, 21,415, 23,475, 25,455 e 29,174; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,293 e 29,174; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 13,856, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,037, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,015, 26,293, 27,075, 28,035, 28,735, 29,174, 30,356, 31,916, 32,449, 33,473, 33,774, 34,714, 35,675, 36,195, 36,952, 38,596, 39,197 e 39,794; além disso, de modo preferencial, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 7.
[0081] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina IV tem um ponto de fusão de 213,2°C a 213,9°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 8, o qual tem dois picos endotérmicos em 122°C e 217°C respectivamente.
[0082] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina IV tem comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 5 e ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 6. A medida do cristal usado no teste de difração é de 0,12x0,18x0,24 mm. O cristal pertence ao sistema triclínico e ao grupo espacial P-1 com parâmetros da unidade celular: a=5,704(1) A, b=10,617(2) A, c=23,446(4) A, α=86,23(1)°, β=84,33(2)°, e Y=81,16(1) °. O volume da unidade celular é V=1394,2(4) A3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=2. A Fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3-HCl-C2H6SO, e a densidade do cristal é de 1,183 g/cm3. O gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina IV é mostrado na Figura 15; O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma cristalina IV é mostrado na Figura 16; Tabela 5. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina IV
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Tabela 6. Ângulo de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma cristalina IV
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[0083] Outro objeto da presente constatação é proporcionar uma forma cristalina V de um composto de Fórmula (I). A forma cristalina V apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKα e tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 6,540, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520 e 19,940; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940 e 24,660; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 15,039, 15,534, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940, 22,901, 23,580, 24,660, 25,841, 26,320, 27,521, 28,598, 29,538, 30,880, 31,365, 32,421, 33,800 e 34,539; além disso, de modo preferencial, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
[0084] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, a forma cristalina V tem um ponto de fusão de 211,8°C a 212,8°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 10, o qual tem dois picos endotérmicos em 86°C e 217°C respectivamente e um pico exotérmico em 152°C.
[0085] Em comparação com o composto descrito em CN1955159A, as formas cristalinas I, II, III, IV, e V de Fórmula (I) (incluindo seus solvatos) todas apresentam faixa de pontos de fusão mais elevada e mais estreita.
[0086] De acordo com métodos convencionais para a fabricação de medicamentos na arte, a forma cristalina I, a forma cristalina II, a forma cristalina III, a forma cristalina IV, e a forma cristalina V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila da presente constatação podem ser produzidas em formas de dosagens adequadas, tais como formas de dosagens para administração oral, por injeção, transdérmica, nasal, pela mucosa e por inalação. As formas de dosagens para administração oral podem ser qualquer uma entre comprimidos, cápsulas, cápsulas moles, comprimidos da gota (drop pills), soluções, suspensões, emulsões e pós, ou podem ser formas de dosagens de liberação gradual, de liberação em sítio específico, de rápida liberação, ou de desintegração por via oral. As formas de dosagens para administração por injeção podem ser formas de dosagens para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal, podem ser soluções, suspensões ou emulsões, e também podem ser formas de dosagens normais ou formas de dosagens de longa ação tais como implantes, microsferas ou géis. As formas de dosagens para transdermal administração podem ser emplastros transdérmicos, géis ou outras formas. As formas de dosagens para administração nasal e por inalação podem ser soluções, suspensões, emulsões ou pós. As formas de dosagens para administração pela mucosa podem ser soluções, suspensões, emulsões, pós ou supositórios.
[0087] A presente constatação além disso se refere a Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz da forma cristalina I, da forma cristalina II, da forma cristalina III, da forma cristalina IV, ou da forma cristalina V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, e veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes. Os veículos podem ser quaisquer veículos inertes orgânicos ou inorgânicos, tais como água, gelatina, celulose e amido, e também podem ser outros aditivos convencionais, tais como estabilizantes, agentes de umidificação, emulsificantes, agentes aromatizantes e tampões.
[0088] Outro objetivo da presente constatação é proporcionar o uso da forma cristalina I, da forma cristalina II, da forma cristalina III, da forma cristalina IV ou da forma cristalina V do composto de Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA).
[0089] Em uma modalidade preferencial da presente constatação, as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5- HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia. A dose diária pode estar dentro de uma faixa de 1 mg a 1000 mg por dia por administração diária única ou múltipla.
[0090] Outra modalidade proporciona um método para preparar a forma cristalina I do composto de Fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil] fenila em um solvente; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila em 10°C a 70°C sob pressão normal ou sob vácuo (-0,1 Mpa), em que o solvente é qualquer um ou uma mistura de quaisquer dois solventes selecionados entre o grupo de metanol, etanol, n- propanol, isopropanol ou n-butanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, DMF, dioxana, piridina, acetato de etila, acetonitrila, e éter de petróleo, e em que a proporção de volume dos dois solventes na mistura é de 1:10 a 10:1, e a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 100:1 a 4:1 ou dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou acetonitrila e recristalização em 40°C a 60°C sob pressão normal; ou manutenção do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila em 100°C a 150°C na ausência de um solvente por 1 a 6 h.
[0091] Outra modalidade da presente constatação proporciona um método para preparar a forma cristalina II do composto de Fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em água; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C a 40°C; ou dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila em acetonitrila e recristalização do cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 10:1 a 20:1; ou colocação do cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C sob uma umidade de 75% a 92,5% na ausência de um solvente por 5 a 10 dias.
[0092] Outra modalidade proporciona um método para preparar a forma cristalina III do composto de Fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1- hidroxiciclo-hexil)etil] fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 50°C sob vácuo (-0,09 Mpa), em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 20:1 a 25:1; ou aquecimento do cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C na ausência de um solvente por um período de tempo, por exemplo, 8 minutos; ou disrupção física da estrutura molecular do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila.
[0093] Uma modalidade adicional da presente constatação proporciona um método para preparar a forma cristalina IV do composto de Fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de dimetil sulfóxido e acetato de etila; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1- (1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-he- xil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 10:1 a 15:1, e a proporção de volume de dimetil sulfóxido para acetato de etila é de 1:10.
[0094] Outra modalidade da presente constatação é proporcionar um método para preparar a forma cristalina V do composto de Fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4- [2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de clorofórmio e éter de petróleo ou em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo; e recristalização do cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 9:1 a 20:1, e a proporção de volume de clorofórmio para éter de petróleo ou a proporção de volume de diclorometano para éter de petróleo é de 1:10.
[0095] O método para testar as formas cristalinas da presente constatação compreende os seguintes testes. 1. Teste de Difração de Raio X de Cristal Único 1) Instrumento de teste: Difractômetro de cristal único Rigaku MicroMax 002+. 2) Condições do teste: radiação de Cu Karadiação, monocromador confocal, o diâmetro do colimador é Φ=0,30 mm, a distância entre o cristal e o detector é d=50 mm, a voltagem do tubo é de 45 KV, a corrente do tubo é de 0,88 mA, o modo de varredura é w e K. 2. Teste de Difração de raios X de pó 1) Tratamento da mostra: a amostra é triturada e passa através de uma peneira de malha 100, e são usados 50 mg da amostra peneirada. 2) Instrumento de teste: Difractômetro de Raio X de Pó Japan Rigaku D/max-2550. 3) Condições do teste: radiação de CuKa, monocromador de grafite, uma voltagem do tubo de 40 KV, uma corrente do tubo de 150 mA, uma faixa de varredura 2θ de 3 a 80°, uma velocidade de varredura de 8°C/min, e uma etapa de 0,02°. Condições das fendas: uma fenda de divergência de 1°, uma fenda de limitação de altura de 10 mm, uma fenda antidifusão de 1°, e uma fenda de recepção de 0,15 mm. 3. Teste do ponto de fusão 1) Instrumento de teste: equipamento de ponto de fusão digital WRS-1B disponível na Shanghai Suoguang Light &Electricity Technology. Co., Ltd. 2) Condições do teste:
[0096] a forma cristalina I, uma temperatura inicial de 200°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0097] a forma cristalina II, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0098] a forma cristalina III, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0099] a forma cristalina IV, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[00100] a forma cristalina V. uma temperatura inicial de 60°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[00101] 4. Teste de calorimetria diferencial de varredura (DSC), condições do teste: analisador térmico Switzerland DSC1, uma temperatura inicial ajustada a 30°C, uma temperatura final ajustada a 260°C, e uma taxa de aquecimento ajustada a 10 K/min.
[00102] Conforme discutido na seção antecedente, o composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo- hexil)etil]fenila pode ser obtido como um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C. O mesmo composto, quando recristalizado de acordo com as várias modalidades descritas aqui, neste pedido de patente, dá origem a formas cristalinas I a V, as quais demonstraram que têm diferentes propriedades. Em particular, uma ou mais das formas cristalinas I, II, III, IV e V do composto (incluindo seus solvatos) apresentam estabilidade e biodisponibilidade muito reforçadas em comparação com o composto em uma forma cristalina que corresponde a um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C.
[00103] Os exemplos que se seguem descrevem a presente constatação em mais detalhes. Estes exemplos não devem ser considerados como limitantes da presente constatação.
Exemplo 1. Preparação do composto de Fórmula (I)
[00104] 10 g de desmetil-venlafaxina (composto III) foram dissolvidos em 200 mL de piridina anídrica, e resfriado até 0°C. Cloreto de 4-metilbenzoíla equimolar dissolvido em tetra-hidrofurano anídrico foi adicionado gota a gota, e a reação foi conduzida nesta temperatura sob agitação por 5 horas. Em seguida, a maioria do solvente foi removida por evaporação a vácuo. O resíduo foi vertido em 400 mL de água, ajustado sob agitação até obter pH 9, e armazenado de um dia para o outro. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água por três vezes, e secado para obter um produto bruto. The produto bruto foi recristalizado com 80 mL de etanol anídrico / acetato de etila (1:1) para obter 8,0 g de sólido branco com um ponto de fusão de 159,0°C a 162,2°C e um rendimento de 55,2%.
[00105] 20 mL de etanol anídrico foram adicionados a 2,0 g do produto acima, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado gota a gota até o produto ter sido completamente dissolvido. Depois do solvente ter sido removido por evaporação a vácuo, 20 mL de acetato de etila foram adicionados ao resíduo sob agitação. O sólido precipitado foi filtrado para obter 2,0 g de sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C. Este ponto de fusão está em conformidade com o resultado na CN1955159A.
Exemplo 2. Preparação da Forma cristalina I
[00106] 500 mg do composto de Fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 3 mL de etanol e 30 mL de acetato de etila a 18°C por 1 dia para obter a forma cristalina I como um cristal semelhante a agulha transparente incolor.
[00107] O ponto de fusão da forma cristalina I é de 213,0°C a 213,8°C, O difratograma de raio X de pó da forma cristalina I é mostrado na Figura 1, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma cristalina I é mostrado na Figura 2.
[00108] Além disso, conforme determinado pela difração de raios X de pó, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 7 é também a forma cristalina I. Tabela 7. Preparação da Forma cristalina I
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Exemplo 3. Preparação da Forma cristalina II
[00109] 50 mg do composto de Fórmula (I) foram recristalizados em 3,2 mL de acetonitrila a 22°C por 15 dias para obter a forma cristalina II como um cristal colunar transparente incolor.
[00110] O ponto de fusão da forma cristalina II é de 209,5°C a 210,2°C, O difratograma de raio X de pó da forma cristalina II é mostrado na Figura 3, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma cristalina II é mostrado na Figura 4.
[00111] Além disso, conforme determinado pela difração de raios X de pó, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 8 também é a forma cristalina II. Tabela 8. Preparação da Forma cristalina II
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Exemplo 4. Preparação da Forma cristalina III
[00112] 300 mg do composto de Fórmula (I) foram recristalizados em 14 mL de clorofórmio a 50°C sob vácuo, e o solvente foi removido rapidamente para obter a forma cristalina III como um sólido em pó branco.
[00113] O ponto de fusão da forma cristalina III é de 210,1 a 211,9°C, O difratograma de raio X de pó da forma cristalina III é mostrado na Figura 5, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma cristalina III é mostrado na Figura 6.
[00114] Além disso, conforme determinado pelo teste do ponto de fusão e por calorimetria diferencial de varredura, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 9 também é a forma cristalina III. Tabela 9. Preparação da Forma cristalina III
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Exemplo 5. Preparação da Forma cristalina IV
[00115] 500 mg do composto de Fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 4 mL de DMSO e 40 mL de acetato de etila a 18°C por 1 dia para obter a forma cristalina IV como um cristal semelhante a massa informe transparente incolor.
[00116] O difratograma de raio X de pó da forma cristalina IV é mostrado na Figura 7, o ponto de fusão da forma cristalina IV é de 213,2°C a 213,9°C, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma cristalina IV é mostrado na Figura 8.
Exemplo 6. Preparação da Forma cristalina V
[00117] 500 mg do composto de Fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 5 mL de clorofórmio e 50 mL de éter de petróleo a 18°C, e o sólido foi precipitado rapidamente para obter a forma cristalina V como um sólido em pó branco.
[00118] O difratograma de raio X de pó da forma cristalina V é mostrado na Figura 9, o ponto de fusão da forma cristalina V é de 211,8°C a 212,8°C, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma cristalina V é mostrado na Figura 10.
[00119] Além disso, a forma cristalina V também pode ser obtido por recristalização do composto de Fórmula (I) em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo com uma proporção de volume de 1:10 a 18°C usando o método de precipitação. Exemplo 7. Teste de Estabilidade Durante o Processo da Preparação do Composto de Fórmula (I) e da Forma cristalina II do Composto de Fórmula (I). 1. Instrumento de teste
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2. Materiais de teste
(1) Materiais brutos
[00120] Composto de Fórmula (I) Preparado de acordo com o método no Exemplo 1
[00121] Forma cristalina II Preparada de acordo com o método no Exemplo 3
(2)Excipientes
[00122] Hidroxipropil Metil Celulose K4M
[00123] (lote No. WK19012NO2)Dow Chemical, EU
[00124] Celulose Microcristalina (lote No. C1006066-S) FMC, EU
[00125] Povidona K30 (lote No. 05400111258) ISP, EU
[00126] Estearato de Magnésio (lote No. 20091011) Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co., Ltd.
3. Método de Teste
[00127] Pesado o material bruto e os excipientes de acordo com a formulação. Método de formação de tabletes por granulação a seco e método de formação de tabletes por granulação a úmido foram usados para preparar os comprimidos do composto de Fórmula (I) e a forma cristalina II do composto de Fórmula (I) respectivamente, método de difração de raios X de pó foi usado para monitorar a transição de cristal do material bruto em pó misto, em grânulos secos, e em comprimidos. Preparados o pó de excipientes mistos sem material bruto e estearato de magnésio (excipientes em branco) de acordo com a formulação de comprimidos, e usado método de difração de raios X de pó para monitorar os excipientes em branco. O difratograma de raio X de pó dos excipientes em branco é mostrado na Figura 17.
(1) Método de formação de tabletes por granulação a úmido
[00128] Formulação: 25 g do composto de Fórmula (I) ou da Forma cristalina II do composto de Fórmula (I) (calculado com base na substância anídrica), 75 g de HPMC K4M CR, 150 g de celulose microcristalina, quantidade apropriada de solução a 5% de PVP etanol, e 2,5 g de estearato de magnésio. Método de preparação: 1 - Todos os excipientes foram secados a 80°C até a perda na secagem ser de menos de 3%, e passados através de uma peneira de malha 80 para uso de reposição. O composto de Fórmula (I) e a forma cristalina II do composto de Fórmula (I) foram passados através de uma peneira de malha 80 para uso de reposição; 2 - O material bruto acima e excipientes foram pesados de acordo com a formulação (com exceção do estearato de magnésio), colocados em um granulador a úmido de alta velocidade, e pré- misturados por 4 minutos para obter o pó misto; 3 - Uma quantidade apropriada da solução a 5% de PVP K30 etanol foi adicionada ao pó misto, o qual foi em seguida granulado, e secado sob ar forçado a 60°C, até a perda na secagem ser de menos de 4%, e em seguida os grânulos secos foi obtidos depois de granulação. 4 - Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio de acordo com a quantidade da formulação, para obter comprimidos depois de compressão. O peso dos comprimidos foi de 250 mg ± 15 mg, e a dureza foi de 6±1 kg.
(2) Método de formação de tabletes por granulação a seco
[00129] Formulação: 25 g do composto de Fórmula (I) ou da Forma cristalina II do composto de Fórmula (I) (calculados com base na substância anídrica), 75 g de HPMC K4M CR, 150 g de celulose microcristalina, e 2,5 g de estearato de magnésio. Método de preparação: 1 - Todos os excipientes foram secados a 80°C até a perda na secagem ser de menos de 3%, e passados através de uma peneira de 80 mesh para uso de reposição. E o composto de Fórmula (I) e a forma cristalina II do composto de Fórmula (I) foram passados através de uma peneira de 80 mesh para uso de reposição; 2 - O material bruto acima e excipientes foram pesados de acordo com a formulação (com a exceção do estearato de magnésio), misturados por método de adição equivalente, em seguida passados através de uma peneira de 60mesh por três vezes, e bem misturados para obter o pó misto; 3 - Moldes de 18 mm foram usados para produzir comprimidos grandes, com a dureza de 1 kg a 2 kg. Os comprimidos grandes foram triturados, e granulados para obter os grânulos secos. 4 - Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio de acordo com a quantidade da formulação, para obter comprimidos depois do processo de formação de tabletes. O peso dos comprimidos foi de 250 mg ± 15 mg, e a dureza foi de 6 ± 1 kg.
4. Resultados do teste (1) Método de formação de tabletes por granulação a úmido
[00130] O difratograma de raio X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido é mostrado na Figura18.
[00131] O difratograma de raio X de pó da Forma cristalina II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido é mostrado na Figura19.
[00132] Resultados: Pode ser visto a partir do difratograma de raio X de pó dos excipientes que, quando 2θ<14, os excipientes não interferiram com a detecção do material bruto, consequentemente, o pico característico em 2θ<14 foi escolhido para monitorar e avaliar a forma cristalina do material bruto. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, os picos característicos do composto de Fórmula (I) expresso em graus 2θ em 5,9, 10,6 e 11,8 se alteraram significativamente nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que o composto de Fórmula (I) não é estável durante o processo de preparação. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, os picos característicos da Forma cristalina II do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2θ em 5,9 e 11,8 não têm alterações nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que a Forma cristalina II é estável durante o processo de preparação.
(2) Método de formação de tabletes por granulação a seco
[00133] O difratograma de raio X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco é mostrado na Figura 20.
[00134] O difratograma de raio X de pó da Forma cristalina II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco é mostrado na Figura 21.
[00135] Resultados: Pode ser visto a partir do difratograma de raios X de pó dos excipientes que, quando 2θ<14, os excipientes não interferiram com o monitor do material bruto, consequentemente, o pico característico em 2θ<14 foi escolhido para monitorar e avaliar a forma cristalina do material bruto. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, os picos característicos do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2θ em 10,6 e 11,7 têm alterações nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que as propriedades físicas do composto de Fórmula (I) não são estáveis durante o processo de preparação. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, os picos característicos da forma cristalina II do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2θ em 5,9, 11,8 não têm alterações nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que a forma cristalina II é estável durante o processo de preparação.
Exemplo 8. Estudo de Farmacocinética e Biodisponibilidade do composto de Fórmula (I) e da Forma cristalina I, da Forma cristalina II e da Forma cristalina III do composto de Fórmula (I) em ratos 1. Instrumento e Equipamento
[00136] Espectrômetro de Massa Quadripolar Triplo API 4000, com uma fonte de ionização por spray de íons e um software de processamento de dados Analyst 1.4.1, US, Applied Biosystem company.
[00137] Sistema de HPLC Agilent 1200, incluindo bomba de infusão binária, autosampler, aquecedor de coluna, e válvula de comutação, US, Aglient company; A coluna é coluna Agilent Eclispe XDB C18,.( 50x4,6 mm, 1,8 μm)
[00138] Concentrador de amostras L-128 (L-128 Sample concentrator), Beijing Laiheng Scientific Co. Ltd Co.Ltd 2.
Reagente e material
[00139] n-Hexano (reagente analítico) China National Medicines Corporation Ltd.
[00140] Diclorometano (reagente analítico) Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory
[00141] Acetato de amônio (lote No. 431311, 99,99+%) Aldrich
[00142] Ácido acético (lote No.45727, >99%) Fluka
[00143] Metanol (grau cromatográfico, lote No.1422107813) Merk
3. Fármaco de teste
[00144] Suspensão em CMCNa do composto de Fórmula (I) (preparada de acordo com o método no Exemplo 1)
[00145] Suspensão em CMCNa da Forma cristalina I (preparada de acordo com o método no Exemplo 2)
[00146] Suspensão em CMCNa da Forma cristalina II (preparada de acordo com o método no Exemplo 3)
[00147] Suspensão em CMCNa da Forma cristalina III (preparada de acordo com o método no Exemplo 4)
4. Animal
[00148] 24 Ratos SD, metade machos e metade fêmeas, pesando 200 a 260 g., fornecidos pelo centro de animais da Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd., Certificate No. SYXK- 20090013.
5. Método
[00149] Os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos (6 ratos/grupo) para receber uma dose oral do composto de Fórmula (I), da Forma cristalina I, da Forma cristalina II, e da Forma cristalina III a 4,5 mg/kg. Amostras de sangue (0,40 mL) foram coletadas através da veia oftálmica em 0 (para servir como um controle), 5 min, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h. Depois de centrifugação (10 min, 10000 rpm) das amostras de sangue, amostras de plasma foram coletadas e armazenadas a -35°C até análise.
6. Resultados
[00150] A curva de concentração plasmática por tempo dos grupos do composto de Fórmula (I), da forma cristalina I, da forma cristalina II e da forma cristalina III em ratos é mostrada na Figura22.
[00151] Os parâmetros farmacocinéticos in vivo em rato dos grupos do composto de Fórmula (I), da forma cristalina I, da forma cristalina II e da forma cristalina III são mostrados na Tabela 10.
[00152] Tabela 10. Os parâmetros farmacocinéticos e a biodisponibilidade relativa de Fórmula (I), da forma cristalina I, da forma cristalina II e da forma cristalina III.
Figure img0024
Figure img0025
• Composto de Fórmula (I) sem recristalização.
[00153] Quando foram administradas aos ratos isodos e por suspensão em CMCNa do composto de Fórmula (I), da Forma cristalina I, da Forma cristalina II, e da Forma cristalina III, a biodisponibilidade relativa da Forma cristalina I, da Forma cristalina II, e da Forma cristalina III foram de 141%, 94%, e 135% em ratos, respectivamente. A biodisponibilidade da Forma cristalina II é equivalente ao composto de Fórmula (I), não houve qualquer diferença significativa entre os mesmos (p>0,05). No entanto, a biodisponibilidade da Forma cristalina I e da Forma cristalina III é melhor do que o composto de Fórmula (I) e tem diferença significativa em comparação com o composto de Fórmula (I) (p<0,05). Os resultados demonstraram que diferentes formas cristalinas do composto de Fórmula (I) têm absorção diferente in vivo.

Claims (10)

1. Forma cristalina III de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raios X em pó obtido usando radiação de CuKα, um pico característico expresso em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 18,840.
2. Forma cristalina III, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um ponto de fusão de 210,1 a 211,9°C.
3. Forma cristalina III, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC), com um pico endotérmico a 216°C e um pico exotérmico em 105°C.
4. Forma de cristal III de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raios X em pó obtido usando radiação de CuKα, um pico característico expresso em graus 2θ (±0,2° 2θ) em 18,840, e um padrão de difração de raios X, com um pico endotérmico a 216°C e um pico exotérmico em 105°C.
5. Método para preparar a forma cristalina III, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver o cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalizar cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetila- mino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 50°C sob vácuo (-0,09 Mpa), sendo que a proporção do peso do cloridrato de 4- metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (mL) é de 20:1 a 25:1.
6. Método para preparar a forma cristalina III, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: aquecer o cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2- dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C, na ausência de um solvente por 8 minutos.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz da forma cristalina III, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou obtida pelo método como definido na reivindicação 5 ou 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Utilização da forma cristalina III, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou obtida pelo método como definido na reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA).
9. Utilização, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central.
10. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que as doenças associadas com a recaptação de 5- hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central são depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
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