CN104672097B - 化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了化合物对甲基苯甲酸4?（2?二甲胺基?1?环己烯基乙基）苯酯制备方法及应用，以及其在分析测定化合物Ⅱ或其制剂的杂质中作为对照品的应用。同时还提供了化合物对甲基苯甲酸4?（2?二甲胺基?1?环己烯基乙基）苯酯及盐的制备方法，和测定化合物Ⅱ或其制剂杂质含量的方法。

Description

化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯 制备方法及应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯、制备方法及其应用。

背景技术

抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5%～12%，每年约有15%的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺的重摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs），其疗效已经得到了临床肯定。

文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，主要代谢产物是O-去甲基文拉法辛。之后，美国惠氏又开发并上市了O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的口服剂型。CN1955159公开了结构如下所示的化合物Ⅱ，能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。

随着科研水平的提高，以及鼓励药物创新的政策频频出台，近几年国内创新药物申报数量也呈现明显上升的趋势。但与发达国家创新药物的研究相比，我国对创新药物杂质研究的水平仍有一定差距。

中国药典将杂质定义为任何影响药品纯度的物质，药品质量标准中的杂质指的是按规定原辅料和规定工艺生产的药品，由其原辅料或生产工艺引入的杂质，或经过稳定性试验确证的，在贮存过程中所产生的降解产物。

创新药物杂质的研究具非常重要的意义，首先，杂质的研究是保证药品安全性的需要。创新药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容。其次，杂质研究涉及药学研究的全 过程。药物的杂质来源、检测方法、限度、可能存在的潜在安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及药品的储存等均产生较大的影响。所以杂质是创新药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究直接体现创新药物的研究水平。

因此，创新药物杂质研究是药品研究的重要方面，杂质研究贯穿于整个药品研究的始终。药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物或其盐，化学名称：对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯，具有式Ⅰ结构式。

本发明的另一目的在于提供化合物Ⅰ或其盐在分析测定化合物Ⅱ或其制剂的杂质中作为对照品的应用。

化合物Ⅰ由化合物Ⅱ的环己醇脱水制备得到。所需溶剂为易于与水共沸的有机溶剂如二甲苯、甲苯、苯、乙醇、甲醇、环己烷、四氢呋喃或为无机溶剂水，具体制备方法可以如下：反应瓶内加入化合物Ⅱ和溶剂，再加入催化量的浓硫酸，加热回流分水至原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂，剩余物以氨水处理，再溶于乙酸乙酯，以水洗涤后加入盐酸，搅拌成盐，再以甲醇-丙酮混合溶剂结晶得类白色固体化合物Ⅰ盐酸盐。化合物Ⅰ盐酸盐以适量碱（如氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等）处理得化合物Ⅰ。

所说化合物Ⅰ的盐可以是其盐酸盐或者磷酸盐，由化合物Ⅰ与等摩尔量的药用酸（盐酸或磷酸）反应得到。

本发明还提供一种含有化合物Ⅰ的化合物Ⅱ，其特征在于化合物Ⅱ中化合物Ⅰ的重量含量百分比不高于0.5％。

化合物Ⅰ或其盐作为化合物Ⅱ或其制剂的杂质定性或定量测定的对照品，具体可以采用高效液相色谱法进行测定。将化合物Ⅰ或其盐溶解在溶液中制备为对照品溶液，将化合物Ⅱ或其制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用高效液相色谱法分析，获得对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有化合物Ⅰ或其盐，对比对照品溶液及供试品溶液的HPLC色谱图中化合物Ⅰ或其盐的峰面积，按外标法测定出化合物Ⅱ或其制剂中化合物Ⅱ的重量百分比。所述高效液相色谱分析采用三氟乙酸乙腈溶液-三氟乙酸溶液作为流动相。

附图说明

图1：对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯的正离子质谱图。

图2：对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐对照品的HPLC色谱图。

图3：化合物Ⅱ的HPLC色谱图。

具体实施方式

以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐的制备

250ml四口烧瓶，加入4.2g化合物Ⅱ、50ml二甲苯和催化量的浓硫酸，安装分水器，磁力搅拌下，油浴加热回流反应24h，停止反应。

减压蒸馏除去溶剂，剩余黑色油状物中加入5%氨水20ml和甲醇100ml，搅拌1.5h，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯200ml溶解，以100ml水洗涤有机相。有机相加入36%盐酸2ml，搅拌0.5h后减压除去溶剂，的棕色油状物以甲醇-丙酮（1:2）混合溶剂15ml结晶过夜。抽滤，滤饼以适量丙酮洗涤后晾干，得类白色固体1.2g，即对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐。核磁共振图谱归属见表1，正离子质谱图见附图1。

表1对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐核磁共振图谱归属

核磁共振结构编号如下

实施例2对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯的制备

取对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐1.0g，溶于50ml乙酸乙酯和25%氨水（1:1）体系，室温搅拌至完全溶解后，转移至分液漏斗，去除水相，有机相分别以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压去除溶剂，得到浅黄色半固状对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯自由碱0.8g。

试验例1对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯盐酸盐在测定化合物Ⅱ的杂质含量中作为对照品的应用

样品准备：

称取化合物Ⅱ适量，加乙腈-磷酸二氢铵溶液（称取磷酸二氢铵11.5g，加水1000ml溶解，摇匀即得）（25：75）溶解并稀释成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯适量，加乙腈-磷酸二氢铵溶液（称取磷酸二氢铵11.5g，加水1000ml溶解，摇匀即得）（25：75）溶解并稀释成每1ml中含约10μg的溶液，作为对照品溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01%三氟乙酸乙腈溶液为流动相A， 0.1%三氟乙酸溶液为流动相B，按表13进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，检测波长为230nm，柱温40℃。

流动相梯度：

附图2和3分别是对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯与化合物Ⅱ的HPLC色谱图，按外标法计算，3批化合物Ⅱ中化合物Ⅰ的含量均为0.5%以下。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构式的化合物或其盐

。

2.权利要求1所述化合物Ⅰ的盐，其特征在于为盐酸盐或磷酸盐。

3.权利要求1-2任一所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于由化合物Ⅱ脱水得到

。

4.权利要求3所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于脱水反应在与水共沸的有机溶剂或水中进行。

5.权利要求4所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于所说的与水共沸的有机溶剂为二甲苯、甲苯、苯、乙醇、甲醇、环己烷或四氢呋喃。

6.权利要求1-2任一所述化合物Ⅰ或其盐在分析测定化合物Ⅱ或其制剂的杂质中作为对照品的应用

。

7.一种用于测定化合物Ⅱ或其制剂杂质含量的方法，采用高压液相色谱法分析，其特征在于采用权利要求1所述的化合物Ⅰ或其盐作为对照品

。

8.权利要求7所述的方法，其特征在于将化合物Ⅰ或其盐溶解在溶液中制备为对照品溶液，将化合物Ⅱ或其制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用高效液相色谱法分析，获得对 照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有化合物Ⅰ或其盐，对比对照品溶液及供试品溶液的HPLC色谱图中化合物Ⅰ或其盐的峰面积，按外标法测定出化合物Ⅱ或其制剂中化合物Ⅱ的重量百分比。

9.权利要求8所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱分析采用三氟乙酸乙腈溶液-三氟乙酸溶液作为流动相。

10.一种含有权利要求1所述化合物Ⅰ的化合物Ⅱ，其特征在于化合物Ⅱ中化合物Ⅰ的重量含量百分比不高于0.5％

。