BR122014004640A2 - forma de cristal iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], sua utilização e seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

resumo patente de invenção: "forma de cristal iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], sua utilização e seu método de preparação, e composição farmacêutica". a presente invenção se refere à forma de cristal iii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], à sua utilização e ao seu método de preparação, bem como a composições farmacêuticas compreendendo a mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA DE CRISTAL III DE [CLORIDRATO DE 4-METILBENZOATO DE 4-[2DIMETILAMINO-1 -(1 -HIDROXICICLO-HEXIL)ETIL]FENILA], SUA UTILIZAÇÃO E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
Dividido do BR112013008664-5, depositado em 28.09.2011. CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção se refere a polimorfos de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenil, a métodos para a preparação dos mesmos e à utilização dos mesmos. ANTECEDENTES DA TÉCNICA [002] É relatado que venlafaxina de fórmula (II), 1-[2dimetilamino-1-(4-metoxilfenil)etil]ciclo-hexanol, é um inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e norepinefrina (NA), e é amplamente usada para a inibição da recaptação de 5-hidroxitriptamina (5HT) e norepinefrina (NA) e para o tratamento ou tratamento adjuvante de doenças do sistema nervoso central tais como depressão. Venlafaxina é metabolizada no fígado formando um metabólito fortemente ativo de fórmula (III), 1-[2-dimetilamino-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclo-hexanol, um metabólito fracamente ativo de fórmula (IV), 1-[2-dimetilamino-1-(4metoxifenil)etil]ciclo-hexanol, e um metabólito de fórmula (V), 1-[2metilamino-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclo-hexanol, no qual o metabólito (III) e venlafaxina têm os mesmso efeitos terapêuticos (vide o Pedido de Patente Norte-americano No. US4535186A, o Pedido de Patente Norte-americano No. US20040176468A1, o Pedido de Patente Norteamericano No. US20040147601A1, e o Pedido de Patente Norteamericano No. US20030191347A1). Além disso, a captação direta do metabólito (III) para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, especialmente, depressão, tem as vantagens de que utiliza um único composto ativo, facilita o ajuste da dosagem e os efeitos terapêu
2/46 ticos, alivia efeitos colaterias, e reduz o risco de interação com outros fármacos (vide o Pedido de Patente Norte-americano No. US6673838B2). No entanto, devido à presença de mais grupamentos hidroxila, o metabólito (III) tem aumentada hidrofilicidade, deste modo reduzindo a taxa de absorção através de vias de administração orais ou transdérmicas e possivemente aumentando os efeitos colaterais pré-sistema de fármacos não absorvidos. De modo a superar os defeitos do metabólito (III) acima, foram sintetizados uma série de derivados representados pela fórmula (VI). Foi demostrado que estes compostos de fórmula (VI), os quais são pró-drogas do metabólito (III), são metabolizados in vivo para produzir o metabólito (III), deste modo apresentando efeitos terapêuticos (vide a Patente Chinesa No. CN1955159A, e a Patente Chinesa No. CN1706813A). A Patente Chinesa No. CN1955159A revela um composto de fórmula (I), cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila, e método para preparar o mesmo. Os compostos de fórmula (I), conforme descrito na Patente Chinesa No. CN1955159A, é um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C.
O II
CH3
OH N CH HCl CH3
22520254v1
3/46
Figure BR122014004640A2_D0001
CHs
II
Figure BR122014004640A2_D0002
CH3
III
Figure BR122014004640A2_D0003
[003] É proporcionada aqui, neste requerimento de patente, uma forma de cristal I de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal I apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2θ) em 10,690, 14,290, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009 e 22,350.
[004] A forma de cristal I apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 10,690, 14,290, 15,328, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 24,969 e 25,232.
[005] A forma de cristal I apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 4,751, 8,329, 9,307, 10,690, 12,372, 14,290, 15,328, 16,030, 16,711, 17,432, 17,931, 18,433, 19,009, 19,750, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 23,791, 24,149, 24,470, 24,969, 25,232, 26,491,
22520254v1
4/46
27,610, 28,449, 28,670, 29,511, 31,010, 31,572, 32,111, 32,789, 33,387, 34,590, 35,210, 36,070, 36,953, 38,027, 38,751 e 39,711.
[006] A forma de cristal I apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[007] A forma de cristal I tem um ponto de fusão de 213,0°C a 213,8°C.
[008] A forma de cristal I tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
[009] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, uma forma de cristal II de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal II apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 14,481, 15,440, 18,420, 19,800 e 23,620.
[0010] A forma de cristal II apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2Θ) em 5,899, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 17,701, 18,420, 19,800, 23,620 e 25,220.
[0011] A forma de cristal II apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2Θ) em 5,899, 10,280, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 15,920, 16,901, 17,701, 17,900, 18,420, 19,800, 20,679, 20,938, 21,819,
22,761, 23,242, 23,620, 24,799, 25,220, 26,001, 26,440, 26,717,
27,241, 27,780, 28,160, 28,719, 29,279, 29,796, 30,604, 31,340,
31,723, 31,901, 32,425, 32,939, 33,880, 34,282, 34,460, 35,141,
36,400, 37,225, 38,377 e 39,501.
[0012] A forma de cristal II apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
22520254v1
5/46 [0013] A forma de cristal II tem um ponto de fusão de 209,5°C a 210,2°C.
[0014] A forma de cristal II tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 4. [0015] Além disso, é proporcionada aqui uma forma de cristal III de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil] fenila, em que o ponto de fusão é de 210,1 a 211,9°C.
[0016] Uma forma de cristal III de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
[0017] Além disso, é proporcionada aqui uma forma de cristal IV de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil] fenila, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 9,495, 11,135, 14,576, 15,954, 17,755, 19,114, 21,415, 23,475, 25,455 e 29,174.
[0018] A forma de cristal IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,293 e 29,174.
[0019] A forma de cristal IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 13,856, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975,
21,415, 22,037, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,015, 26,293,
27,075, 28,035, 28,735, 29,174, 30,356, 31,916, 32,449, 33,473,
33,774, 34,714, 35,675, 36,195, 36,952, 38,596, 39,197 e 39,794.
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6/46 [0020] A forma de cristal IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 7.
[0021] A forma de cristal IV tem um ponto de fusão de 213,2°C a 213,9°C.
[0022] A forma de cristal IV tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 8.
[0023] Além disso, é proporcionada aqui uma forma de cristal V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil] fenila, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal V apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 6,540, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520 e 19,940.
[0024] A forma de cristal V apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940 e 24,660.
[0025] A forma de cristal V apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 15,039, 15,534, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940, 22,901, 23,580, 24,660, 25,841, 26,320, 27,521, 28,598, 29,538, 30,880, 31,365, 32,421, 33,800 e 34,539.
[0026] A forma de cristal V apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
[0027] A forma de cristal V tem um ponto de fusão de 211,8°C a 212,8°C.
[0028] A forma de cristal V tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 10.
[0029] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método para preparar a forma de cristal I, compreenden
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7/46 do: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente; e recristalização em 10°C a 70°C sob pressão normal ou sob vácuo (-0,1 Mpa), em que o solvente é qualquer um ou uma mistura de quaisquer dois solventes entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol ou n-butanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dicloroetano, DMF, dioxana, piridina, acetato de etila, acetonitrila, e éter de petróleo, a proporção em volume dos dois solventes na mistura é de 1:10 a 10:1, e a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 100:1 a 4:1.
[0030] Um método para preparar a forma de cristal I, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou acetonitrila; e recristalização em 40°C a 60°C sob pre ssão normal.
[0031] Um método para preparar a forma de cristal I, compreendendo manutenção do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 100°C a 150°C na ausência de um solvente por 1 a 6 h.
[0032] A forma de cristal I é obtida por cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila de acordo com as condições na Tabela 7.
[0033] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método para preparar a forma de cristal II, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em água e recristalização em 25°C a 40°C.
[0034] Um método para preparar a forma de cristal II, compreendendo dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em acetonitrila e recrista
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8/46 lização em 25°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 10:1 a 20:1.
[0035] Um método para preparar a forma de cristal II, compreendendo colocação do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C sob uma umidade de 75% a 92,5% na ausência de um solvente por 5 a 10 dias.
[0036] A forma de cristal II é obtida por cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila de acordo com as condições na Tabela 8.
[0037] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método para preparar a forma de cristal III, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil] fenila a 50°C sob vácuo (-0,09 Mpa), em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil] fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 20:1 a 25:1.
[0038] Um método para preparar a forma de cristal III, compreendendo aquecimento do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C na ausência de um solvente por um período de tempo, por exemplo, 8 minutos.
[0039] Um método para preparar a forma de cristal III, caracterizada pelo fato de que cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila é sumetido à destruição física da estrutura molecular.
[0040] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método para preparar a forma de cristal IV, compreenden
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9/46 do dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de dimetil sulfóxido e acetato de etila; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 10:1 a 15:1, e a proporção de volume de dimetil sulfóxido para acetato de etila é de 1:10.
[0041] Além disso, é proporcionado aqui, neste requerimento de patente, um método para preparar a forma de cristal V, compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de clorofórmio e éter de petróleo ou em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 9:1 a 20:1, e a proporção de volume de clorofórmio para éter de petróleo ou a proporção de volume de diclorometano para éter de petróleo é de 1:10.
[0042] Além disso, é proporcionada a utilização de qualquer uma ou combinação da forma de cristal I, da forma de cristal II, da forma de cristal III, da forma de cristal IV e da forma de cristal V na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA), preferencialmente, as doenças associadas com a recaptação de 5hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, mais preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno
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10/46 de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0043] A Figura 1 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal I;
[0044] A Figura 2 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de uma forma de cristal I;
[0045] A Figura 3 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal II;
[0046] A Figura 4 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma de cristal II;
[0047] A Figura 5 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal III;
[0048] A Figura 6 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma de cristal III;
[0049] A Figura 7 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal IV;
[0050] A Figura 8 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma de cristal IV;
[0051] A Figura 9 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal V;
[0052] A Figura 10 é um espectro de calorimetria diferencial de varredura de uma forma de cristal V;
[0053] A Figura 11 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal I;
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11/46 [0054] A Figura 12 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal I;
[0055] A Figura 13 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal II;
[0056] A Figura 14 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal II;
[0057] A Figura 15 é um gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal IV;
[0058] A Figura 16 é um gráfico de empilhamento celular de unidade molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal IV;
[0059] A Figura 17 é um difractograma de raios X de pó de excipientes em branco;
[0060] A Figura 18 é um difractograma de raios X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0061] A Figura 19 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0062] A Figura 20 é um difractograma de raios X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
[0063] A Figura 21 é um difractograma de raios X de pó de uma forma de cristal II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, em que 1 é pó misto, 2 é grânulos secos, e 3 é comprimidos;
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12/46 [0064] A Figura 22 mostra a curva de concentração por tempo in vivo de rato dos grupos da forma de cristal I, da forma de cristal II e da forma de cristal III do composto de Fórmula (I) , em que 1 é a forma de cristal I, 2 é a forma de cristal II, 3 é a forma de cristal III, e 4 é o composto de Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA [0065] Formas de cristal de um fármaco descrevem os estados de existência das moléculas do fármaco. Fármacos sólidos geralmente têm heteromorfismo, e os fármacos com diferentes formas de cristal têm diferentes estruturas cristalinas e consequentemente podem ter diferentes propriedades físicas e químicas tais como pontos de fusão, solubilidade e estabilidade, deste modo influenciando a produção, o armazenamento e o transporte, a estabilidade e a segurança do fármaco. A finalidade da pesquisa sobre a forma de cristal é aumentar a eficácia e a segurança do fármaco. A estabilidade da forma de cristal pode influenciar a estabilidade do fármaco, deste modo influenciando a eficácia, a dosagem e a segurança do fármaco. A Patente Chinesa No. CN1955159A revelou o composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila.
[0066] Foi descoberto pelos inventores que a estabilidade e a biodisponibilidade de algumas formas de cristal do composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila e seus vários solvatos são melhores do que o composto cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila de CN1955159A (ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C).
[0067] Uma modalidade proporciona polimorfos de um composto de fórmula (I), [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], compreendendo uma forma de cristal I, uma forma de cristal II, uma forma de cristal III, uma forma de cristal IV e uma forma de cristal V
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Figure BR122014004640A2_D0004
[0068] Outra modalidade da presente descoberta proporciona métodos para a preparação de uma forma de cristal I, de uma forma de cristal II, de uma forma de cristal III, de uma forma de cristal IV e de uma forma de cristal V de um composto de fórmula (I).
[0069] Uma modalidade adicional da presente descoberta proporciona Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer uma ou combinação de uma forma de cristal I, de uma forma de cristal II, de uma forma de cristal III, de uma forma de cristal IV e de uma forma de cristal V de um composto de fórmula (I), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0070] Anda outra modalidade da presente descoberta proporciona a utilização de qualquer uma de uma forma de cristal I, de uma forma de cristal II, de uma forma de cristal III, de uma forma de cristal IV e de uma forma de cristal V de um composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA).
[0071] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome
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14/46 de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
[0072] Em uma modalidade, uma forma de cristal I de um composto de fórmula (I) apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 10,690, 14,290, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009 e 22,350; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2θ (±0,2° 2Θ) em 10,690, 14,290, 15,328, 16,030, 17,931, 19,009, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 24,969 e 25,232; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 4,751, 8,329, 9,307, 10,690, 12,372, 14,290, 15,328, 16,030, 16,711, 17,432, 17,931,
18,433, 19,009, 19,750, 21,009, 21,469, 22,350, 23,130, 23,791,
24,149, 24,470, 24,969, 25,232, 26,491, 27,610, 28,449, 28,670,
29,511, 31,010, 31,572, 32,111, 32,789, 33,387, 34,590, 35,210,
36,070, 36,953, 38,027, 38,751 e 39,711; ainda mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0073] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal I tem um ponto de fusão de 213,0°C a 213,8°C e um espectro de DSC (calorimetria diferencial de varredura) substancialmente conforme mostrado na Figura 2, o qual tem um pico endotérmico a 218°C.
[0074] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal I tem o comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 1 e o ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 2. A medida do cristal usado no teste de di
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15/46 fração é 0,12x0,18x0,50 mm. O cristal pertence ao sistema monoclínico e ao grupo espacial P21/c com parâmetros de unidade celular: a=5,775(2) A, b=11,072(3) A, c=37,361 (1) A, e β=90,007(5)°. O volume de unidade celular é V=2388,9(11) A3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=4. A fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3-HCl, e a densidade do cristal é de 1,162 g/cm3. O gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal I é mostrado na Figura 11; O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal I é mostrado na Figura 12;
Tabela 1. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma de Cristal I
N(1)-C(15) 1,482(2) C(7)-C(8) 1,566(2)
N(1)-C(14) 1,487(2) C(7)-H(7A) 0,9800
N(1)-C(16) 1,491(2) C(8)-C(9) 1,530(2)
N(1)-H(10C) 0,9100 C(8)-C(13) 1,532(2)
O(1)-C(17) 1,354(2) C(9)-C(10) 1,521(3)
O(1)-C(1) 1,407(2) C(9)-H(9A) 0,9700
O(2)-C(17) 1,195(2) C(9)-H(9B) 0,9700
O(3)-C(8) 1,434(2) C(10)-C(11) 1,529(3)
O(3)-H(3B) 0,81(2) C(10)-H(10A) 0,9700
C(1)-C(2) 1,370(3) C(10)-H(10B) 0,9700
C(1)-C(6) 1,371(2) C(11)-C(12) 1,512(3)
C(2)-C(3) 1,392(2) C(11)-H(11A) 0,9700
C(2)-H(2A) 0,9300 C(11)-H(11B) 0,9700
C(3)-C(4) 1,389(2) C(12)-C(13) 1,524(3)
C(3)-H(3A) 0,9300 C(12)-H(12A) 0,9700
C(4)-C(5) 1,387(2) C(12)-H(12B) 0,9700
C(4)-C(7) 1,520(2) C(13)-H(13A) 0,9700
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16/46
C(5)-C(6) 1,392(2) C(13)-H(13B) 0,9700
C(5)-H(5A) 0,9300 C(14)-H(14A) 0,9700
C(6)-H(6A) 0,9300 C(14)-H(14B) 0,9700
C(7)-C(14) 1,536(2) C(15)-H(15A) 0,9600
C(15)-H(15B) 0,9600 C(15)-H(15C) 0,9600
C(16)-H(16A) 0,9600 C(16)-H(16B) 0,9600
C(16)-H(16C) 0,9600 C(17)-C(18) 1,482(2)
C(18)-C(19) 1,376(3) C(18)-C(23) 1,376(3)
C(19)-C(20) 1,386(3) C(19)-H(19A) 0,9300
C(20)-C(21) 1,369(4) C(20)-H(20A) 0,9300
C(21)-C(22) 1,364(4) C(21)-C(24) 1,517(3)
C(22)-C(23) 1,381(3) C(22)-H(22A) 0,9300
C(23)-H(23A) 0,9300 C(24)-H(24A) 0,9600
C(24)-H(24B) 0,9600 C(24)-H(24C) 0,9600
Tabela 2. Ângulo de Ligação da Dif fração de Cristal Único da Forma de
Cristal I
C(15)-N(1)-C(14) 113,6(1) C(9)-C(8)-C(13) 109,1(1)
C(15)-N(1)-C(16) 111,1(1) O(3)-C(8)-C(7) 109,1(1)
C(14)-N(1)-C(16) 110,3(1) C(9)-C(8)-C(7) 112,2(1)
C(15)-N(1)-H(10C) 107,2 C(13)-C(8)-C(7) 109,7(1)
C(14)-N(1)-H(10C) 107,2 C(10)-C(9)-C(8) 112,3(2)
C(16)-N(1)-H(10C) 107,2 C(10)-C(9)-H(9A) 109,2
C(17)-O(1)-C(1) 118,1(1) C(8)-C(9)-H(9A) 109,2
C(8)-O(3)-H(3B) 103,6(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109,2
C(2)-C(1)-C(6) 121,5(1) C(8)-C(9)-H(9B) 109,2
C(2)-C(1)-O(1) 122,0(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107,9
C(6)-C(1)-O(1) 116,4(2) C(9)-C(10)-C(11) 111,8(2)
C(1)-C(2)-C(3) 119,2(2) C(9)-C(10)-H(10A) 109,3
C(1)-C(2)-H(2A) 120,4 C(11)-C(10)-H(10A) 109,3
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17/46
C(3)-C(2)-H(2A) 120,4 C(9)-C(10)-H(10B) 109,3
C(4)-C(3)-C(2) 120,8(2) C(11)-C(10)-H(10B) 109,3
C(4)-C(3)-H(3A) 119,6 H(10A)-C(10)-H(10B) 107,9
C(2)-C(3)-H(3A) 119,6 C(12)-C(11)-C(10) 110,4(2)
C(5)-C(4)-C(3) 118,3(1) C(12)-C(11)-H(11A) 109,6
C(5)-C(4)-C(7) 119,4(1) C(10)-C(11)-H(11A) 109,6
C(3)-C(4)-C(7) 122,2(1) C(12)-C(11)-H(11B) 109,6
C(4)-C(5)-C(6) 121,2(2) C(10)-C(11)-H(11B) 109,6
C(4)-C(5)-H(5A) 119,4 H(11A)-C(11)-H(11B) 108,1
C(6)-C(5)-H(5A) 119,4 C(11)-C(12)-C(13) 110,3(2)
C(1)-C(6)-C(5) 118,9(2) C(11)-C(12)-H(12A) 109,6
C(1)-C(6)-H(6A) 120,5 C(13)-C(12)-H(12A) 109,6
C(5)-C(6)-H(6A) 120,5 C(11)-C(12)-H(12B) 109,6
C(4)-C(7)-C(14) 113,4(1) C(13)-C(12)-H(12B) 109,6
C(4)-C(7)-C(8) 113,4(1) H(12A)-C(12)-H(12B) 108,1
C(14)-C(7)-C(8) 108,8(1) C(12)-C(13)-C(8) 112,5(1)
C(4)-C(7)-H(7A) 107,0 C(12)-C(13)-H(13A) 109,1
C(14)-C(7)-H(7A) 107,0 C(8)-C(13)-H(13A) 109,1
C(8)-C(7)-H(7A) 107,0 C(12)-C(13)-H(13B) 109,1
O(3)-C(8)-C(9) 106,2(1) C(8)-C(13)-H(13B) 109,1
O(3)-C(8)-C(13) 110,5(1) H(13A)-C(13)-H(13B) 107,8
N(1)-C(14)-C(7) 114,1(1) C(23)-C(18)-C(17) 118,7(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 108,7 C(18)-C(19)-C(20) 119,7(2)
C(7)-C(14)-H(14A) 108,7 C(18)-C(19)-H(19A) 120,2
N(1)-C(14)-H(14B) 108,7 C(20)-C(19)-H(19A) 120,2
C(7)-C(14)-H(14B) 108,7 C(21)-C(20)-C(19) 121,7(2)
H(14A)-C(14)-H(14B) 107,6 C(21)-C(20)-H(20A) 119,1
N(1)-C(15)-H(15A) 109,5 C(19)-C(20)-H(20A) 119,1
N(1)-C(15)-H(15B) 109,5 C(22)-C(21)-C(20) 117,7(2)
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18/46
H(15A)-C(15)-H(15B) 109,5 C(22)-C(21)-C(24) 121,6(3)
N(1)-C(15)-H(15C) 109,5 C(20)-C(21)-C(24) 120,7(3)
H(15A)-C(15)-H(15C) 109,5 C(21)-C(22)-C(23) 121,9(2)
H(15B)-C(15)-H(15C) 109,5 C(21)-C(22)-H(22A) 119,1
N(1)-C(16)-H(16A) 109,5 C(23)-C(22)-H(22A) 119,1
N(1)-C(16)-H(16B) 109,5 C(18)-C(23)-C(22) 119,9(2)
H(16A)-C(16)-H(16B) 109,5 C(18)-C(23)-H(23A) 120,0
N(1)-C(16)-H(16C) 109,5 C(22)-C(23)-H(23A) 120,0
H(16A)-C(16)-H(16C) 109,5 C(21)-C(24)-H(24A) 109,5
H(16B)-C(16)-H(16C) 109,5 C(21)-C(24)-H(24B) 109,5
O(2)-C(17)-O(1) 123,1(2) H(24A)-C(24)-H(24B) 109,5
O(2)-C(17)-C(18) 125,6(2) C(21)-C(24)-H(24C) 109,5
O(1)-C(17)-C(18) 111,3(2) H(24A)-C(24)-H(24C) 109,5
C(19)-C(18)-C(23) 119,0(2) H(24B)-C(24)-H(24C) 109,5
C(19)-C(18)-C(17) 122,3(2)
[0075] Outra modalidade proporciona uma forma de cristal II de um composto de fórmula (I), o qual é um hidrato (isto é, cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila hidrato) do composto de fórmula (I). A forma de cristal II apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2θ) em 5,899, 11,799, 14,481, 15,440, 18,420, 19,800 e 23,620; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 5,899, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 17,701, 18,420, 19,800, 23,620 e 25,220; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 5,899, 10,280, 11,799, 13,779, 14,481, 15,039, 15,440, 15,920, 16,901, 17,701, 17,900, 18,420, 19,800, 20,679, 20,938, 21,819, 22,761, 23,242, 23,620, 24,799, 25,220, 26,001, 26,440, 26,717,
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19/46
27,241, 27,780, 28,160, 28,719, 29,279, 29,796, 30,604, 31,340, 31,723, 31,901, 32,425, 32,939, 33,880, 34,282, 34,460, 35,141, 36,400, 37,225, 38,377 e 39,501; ainda mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
[0076] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal II tem um ponto de fusão de 209,5°C a 210,2°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 4, o qual tem três picos endotérmicos em 96°C, 104°C e 215°C respectivamente.
[0077] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal II tem comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 3 e ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 4. A medida do cristal usado no teste de difração é de 0,44x0,45x1,00 mm. O cristal pertence ao sistema monoclínico e ao grupo espacial P21/c com parâmetros de unidade celular: a=15,081(6) A, b=10,459 (5) A, c=16,380 (7) A, e β=96,34(1)° O volume de unidade celular é V=2567,7(1) A3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=4. A fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3-HCl-(H2O)2, e a densidade do cristal é de 1,174 g/cm3. O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal II é mostrado na Figura 14.
Tabela 3. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma de Cristal II
N(1)-C(15) 1,475(3) C(3)-H(3B) 0,9300
N(1)-C(16) 1,499(3) C(4)-C(5) 1,390(3)
N(1)-C(14) 1,508(3) C(4)-C(7) 1,526(2)
N(1)-H(1N) 0,95(5) C(5)-C(6) 1,381(3)
O(1)-C(17) 1,351(2) C(5)-H(5A) 0,9300
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20/46
O(1)-C(1) 1,414(2) C(6)-H(6A) 0,9300
O(2)-C(17) 1,205(2) C(7)-C(14) 1,526(3)
O(3)-C(8) 1,433(2) C(7)-C(8) 1,565(3)
O(3)-H(3A) 0,8200 C(7)-H(7A) 0,9800
C(1)-C(6) 1,369(3) C(8)-C(13) 1,524(3)
C(1)-C(2) 1,372(3) C(8)-C(9) 1,525(3)
C(2)-C(3) 1,392(3) C(9)-C(10) 1,529(3)
C(2)-H(2A) 0,9300 C(9)-H(9A) 0,9700
C(3)-C(4) 1,387(3) C(9)-H(9B) 0,9700
C(10)-C(11) 1,514(4) C(17)-C(18) 1,474(2)
C(10)-H(10A) 0,9700 C(18)-C(23) 1,387(3)
C(10)-H(10B) 0,9700 C(18)-C(19) 1,387(3)
C(11)-C(12) 1,513(5) C(19)-C(20) 1,371(3)
C(11)-H(11A) 0,9700 C(19)-H(19A) 0,9300
C(11)-H(11B) 0,9700 C(20)-C(21) 1,387(3)
C(12)-C(13) 1,533(3) C(20)-C(20A) 0,9300
C(12)-H(12A) 0,9700 C(21) -C(22) 1,390(4)
C(12)-H(12B) 0,9700 C(21)-C(24) 1,517(3)
C(13)-H(13A) 0,9700 C(22)-C(23) 1,375(3)
C(13)-H(13B) 0,9700 C(22)-H(22A) 0,9300
C(14)-H(14A) 0,9700 C(23)-H(23A) 0,9300
C(14)-H(14B) 0,9700 C(24)-H(24A) 0,9600
C(15)-H(15A) 0,9600 C(24)-H(24B) 0,9600
C(15)-H(15B) 0,9600 C(24)-H(24C) 0,9600
C(15)-H(15C) 0,9600 O(1W)-H(1WA) 0,8500
C(16)-H(16A) 0,9600 O(1W)-H(1WB) 0,8500
C(16)-H(16B) 0,9600 O(2W)-H(2WA) 0,8499
C(16)-H(16C) 0,9600 O(2W)-C(2WB) 0,8500
Tabela 4. Ângulo de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma de
Cristal II
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21/46
C(15)-N(1)-C(16) 109,4(2) C(5)-C(6)-H(6A) 120,3
C(15)-N(1)-C(14) 114,5(2) C(4)-C(7)-C(14) 110,4(2)
C(16)-N(1)-C(14) 109,7(2) C(4)-C(7)-C(8) 115,1(2)
C(15)-N(1)-H(1N) 106(3) C(14)-C(7)-C(8) 112,3(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 105(3) C(4)-C(7)-H(7A) 106,1
C(14)-N(1)-H(1N) 112(3) C(14)-C(7)-H(7A) 106,1
C(17)-O(1)-C(1) 116,1(1) C(8)-C(7)-H(7A) 106,1
C(8)-O(3)-H(3A) 109,5 O(3)-C(8)-C(13) 105,6(2)
C(6)-C(1)-C(2) 121,5(2) O(3)-C(8)-C(9) 110,1(2)
C(6)-C(1)-O(1) 119,3(2) C(13)-C(8)-C(9) 110,2(2)
C(2)-C(1)-O(1) 119,1(2) O(3)-C(8)-C(7) 107,3(2)
C(1)-C(2)-C(3) 118,8(2) C(13)-C(8)-C(7) 115,4(2)
C(1)-C(2)-H(2A) 120,6 C(9)-C(8)-C(7) 108,1(2)
C(3)-C(2)-H(2A) 120,6 C(8)-C(9)-C(10) 112,2(2)
C(4)-C(3)-C(2) 121,1(2) C(8)-C(9)-H(9A) 109,2
C(4)-C(3)-H(3B) 119,5 C(10)-C(9)-H(9A) 109,2
C(2)-C(3)-H(3B) 119,5 C(8)-C(9)-H(9B) 109,2
C(5)-C(4)-C(3) 118,3(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109,2
C(5)-C(4)-C(7) 118,3(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107,9
C(3)-C(4)-C(7) 123,2(2) C(11)-C(10)-C(9) 110,6(2)
C(6)-C(5)-C(4) 121,0(2) C(11)-C(10)-H(10A) 109,5
C(6)-C(5)-H(5A) 119,5 C(9)-C(10)-H(10A) 109,5
C(4)-C(5)-H(5A) 119,5 C(11)-C(10)-H(10B) 109,5
C(1)-C(6)-C(5) 119,4(2) C(9)-C(10)-H(10B) 109,5
C(1)-C(6)-H(6A) 120,3 H(10A)-C(10)-H(10B) 108,1
C(10)-C(11)-C(12) 110,8(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109,5
C(10)-C(11)-H(11A) 109,5 H(16A)-C(16)-H(16C) 109,5
C(12)-C(11)-H(11A) 109,5 H(16B)-C(16)-H(16C) 109,5
C(12)-C(11)-H(11B) 109,5 O(2)-C(17)-O(1) 122,1(2)
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22/46
C(10)-C(11)-H(11B) 109,5 O(2)-C(17)-C(18) 125,2(2)
H(11A)-C(11)-H(11B) 108,1 O(1)-C(17)-C(18) 112,7(2)
C(11)-C(12)-C(13) 111,5(2) C(23)-C(18)-C(19) 119,1(2)
C(11)-C(12)-H(12A) 109,3 C(23)-C(18)-C(17) 122,6(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109,3 C(19)-C(18)-C(17) 118,3(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109,3 C(20)-C(19)-C(18) 120,7(2)
C(13)-C(12)-H(12B) 109,3 C(20)-C(19)-H(19A) 119,7
H(12A)-C(12)-H(12B) 108,0 C(18)-C(19)-H(19A) 119,7
C(8)-C(13)-C(12) 111,3(2) C(19)-C(20)-C(21) 121,0(2)
C(8)-C(13)-H(13A) 109,4 C(19)-C(20)-H(20A) 119,5
C(12)-C(13)-H(13A) 109,4 C(21)-C(20)-H(20A) 119,5
C(8)-C(13)-H(13B) 109,4 C(20)-C(21)-C(22) 117,9(2)
C(12)-C(13)-H(13B) 109,4 C(20)-C(21)-C(24) 120,3(2)
H(13A)-C(13)-H(13B) 108,0 C(22)-C(21)-C(24) 121,8(2)
N(1)-C(14)-C(7) 110,8(2) C(23)-C(22)-C(21) 121,6(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 109,5 C(23)-C(22)-H(22A) 119,2
C(7)-C(14)-H(14A) 109,5 C(21)-C(22)-H(22A) 119,2
N(1)-C(14)-H(14B) 109,5 C(22)-C(23)-C(18) 119,8(2)
C(7)-C(14)-H(14B) 109,5 C(22)-C(23)-H(23A) 120,1
H(14A)-C(14)-H(14B) 108,1 C(18)-C(23)-H(23A) 120,1
N(1)-C(15)-H(15A) 109,5 C(21)-C(24)-H(24A) 109,5
N(1)-C(15)-H(15B) 109,5 C(21)-C(24)-H(24B) 109,5
H (15A)-C(15)-H(15B) 109,5 H(24A)-C(24)-H(24B) 109,5
N(1)-C(15)-H(15C) 109,5 C(21)-C(24)-H(24C) 109,5
H(15A)-C(15)-H(15C) 109,5 H(24A)-C(24)-H(24C) 109,5
H(15B)-C(15)-H(15C) 109,5 H(24B)-C(24)-H(24C) 109,5
N(1)-C(16)-H(16A) 109,5 H(1WA)-O(1W)-H(1WB) 104,9
N(1)-C(16)-H(16B) 109,5 H(2WA)-O(2W)-H(2WB) 102,3
H(16A)-C(16)-H(16B) 109,5
[0078] Outra modalidade da presente descoberta proporciona uma
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23/46 forma de cristal III de um composto de fórmula (I). A forma de cristal III apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo um pico característico expresso em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 18,840; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 5.
[0079] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal III tem um ponto de fusão de 210,1 a 211,9°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura (DSC) substancialmente conforme mostrado na Figura 6, o qual tem um pico endotérmico a 216°C e um pico exotérmico em 105°C.
[0080] Outra modalidade proporciona uma forma de cristal IV de um composto de fórmula (I), o qual é um solvato de dimetil sulfóxido de (isto é, solvato de dimetil sulfóxido de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila) do composto de fórmula (I). A forma de cristal IV apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 9,495, 11,135, 14,576, 15,954, 17,755, 19,114, 21,415, 23,475, 25,455 e 29,174; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234, 19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,916, 23,475, 25,095, 25,455, 26,293 e 29,174; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 7,653, 9,136, 9,495, 11,135, 11,456, 11,714, 13,856, 14,576, 15,954, 16,694, 16,995, 17,755, 18,234,
19,114, 20,176, 20,975, 21,415, 22,037, 22,916, 23,475, 25,095,
25,455, 26,015, 26,293, 27,075, 28,035, 28,735, 29,174, 30,356,
31,916, 32,449, 33,473, 33,774, 34,714, 35,675, 36,195, 36,952,
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38,596, 39,197 e 39,794; além disso, de modo preferencial, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 7.
[0081] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal IV tem um ponto de fusão de 213,2°C a 213,9°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 8, o qual tem dois picos endotérmicos em 122°C e 217°C respectivamente.
[0082] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal IV tem comprimento de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 5 e ângulo de ligação da difração de cristal único mostrado na Tabela 6. A medida do cristal usado no teste de difração é de 0,12x0,18x0,24 mm. O cristal pertence ao sistema triclínico e ao grupo espacial P-1 com parâmetros da unidade celular: a=5,704(1) Â, b=10,617(2) Â, c=23,446(4) Â, α=86,23(1)° β=84,33(2)° e γ=81,16(1) ° O volume da unidade celular é V=1394,2(4) Â3, e o número de moléculas na unidade celular é Z=2. A fórmula estequiométrica em uma unidade assimétrica é determinada como C24H31NO3-HCl-C2H6SO, e a densidade do cristal é de 1,183 g/cm3. O gráfico de projeção de uma estrutura tridimensional molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal IV é mostrado na Figura 15; O gráfico de empilhamento de unidade celular molecular de difração de cristal único de uma forma de cristal IV é mostrado na Figura 16;
Tabela 5. Comprimento de Ligação da Difração de Cristal Único da Forma de Cristal IV
N(1)-C(15) 1,481(3) C(2)-C(3) 1,388(3)
N(1)-C(14) 1,483(2) C(2)-H(2A) 0,9300
N(1)-C(16) 1,490(3) C(3)-C(4) 1,394(2)
N(1)-H(1N) 0,9100 C(3)-H(3B) 0,9300
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O(1)-C(17) 1,357(2) C(4)-C(5) 1,384(3)
O(1)-C(1) 1,407(2) C(4)-C(7) 1,520(2)
O(2)-C(17) 1,197(2) C(5)-C(6) 1,386(2)
O(3)-C(8) 1,438(2) C(5)-H(5A) 0,9300
O(3)-H(3A) 0,89(2) C(6)-H(6A) 0,9300
C(1)-C(2) 1,370(3) C(7)-C(14) 1,533(2)
C(1)-C(6) 1,378(3) C(7)-C(8) 1,564(2)
C(7)-H(7A) 0,9800 C(17)-C(18) 1,480(2)
C(8)-C(9) 1,525(2) C(18)-C(19) 1,374(3)
C(9)-C(10) 1,519(3) C(18)-C(23) 1,378(3)
C(8)-C(13) 1,531(2) C(19)-C(20) 1,383(3)
C(9)-H(9A) 0,9700 C(19)-H(19A) 0,9300
C(9)-H(9B) 0,9700 C(20)-C(21) 1,375(4)
C(10)-C(11) 1,522(3) C(20)-H(20A) 0,9300
C(10)-H(10A) 0,9700 C(21)-C(22) 1,367(4)
C(10)-H(10B) 0,9700 C(21)-C(24) 1,509(3)
C(11)-C(12) 1,520(3) C(22)-C(23) 1,384(3)
C(11)-H(11A) 0,9700 C(22)-H(22A) 0,9300
C(11)-H(11B) 0,9700 C(23)-H(23A) 0,9300
C(12)-C(13) 1,519(3) C(24)-H(24A) 0,9600
C(12)-H(12A) 0,9700 C(24)-H(24B) 0,9600
C(12)-H(12B) 0,9700 C(24)-H(24C) 0,9600
C(13)-H(13A) 0,9700 S(1)-O(1W) 1,539(3)
C(13)-H(13B) 0,9700 S(1)-C(2W) 1,648(5)
C(14)-H(14A) 0,9700 S(1)-C(1W) 1,768(4)
C(14)-H(14B) 0,9700 C(1W)-H(1WB) 0,9600
C(15)-H(15A) 0,9600 C(1W)-H(1WC) 0,9600
C(15)-H(15B) 0,9600 C(1W)-H(1WD) 0,9600
C(15)-H(15C) 0,9600 C(2W)-H(2WA) 0,9600
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C(16)-H(16A) 0,9600 C(2W)-H(2WB) 0,9600
C(16)-H(16B) 0,9600 C(2W)-H(2WC) 0,9600
C(16)- H (16C) 0,9600
Tabela 6. Ângulo de Ligação da Di fração de Cristal Único da Forma de
Cristal IV
C(15)-N(1)-C(14) 113,3(2) C(3)-C(4)-C(7) 120,0(2)
C(15)-N(1)-C(16) 111,3(2) C(6)-C(5)-C(4) 121,5(2)
C(14)-N(1)-C(16) 110,1(2) C(6)-C(5)-H(5A) 119,2
C(15)-N(1)-H(1N) 107,3 C(4)-C(5)-H(5A) 119,2
C(14)-N(1)-H(1N) 107,3 C(1)-C(6)-C(5) 118,8(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 107,3 C(1)-C(6)-H(6A) 120,6
C(17)-O(1)-C(1) 118,7(1) C(5)-C(6)-H(6A) 120,6
C(8)-O(3)-H(3A) 109,2(2) C(4)-C(7)-C(14) 113,1(1)
C(2)-C(1)-C(6) 121,4(2) C(4)-C(7)-C(8) 112,1(1)
C(2)-C(1)-O(1) 117,0(2) C(14)-C(7)-C(8) 109,7(1)
C(6)-C(1)-O(1) 121,5(2) C(4)-C(7)-H(7A) 107,2
C(1)-C(2)-C(3) 119,1(2) C(14)-C(7)-H(7A) 107,2
C(1)-C(2)-H(2A) 120,4 C(8)-C(7)-H(7A) 107,2
C(3)-C(2)-H(2A) 120,4 O(3)-C(8)-C(9) 106,3(2)
C(2)-C(3)-C(4) 121,1(2) O(3)-C(8)-C(13) 110,3(1)
C(2)-C(3)-H(3B) 119,5 C(9)-C(8)-C(13) 109,1(2)
C(4)-C(3)-H(3B) 119,5 O(3)-C(8)-C(7) 109,0(1)
C(5)-C(4)-C(3) 118,0(2) C(9)-C(8)-C(7) 111,6(1)
C(5)-C(4)-C(7) 121,9(2) C(13)-C(8)-C(7) 110,4(1)
C(10)-C(9)-C(8) 112,8(2) N(1)-C(15)-H(15C) 109,5
C(10)-C(9)-H(9A) 109,0 H(15A)-C(15)-H(15C) 109,5
C(8)-C(9)-H(9A) 109,0 H(15B)-C(15)-H(15C) 109,5
C(10)-C(9)-H(9B) 109,0 N(1)-C(16)-H(16A) 109,5
C(8)-C(9)-H(9B) 109,0 N(1)-C(16)-H(16B) 109,5
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H(9A)-C(9)-H(9B) 107,8 H(16A)-C(16)-H(16B) 109,5
C(9)-C(10)-C(11) 112,0(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109,5
C(9)-C(10)-H(10A) 109,2 H(16A)-C(16)-H(16C) 109,5
C(11)-C(10)-H(10A) 109,2 H(16B)-C(16)-H(16C) 109,5
C(9)-C(10)-H(10B) 109,2 O(2)-C(17)-O(1) 123,3(2)
C(11)-C(10)-H(10B) 109,2 O(2)-C(17)-C(18) 125,5(2)
H(10A)-C(10)-H(10B) 107,9 O(1)-C(17)-C(18) 111,2(2)
C(12)-C(11)-C(10) 110,0(2) C(19)-C(18)-C(23) 118,5(2)
C(12)-C(11)-H(11A) 109,7 C(19)-C(18)-C(17) 122,8(2)
C(10)-C(11)-H(11A) 109,7 C(23)-C(18)-C(17) 118,6(2)
C(12)-C(11)-H(11B) 109,7 C(18)-C(19)-C(20) 120,4(2)
C(10)-C(11)-H(11B) 109,7 C(18)-C(19)-H(19A) 119,8
H(11A)-C(11)-H(11B) 108,2 C(20)-C(19)-H(19A) 119,8
C(13)-C(12)-C(11) 110,3(2) C(21)-C(20)-C(19) 121,5(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109,6 C(21)-C(20)-H(20A) 119,3
C(11)-C(12)-H(12A) 109,6 C(19)-C(20)-H(20A) 119,3
C(13)-C(12)-H(12B) 109,6 C(20)-C(21)-C(22) 117,7(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109,6 C(20)-C(21)-C(24) 120,6(3)
H(12A)-C(12)-H(12B) 108,1 C(22)-C(21)-C(24) 121,6(3)
C(12)-C(13)-C(8) 112,9(2) C(21)-C(22)-C(23) 121,6(2)
C(12)-C(13)-H(13A) 109,0 C(21)-C(22)-H(22A) 119,2
C(8)-C(13)-H(13A) 109,0 C(23)-C(22)-H(22A) 119,2
C(12)-C(13)-H(13B) 109,0 C(18)-C(23)-C(22) 120,3(2)
C(8)-C(13)-H(13B) 109,0 C(18)-C(23)-H(23A) 119,8
H(13A)-C(13)-H(13B) 107,8 C(22)-C(23)-H(23A) 119,8
N(1)-C(14)-C(7) 114,2(2) C(21)-C(24)-H(24A) 109,5
N(1)-C(14)-H(14A) 108,7 C(21)-C(24)-H(24B) 109,5
C(7)-C(14)-H(14A) 108,7 H(24A)-C(24)-H(24B) 109,5
N(1)-C(14)-H(14B) 108,7 C(21)-C(24)-H(24C) 109,5
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C(7)-C(14)-H(14B) 108,7 H(24A)-C(24)-H(24C) 109,5
H(14A)-C(14)-H(14B) 107,6 H(24B)-C(24)-H(24C) 109,5
N(1)-C(15)-H(15A) 109,5 O(1W)-S(1)-C(2W) 110,9(3)
N(1)-C(15)-H(15B) 109,5 O(1W)-S(1)-C(1W) 104,1(2)
H(15A)-C(15)-H(15B) 109,5 C(2W)-S(1)-C(1W) 103,3(2)
[0083] Outro objeto da presente descoberta é proporcionar uma forma de cristal V de um composto de fórmula (I). A forma de cristal V apresenta um padrão de difração de raios X de pó obtido usando radiação de CuKa e tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 6,540, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520 e 19,940; preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940 e 24,660; mais preferencialmente, apresenta um padrão de difração de raios X de pó tendo picos característicos expressos em graus 2Θ (±0,2° 2Θ) em 3,801, 6,540, 9,941, 11,280, 13,039, 13,541, 15,039, 15,534, 16,321, 17,200, 18,860, 19,520, 19,940, 22,901, 23,580, 24,660, 25,841, 26,320, 27,521, 28,598, 29,538, 30,880, 31,365, 32,421, 33,800 e 34,539; além disso, de modo preferencial, apresenta um padrão de difração de raios X de pó substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
[0084] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, a forma de cristal V tem um ponto de fusão de 211,8°C a 212,8°C e um espectro de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 10, o qual tem dois picos endotérmicos em 86°C e 217°C respectivamente e um pico exotérmic o em 152°C.
[0085] Em comparação com o composto descrito em CN1955159A, as formas de cristal I, II, III, IV, e V de fórmula (I) (incluindo seus solvatos) todas apresentam faixa de pontos de fusão mais elevada e mais estreita.
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29/46 [0086] De acordo com métodos convencionais para a fabricação de medicamentos na arte, a forma de cristal I, a forma de cristal II, a forma de cristal III, a forma de cristal IV, e a forma de cristal V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila da presente descoberta podem ser produzidas em formas de dosagens adequadas, tais como formas de dosagens para administração oral, por injeção, transdérmica, nasal, pela mucosa e por inalação. As formas de dosagens para administração oral podem ser qualquer uma entre comprimidos, cápsulas, cápsulas moles, comprimidos da gota (drop pills), soluções, suspensões, emulsões e pós, ou podem ser formas de dosagens de liberação gradual, de liberação em sítio específico, de rápida liberação, ou de desintegração por via oral. As formas de dosagens para administração por injeção podem ser formas de dosagens para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal, podem ser soluções, suspensões ou emulsões, e também podem ser formas de dosagens normais ou formas de dosagens de longa ação tais como implantes, microsferas ou géis. As formas de dosagens para transdermal administração podem ser emplastros transdérmicos, géis ou outras formas. As formas de dosagens para administração nasal e por inalação podem ser soluções, suspensões, emulsões ou pós. As formas de dosagens para administração pela mucosa podem ser soluções, suspensões, emulsões, pós ou supositórios.
[0087] A presente descoberta além disso se refere a Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz da forma de cristal I, da forma de cristal II, da forma de cristal III, da forma de cristal IV, ou da forma de cristal V de cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila, e veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes. Os veículos podem ser quaisquer veículos inertes orgânicos ou inorgânicos, tais como água, gelatina, celu
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30/46 lose e amido, e também podem ser outros aditivos convencionais, tais como estabilizantes, agentes de umidificação, emulsificantes, agentes aromatizantes e tampões.
[0088] Outro objetivo da presente descoberta é proporcionar o uso da forma de cristal I, da forma de cristal II, da forma de cristal III, da forma de cristal IV ou da forma de cristal V do composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA).
[0089] Em uma modalidade preferencial da presente descoberta, as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia. A dose diária pode estar dentro de uma faixa de 1 mg a 1000 mg por dia por administração diária única ou múltipla.
[0090] Outra modalidade proporciona um método para preparar a forma de cristal I do composto de fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil)etil] fenila em um solvente; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila em 10°C a 70°C sob pressão normal ou sob vácuo (-0,1 Mpa), em que o solvente é qualquer um ou uma mistura de quaisquer
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31/46 dois solventes selecionados entre o grupo de metanol, etanol, npropanol, isopropanol ou n-butanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, DMF, dioxana, piridina, acetato de etila, acetonitrila, e éter de petróleo, e em que a proporção de volume dos dois solventes na mistura é de 1:10 a 10:1, e a proporção do peso do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 100:1 a 4:1 ou dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila em diclorometano ou acetonitrila e recristalização em 40°C a 60°C sob pressão normal; ou manutenção do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 100°C a 150°C na ausência de um solvente por 1 a 6 h.
[0091] Outra modalidade da presente descoberta proporciona um método para preparar a forma de cristal II do composto de fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em água; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C a 40°C; ou dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em acetonitrila e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 10:1 a 20:1; ou colocação do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 25°C sob uma umidade de 75% a 92,5% na ausência de um solvente por 5 a 10 dias.
[0092] Outra modalidade proporciona um método para preparar a forma de cristal III do composto de fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1
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32/46 hidroxiciclo-hexil)etil] fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em 50°C sob vácuo (- 0,09 Mpa), em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 20:1 a 25:1; ou aquecimento do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C na ausência de um solvente por um período de tempo, por exemplo, 8 minutos; ou disrupção física da estrutura molecular do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1hidroxiciclo-hexil) etil]fenila.
[0093] Uma modalidade adicional da presente descoberta proporciona um método para preparar a forma de cristal IV do composto de fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de dimetil sulfóxido e acetato de etila; e recristalização do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 10:1 a 15:1, e a proporção de volume de dimetil sulfóxido para acetato de etila é de 1:10.
[0094] Outra modalidade da presente descoberta é proporcionar um método para preparar a forma de cristal V do composto de fórmula (I), compreendendo: dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em um solvente misto de clorofórmio e éter de petróleo ou em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo; e recristalização do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila a 18°C, em que a proporção do peso do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil) etil]fenila (mg) para o volume
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33/46 do solvente (ml) é de 9:1 a 20:1, e a proporção de volume de clorofórmio para éter de petróleo ou a proporção de volume de diclorometano para éter de petróleo é de 1:10.
[0095] O método para testar as formas de cristal da presente descoberta compreende os seguintes testes.
1. Teste de Difração de Raio X de Cristal Único
1) Instrumento de teste: Difractômetro de cristal único Rigaku MicroMax 002+.
2) Condições do teste: radiação de CuKa radiação, monocromador confocal, o diâmetro do colimador é φ=0,30 mm, a distância entre o cristal e o detector é d=50 mm, a voltagem do tubo é de 45 KV, a corrente do tubo é de 0,88 mA, o modo de varredura é ω e κ.
2. Teste de Difração de raios X de pó
1) Tratamento da mostra: a amostra é triturada e passa através de uma peneira de malha 100, e são usados 50 mg da amostra peneirada.
2) Instrumento de teste: Difractômetro de Raio X de Pó Japan Rigaku D/max-2550.
3) Condições do teste: radiação de CuKa, monocromador de grafite, uma voltagem do tubo de 40 KV, uma corrente do tubo de 150 mA, uma faixa de varredura 2θ de 3 a 80°, uma velocidade de varredura de 8°C/min, e uma etapa de 0,02°. Condições das fendas: uma fenda de divergência de 1°, uma fenda de limitação de altura de 10 mm, uma fenda antidifusão de 1°, e uma fenda de recepção de 0,15 mm.
3. Teste do ponto de fusão
1) Instrumento de teste: equipamento de ponto de fusão digital WRS-1B disponível na Shanghai Suoguang Light & Electricity Technology. Co., Ltd.
2) Condições do teste:
[0096] a forma de cristal I, uma temperatura inicial de 200°C e uma
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34/46 taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0097] a forma de cristal II, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0098] a forma de cristal III, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[0099] a forma de cristal IV, uma temperatura inicial de 80°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[00100] a forma de cristal V. uma temperatura inicial de 60°C e uma taxa de aquecimento de 1°C/min.
[00101] 4. Teste de calorimetria diferencial de varredura (DSC), condições do teste: analisador térmico Switzerland DSC1, uma temperatura inicial ajustada a 30°C, uma temperatura final ajustada a 260°C, e uma taxa de aquecimento ajustada a 10 K/min.
[00102] Conforme discutido na seção antecedente, o composto cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila pode ser obtido como um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C. O mesmo composto, quando recristalizado de acordo com as várias modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente, dá origem a formas de cristal I a V, as quais demonstraram que têm diferentes propriedades. Em particular, uma ou mais das formas de cristal I, II, III, IV e V do composto (incluindo seus solvatos) apresentam estabilidade e biodisponibilidade muito reforçadas em comparação com o composto em uma forma de cristal que corresponde a um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C.
[00103] Os exemplos que se seguem descrevem a presente descoberta em mais detalhes. Estes exemplos não devem ser considerados como limitantes da presente descoberta.
Exemplo 1. Preparação do composto de Fórmula (I) [00104] 10 g de desmetil-venlafaxina (composto III) foram dissolvidos em 200 ml de piridina anídrica, e resfriado até 0°C. Cloreto de 4
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35/46 metilbenzoíla equimolar dissolvido em tetra-hidrofurano anídrico foi adicionado gota a gota, e a reação foi conduzida nesta temperatura sob agitação por 5 horas. Em seguida, a maioria do solvente foi removida por evaporação a vácuo. O resíduo foi vertido em 400 ml de água, ajustado sob agitação até obter pH 9, e armazenado de um dia para o outro. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água por três vezes, e secado para obter um produto bruto. The produto bruto foi recristalizado com 80 ml de etanol anídrico / acetato de etila (1:1) para obter 8,0 g de sólido branco com um ponto de fusão de 159,0°C a 162,2°C e um rendimento de 55,2%.
[00105] 20 ml de etanol anídrico foram adicionados a 2,0 g do produto acima, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado gota a gota até o produto ter sido completamente dissolvido. Depois do solvente ter sido removido por evaporação a vácuo, 20 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo sob agitação. O sólido precipitado foi filtrado para obter 2,0 g de sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 203,2°C a 206,5°C. Este ponto de fusão está em conformidade com o resultado na Patente Chinesa No. CN1955159A.
Exemplo 2. Preparação da Forma de Cristal I [00106] 500 mg do composto de fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 3 ml de etanol e 30 ml de acetato de etila a 18°C por 1 dia para obter a forma de cristal I como um cristal semelhante a agulha transparente incolor.
[00107] O ponto de fusão da forma de cristal I é de 213,0°C a 213,8°C, O difractograma de raio X de pó da forma d e cristal I é mostrado na Figura 1, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma de cristal I é mostrado na Figura 2.
[00108] Além disso, conforme determinado pela difração de raios X de pó, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 7 é também a forma de cristal I.
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Tabela 7. Preparação da Forma de Cristal I
No. Peso da Amostra (mg) Solvente Volume de Solvente (ml) Condições de Tratamento
1 50 diclorometano 1,4 60°C
2 50 acetonitrila 3,2 60°C
3 50 DMF 0,6 60°C
4 50 dioxana 2,4 60°C
5 50 etanol 0,5 60°C
6 50 isopropanol 0,8 60°C
7 50 n-propanol 0,6 60°C
8 50 n-butanol 0,6 60°C
9 50 diclorometano 1,4 40°C
10 50 acetonitrila 3,2 40°C
11 50 DMF 0,6 40°C
12 50 dioxana 2,4 40°C
13 50 n-propanol 0,6 40°C
14 50 n-butanol 0,6 40°C
15 50 piridina 0,8 40°C
16 50 diclorometano 1,4 25°C
17 50 n-propanol 0,6 25°C
18 300 metanol 10 50°C, vácuo: -0,1 Mpa
19 300 n-butanol 14 70°C, vácuo: -0,1 Mpa
20 300 acetonitrila 25 50°C, vácuo: -0,1 Mpa
21 300 piridina 10 50°C, vácuo: -0,1 Mpa
22 300 dioxana 50 50°C, vácuo: -0,1 Mpa
23 500 isopropanol:éter de petróleo 8:80 18°C, método de precipitação
24 500 DMF: acetato de etila 4:40 18°C, método de precipitação
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25 500 acetonitrila: acetato de etila 10:100 18°C, método precipitação de
26 500 etanol: acetato de etila 3:30 18°C, método precipitação de
27 200 piridina: acetato de etila 5:50 18°C, método precipitação de
28 200 - - 105°C, 4h
29 200 - - 105°C, 6h
30 200 - - 115°C, 2h
31 200 - - 115°C, 4h
32 200 - - 140°C, 1h
Exemplo 3. Preparação da Forma de Cristal II [00109] 50 mg do composto de fórmula (I) foram recristalizados em
3,2 ml de acetonitrila a 22°C por 15 dias para obter a forma de cristal II como um cristal colunar transparente incolor.
[00110] O ponto de fusão da forma de cristal II é de 209,5°C a 210,2°C, O difractograma de raio X de pó da forma de cristal II é mostrado na Figura 3, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma de cristal II é mostrado na Figura 4.
[00111] Além disso, conforme determinado pela difração de raios X de pó, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 8 também é a forma de cristal II.
Tabela 8. Preparação da Forma de Cristal II
No. Peso da Amostra (mg) Solvente Volume de Solvente (ml) Condições Físicas
1 50 água 4,5 40°C
2 50 água 4,5 25°C
3 300 25°C, umidade: 92,5%, 5 dias
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Exemplo 4. Preparação da Forma de Cristal III [00112] 300 mg do composto de fórmula (I) foram recristalizados em 14 ml de clorofórmio a 50°C sob vácuo, e o solvente foi removido rapidamente para obter a forma de cristal III como um sólido em pó branco.
[00113] O ponto de fusão da forma de cristal III é de 210,1 a 211,9°C, O difractograma de raio X de pó da forma de cristal III é mostrado na Figura 5, e o espectro de calorimetria diferencial de varredura da forma de cristal III é mostrado na Figura 6.
[00114] Além disso, conforme determinado pelo teste do ponto de fusão e por calorimetria diferencial de varredura, o cristal obtido de acordo com as condições na Tabela 9 também é a forma de cristal III.
Tabela 9. Preparação da Forma de Cristal III
No. Peso da Amostra (mg) Solvente Volume de Solvente (ml) Condições Físicas
1 300 diclorometano 15 50°C, vácuo: -0,09 MPa
2 3000 disrupção física da estrutura molecular
3 50 -- -- 115°C, 8 min
Exemplo 5. Preparação da Forma de Cristal IV [00115] 500 mg do composto de fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 4 ml de DMSO e 40 ml de acetato de etila a 18°C por 1 dia para obter a forma de cristal IV com o um cristal semelhante a massa informe transparente incolor.
[00116] O difractograma de raio X de pó da forma de cristal IV é mostrado na Figura 7, o ponto de fusão da forma de cristal IV é de 213,2°C a 213,9°C, e o espectro de calorimetria diferencial de varredu
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39/46 ra da forma de cristal IV é mostrado na Figura 8.
Exemplo 6. Preparação da Forma de Cristal V [00117] 500 mg do composto de fórmula (I) foram recristalizados em um solvente misto de 5 ml de clorofórmio e 50 ml de éter de petróleo a 18°C, e o sólido foi precipitado rapidamente para obter a forma de cristal V como um sólido em pó branco.
[00118] O difractograma de raio X de pó da forma de cristal V é mostrado na Figura 9, o ponto de fusão da forma de cristal V é de 211,8°C a 212,8°C, e o espectro de calorimetria dif erencial de varredura da forma de cristal V é mostrado na Figura 10.
[00119] Além disso, a forma de cristal V também pode ser obtido por recristalização do composto de fórmula (I) em um solvente misto de diclorometano e éter de petróleo com uma proporção de volume de 1:10 a 18°C usando o método de precipitação.
Exemplo 7. Teste de Estabilidade Durante o Processo da Preparação do Composto de Fórmula (I) e da Forma de Cristal II do Composto de Fórmula (I).
1. Instrumento de teste
Granulador a úmido em alta velocidade Beijing Aeronautical Manufacturing Technology Research Institute HLSH2-6A
Prensa rotativa de 8 moldes Shanghai Tianxiang & Chentai Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.
Difração de raios X de pó SHIMADZU, Japão, XRD-7000
2. Materiais de teste (1) Materiais brutos [00120] Composto de Fórmula (I) Preparado de acordo com o método no Exemplo 1 [00121] Forma de cristal II Preparada de acordo com o método no
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Exemplo 3 (2)________Excipientes [00122] Hidroxipropil Metil Celulose K4M [00123] (lote No. WK19012NO2)Dow Chemical, EU [00124] Celulose Microcristalina (lote No. C1006066-S) FMC, EU [00125] Povidona K30 (lote No. 05400111258) ISP, EU [00126] Estearato de Magnésio (lote No. 20091011) Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co., Ltd.
3. Método de Teste [00127] Pesado o material bruto e os excipientes de acordo com a formulação. Método de formação de tabletes por granulação a seco e método de formação de tabletes por granulação a úmido foram usados para preparar os comprimidos do composto de Fórmula (I) e a forma de cristal II do composto de Fórmula (I) respectivamente, método de difração de raios X de pó foi usado para monitorar a transição de cristal do material bruto em pó misto, em grânulos secos, e em comprimidos. Preparados o pó de excipientes mistos sem material bruto e estearato de magnésio (excipientes em branco) de acordo com a formulação de comprimidos, e usado método de difração de raios X de pó para monitorar os excipientes em branco. O difractograma de raio X de pó dos excipientes em branco é mostrado na Figura 17.
(1) Método de formação de tabletes por granulação a úmido [00128] Formulação: 25 g do composto de Fórmula (I) ou da Forma de cristal II do composto de Fórmula (I) (calculado com base na substância anídrica), 75 g de HPMC K4M CR, 150 g de celulose microcristalina, quantidade apropriada de solução a 5% de PVP etanol, e 2,5 g de estearato de magnésio.
Método de preparação:
- Todos os excipientes foram secados a 80°C até a perda na secagem ser de menos de 3%, e passados através de uma peneira
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41/46 de malha 80 para uso de reposição. O composto de Fórmula (I) e a forma de cristal II do composto de Fórmula (I) foram passados através de uma peneira de malha 80 para uso de reposição;
- O material bruto acima e excipientes foram pesados de acordo com a formulação (com exceção do estearato de magnésio), colocados em um granulador a úmido de alta velocidade, e prémisturados por 4 minutos para obter o pó misto;
- Uma quantidade apropriada da solução a 5% de PVP K30 etanol foi adicionada ao pó misto, o qual foi em seguida granulado, e secado sob ar forçado a 60°C, até a perda na secagem ser de menos de 4%, e em seguida os grânulos secos foi obtidos depois de granulação.
- Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio de acordo com a quantidade da formulação, para obter comprimidos depois de compressão. O peso dos comprimidos foi de 250 mg ± 15 mg, e a dureza foi de 6±1 kg.
(2) Método de formação de tabletes por granulação a seco [00129] Formulação: 25 g do composto de Fórmula (I) ou da Forma de cristal II do composto de Fórmula (I) (calculados com base na substância anídrica), 75 g de HPMC K4M CR, 150 g de celulose microcristalina, e 2,5 g de estearato de magnésio.
Método de preparação:
- Todos os excipientes foram secados a 80°C até a perda na secagem ser de menos de 3%, e passados através de uma peneira de 80 mesh para uso de reposição. E o composto de Fórmula (I) e a forma de cristal II do composto de Fórmula (I) foram passados através de uma peneira de 80 mesh para uso de reposição;
- O material bruto acima e excipientes foram pesados de acordo com a formulação (com a exceção do estearato de magnésio), misturados por método de adição equivalente, em seguida passados
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42/46 através de uma peneira de 60mesh por três vezes, e bem misturados para obter o pó misto;
- Moldes de 18 mm foram usados para produzir comprimidos grandes, com a dureza de 1 kg a 2 kg. Os comprimidos grandes foram triturados, e granulados para obter os grânulos secos.
- Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio de acordo com a quantidade da formulação, para obter comprimidos depois do processo de formação de tabletes. O peso dos comprimidos foi de 250 mg ± 15 mg, e a dureza foi de 6 ± 1 kg.
4. Resultados do teste (1) Método de formação de tabletes por granulação a úmido [00130] O difractograma de raio X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido é mostrado na Figura18.
[00131] O difractograma de raio X de pó da Forma de cristal II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido é mostrado na Figura19.
[00132] Resultados: Pode ser visto a partir do difractograma de raio X de pó dos excipientes que, quando 2θ<14, os excipientes não interferiram com a detecção do material bruto, consequentemente, o pico característico em 2θ<14 foi escolhido para monitorar e avaliar a forma de cristal do material bruto. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, os picos característicos do composto de Fórmula (I) expresso em graus 2Θ em 5,9, 10,6 e 11,8 se alteraram significativamente nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que o composto de Fórmula (I) não é estável durante o processo de preparação. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a úmido, os picos característicos da Forma de cristal II do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2Θ em 5,9 e 11,8 não têm alterações nas fases de prepa
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43/46 ração de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que a Forma de cristal II é estável durante o processo de preparação.
(2) Método de formação de tabletes por granulação a seco [00133] O difractograma de raio X de pó do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco é mostrado na Figura 20.
[00134] O difractograma de raio X de pó da Forma de cristal II do composto de Fórmula (I) durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco é mostrado na Figura 21.
[00135] Resultados: Pode ser visto a partir do difractograma de raios X de pó dos excipientes que, quando 2θ<14, os excipientes não interferiram com o monitor do material bruto, consequentemente, o pico característico em 2θ<14 foi escolhido para monitorar e avaliar a forma de cristal do material bruto. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, os picos característicos do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2Θ em 10,6 e 11,7 têm alterações nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que as propriedades físicas do composto de Fórmula (I) não são estáveis durante o processo de preparação. Durante o processo de formação de tabletes por granulação a seco, os picos característicos da forma de cristal II do composto de Fórmula (I) expressos em graus 2Θ em 5,9, 11,8 não têm alterações nas fases de preparação de pó misto, de grânulos secos, e de comprimidos, o que significa que a forma de cristal II é estável durante o processo de preparação.
Exemplo 8. Estudo de Farmacocinética e Biodisponibilidade do composto de Fórmula (I) e da Forma de cristal I, da Forma de cristal II e da Forma de cristal III do composto de Fórmula (I) em ratos
1. Instrumento e Equipamento
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44/46 [00136] Espectrômetro de Massa Quadripolar Triplo API 4000, com uma fonte de ionização por spray de íons e um software de processamento de dados Analyst 1.4.1, US, Applied Biosystem company.
[00137] Sistema de HPLC Agilent 1200, incluindo bomba de infusão binária, autosampler, aquecedor de coluna, e válvula de comutação, US, Aglient company; A coluna é coluna Agilent Eclispe XDB C18,.( 50x4,6 mm, 1,8 pm) [00138] Concentrador de amostras L-128 (L-128 Sample concentrator), Beijing Laiheng Scientific Co. Ltd Co.Ltd
2. Reagente e material [00139] n-Hexano (reagente analítico) China National Medicines Corporation Ltd.
[00140] Diclorometano (reagente analítico) Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory [00141] Acetato de amônio (lote No. 431311,99,99+%) Aldrich [00142] Ácido acético (lote No.45727, >99%) Fluka [00143] Metanol (grau cromatográfico, lote No.1422107813)
Merk
3. Fármaco de teste [00144] Suspensão em CMCNa do composto de Fórmula (I) (preparada de acordo com o método no Exemplo 1) [00145] Suspensão em CMCNa da Forma de cristal I (preparada de acordo com o método no Exemplo 2) [00146] Suspensão em CMCNa da Forma de cristal II (preparada de acordo com o método no Exemplo 3) [00147] Suspensão em CMCNa da Forma de cristal III (preparada de acordo com o método no Exemplo 4)
4. Animal [00148] 24 Ratos SD, metade machos e metade fêmeas, pesando
200 a 260 g., fornecidos pelo centro de animais da Shandong Luye
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Pharmaceutical Co., Ltd., Certificate No. SYXK- 20090013.
5. Método [00149] Os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos (6 ratos/grupo) para receber uma dose oral do composto de Fórmula (I), da Forma de cristal I, da Forma de cristal II, e da Forma de cristal III a 4,5 mg/kg. Amostras de sangue (0,40 mL) foram coletadas através da veia oftálmica em 0 (para servir como um controle), 5 min, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h. Depois de centrifugação (10 min, 10000 rpm) das amostras de sangue, amostras de plasma foram coletadas e armazenadas a -35°C até análise.
6. Resultados [00150] A curva de concentração plasmática por tempo dos grupos do composto de Fórmula (I), da forma de cristal I, da forma de cristal II e da forma de cristal III em ratos é mostrada na Figura22.
[00151] Os parâmetros farmacocinéticos in vivo em rato dos grupos do composto de Fórmula (I), da forma de cristal I, da forma de cristal II e da forma de cristal III são mostrados na Tabela 10.
[00152] Tabela 10. Os parâmetros farmacocinéticos e a biodisponibilidade relativa de Fórmula (I), da forma de cristal I, da forma de cristal II e da forma de cristal III.
Parâmetros Unidade Forma de cristal I Forma de cristal II Forma de cristal III Compost o de Fórmula (I)*
Pontos de °C 213,0 - 209,5 - 209,5- 203,2-
fusão 213,8 210,2 212,6 206,5
AUC(0-t) ug/L*h 194 130 187 138
AUC(0-~) ug/L*h 237 138 197 150
MRT(0-t) h 5,20 4,95 3,69 4,86
MRT(0-~) h 8,13 5,60 4,36 5,33
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46/46
t1/2z h 4,68 2,38 2,83 2,59
Tmax h 2,75 3,5 0,54 2,77
CLz L/h/kg 7,28 11,37 9,08 10,68
Vz L/kg 43,0 38,5 38,3 40,1
Cmax ug/L 32,5 23,3 59,7 25,9
Biodisponibilid ade relativa (%) 141* 94 135* 100
* P<0,05 • Composto de Fórmula (I) sem recristalização.
[00153] Quando foram administradas aos ratos isodos e por suspensão em CMCNa do composto de Fórmula (I), da Forma de cristal I, da Forma de cristal II, e da Forma de cristal III, a biodisponibilidade relativa da Forma de cristal I, da Forma de cristal II, e da Forma de cristal III foram de 141%, 94%, e 135% em ratos, respectivamente. A biodisponibilidade da Forma de cristal II é equivalente ao composto de Fórmula (I), não houve nenhuma diferença significativa entre os mesmos (p>0,05). No entanto, a biodisponibilidade da Forma de cristal I e da Forma de cristal III é melhor do que o composto de Fórmula (I) e tem diferença significativa em comparação com o composto de Fórmula (I) (p<0,05). Os resultados demonstraram que diferentes formas de cristal do composto de Fórmula (I) têm absorção diferente in vivo.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de cristal III de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila], caracterizada pelo fato de que apresenta um ponto de fusão de 210,1 a 211,9°C, preferencialmente, tendo um espectro de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
2. Método para preparar a forma de cristal III, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
dissolução do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em diclorometano ou clorofórmio; e recristalização em 50°C sob vácuo (-0,09 Mpa), sendo que a proporção do peso do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila (mg) para o volume do solvente (ml) é de 20:1 a 25:1;
ou aquecimento do cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila em uma temperatura de 115°C, na ausência de um solvente por 8 minutos;
ou disrupção física da estrutura molecular do cloridrato de 4metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclo-hexil)etil]fenila.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz da forma de cristal III, como definida na reivindicação 1, ou obtenível pelo método como definido na reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Utilização da forma de cristal III, como definida na reivindicação 1, ou obtenível pelo método como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a recaptação de 5
2/2 hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA), preferencialmente, as doenças associadas com a recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou norepinefrina (NA) são doenças do sistema nervoso central, mais preferencialmente, depressão, transtorno de ansiedade, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de estresse pós traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, fibromialgia, transtorno de déficit de atenção, síndrome obsessivo-compulsiva, transtorno autístico, autismo, esquizofrenia, obesidade, hiperorexia nervosa e anorexia nervosa, síndrome de Tourette, rubor vasomotor, adição de cocaína ou álcool, distúrbio sexual, transtorno de personalidade borderline, síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, dor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, doença de Parkinson, ou epilepsia.
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