CN103083293A - 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物，以及该包合物的制备方法和在药物制剂中的应用。所述包合物能够显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的溶解度，减小pH对药物溶解度的影响，有利于制剂开发，提高生物利用度，减少药物口服吸收的个体差异。
Description
技术领域
本发明涉及去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物，以及该包合物的制备方法和在药物制剂中的应用。
背景技术
抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5％～12％，每年约有15％的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺的重摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，其疗效已经得到了临床肯定。
文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拈抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。
文拉法辛口服生物利用度为45％，在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基文拉法辛(ODV)，主要通过肾脏排泄【Klamerus KJ，Maloney K，Rudolph RL，et al.Introduction ofa composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its activeO-desmethyl metabolite[J].Journal of Clinical Pharmacology.1992，32(8)：716-724】。
美国惠氏公司于2000年开始开发ODV的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)，作为新一代的抗抑郁药，目前FDA已批准上市。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。但是，O-去甲基文拉法辛化学结构中增加了一个羟基，亲水性增加，从而降低了其口服的生物利用度，并可能导致未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。为了克服以上有关O-去甲基文拉法辛的缺陷，通过合成O-去甲基文拉法辛的前体药物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。
CN1955159公开了O-去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物，由于比ODV在结构中少了一个羟基，亲脂性增加，有利于透过消化道粘膜进行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但经研究发现，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的亲脂性增强，虽有利于药物的吸收，但因其溶解度降低且受pH环境的影响较大，不利于制剂开发，导致制剂的生物利用度不高；患者服用后，个体差异和食物对生物利用度的影响较大。
发明内容
针对上述问题，本申请人经过深入研究，提供了一种可明显提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物溶解度且溶解度不受pH环境影响的包合物。
所述包合物，含有通式(I)化合物或其盐和包合材料，包合材料为β-环糊精、甲基环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精或支链环糊精。
包合材料和通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1∶3～20∶1。具体的讲，羟丙基β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1∶3～3∶1，优选1∶1～3∶2；或者β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为2∶1～20∶1，优选4∶1～8∶1。
通式(I)化合物的R优选对甲基苯基；所述的盐为盐酸盐或硫酸盐。
本发明提供的包合物可以采取以下不同的方法制备：
冷冻干燥法法：将包合材料加入溶媒，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将通式(I)化合物加入溶媒中，搅拌，冷冻干燥即得包合物。
研磨法：将包合材料置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入通式(I)化合物，研磨1～6小时，干燥，即得包合物。
包合材料适宜溶媒选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇或丙酮，或任意两种或两种以上的混合溶媒；优选水。
去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物可以作为起始原料，进一步制备成经胃肠道给药的制剂。如普通口服制剂，片剂或胶囊；缓释制剂，缓释片、缓释胶囊或缓释微丸等。
本发明提供的包合物能够显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的溶解度，减小pH对药物溶解度的影响，因此有利于制剂开发，而且药物在体内不受胃肠道pH环境的限制，使药物在胃肠道中均可获得较高的溶解度，从而能够提高生物利用度，减少药物口服吸收的个体差异。
本发明提供的药物组合物采取口服给药，给药剂量40-160mg/天。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1
精密称取6.15g(4.0mmol)羟丙基-β-环糊精，溶于50ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐5.0g(12.0mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例2
精密称取11.07g(7.18mmol)羟丙基-β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐3g(7.18mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例3
精密称取11.07g(7.18mmol)羟丙基-β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐2.0g(4.78mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例4
精密称取11.07g(7.18mmol)羟丙基-β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例5
精密称取22.14g(14.36mmol)羟丙基-β-环糊精，溶于200ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例6
精密称取5g(4.4mmol)β-环糊精，溶于50ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐5.0g(12mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例7
精密称取10g(8.8mmol)β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐5g(1.2mmol)，搅拌条件下缓慢加入到HP-β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例8
精密称取10.9g(9.56mmol)β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐2g(4.78mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例9
精密称取10.9g(9.56mmol)β-环糊精，溶于100ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例10
精密称取21.8g(19.12mmol)β-环糊精，溶于200ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例11
精密称取32.7g(28.7mmol)β-环糊精，溶于300ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例12
精密称取54.5g(47.8mmol)β-环糊精，溶于500ml水中制成10％(W/V)水溶液。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐1g(2.39mmol)，搅拌条件下缓慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌6h。将所得液体冷冻干燥24h，得白色粉末，即为包合物。
实施例13
精密称取11.07g(7.18mmol)羟丙基-β-环糊精，放入球磨机的球磨缸中加入5ml水研磨使成糊状。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐3g(7.18mmol)倒入球磨缸中，混合液研磨2小时，得均一粘稠物，60℃干燥4小时，取出研磨粉碎即得。
实施例14
精密称取10.9g(9.56mmol)β-环糊精，放入球磨机的球磨缸中加入100ml水研磨使成糊状。称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐2g(4.78mmol)倒入球磨缸中，混合液研磨2小时，得均一粘稠物，60℃干燥4小时，取出研磨粉碎即得。
实施例15速释片
取实施例2制备得到的包合物93.8g(含药20g)，微晶纤维素106.2g，硬脂酸镁1.6g，混匀后所得粉末直接压片，1000片。
实施例16缓释片
取实施例2制备得到的包合物187.6g(含药40g)，HPMC K4M 56g，HPMC K100LV 28g，微晶纤维素78.4g，湿法制粒机混合，搅拌条件下加入水制粒，所得颗粒烘干后加入0.8％硬脂酸镁，混匀，压片即得，1000片。
实施例17缓释微丸胶囊
取5％的HPMC E6溶液215g(溶液配制方法：称取304g的95％乙醇加入76g纯化水混匀，加入20gHPMC E6，搅拌并放置溶胀)，加入实施例9制备得到的包合物381.5g(含原料35g)，经乳化机分散10分钟，配置好的药液备用。包衣机上加入空白丸芯120g，进行空白丸芯的上药，得含药丸芯。
称取处方量的乳糖加入64g纯水中，搅匀，称苏丽丝96.23g加入到乳糖(2.4g)水中，搅拌20分钟，加入滑石粉3.2g，搅匀后备用。包衣机上加入含药丸芯110g，包缓释层，最后收得含药丸芯123.8g(20-40目)，装入普通胶囊，每粒胶囊含药50mg。
试验例1不同pH条件下包合物溶解度试验
1)试验材料
按照实施例1-5、实施例8-12制备得到的包合物；
按照中国专利ZL200610073308.4方法制备得到的4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐(以下用化合物A表示)。
溶剂：pH1.2、pH4.5、pH6.8、pH7.4磷酸缓冲液
2)方法与结果
采用HPLC法测定溶解度，分别称取实施例1-5、实施例8-12包合物和化合物A适量，研成粉末(过60目筛)，加入不同pH值的4种溶剂中，制成过饱和溶液，滤过，滤液用磷酸二氢钠-乙腈(75∶25)稀释，HPLC检测，根据峰面积求出溶解度。色谱条件：色谱柱：C18柱；检测波长：230nm；流动相：乙腈-0.05％磷酸水溶液(3∶7)。
表1不同pH条件下包合物的溶解度(mg/ml)
结果显示：去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物包合后，可以明显提高溶解度，尤其是当羟丙基-β-环糊精与去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物摩尔比为1∶1～3∶1时或环糊精与去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物摩尔比为2∶1～20∶1时，溶解度几乎不受pH条件的影响，因此包合物有利于制剂开发，减少药物口服吸收的个体差异。
Claims (9)
1.一种包合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其盐和包合材料，所述包合材料为β-环糊精、甲基环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精或支链环糊精。
2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于包合材料与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1∶3～20∶1。
3.根据权利要求2所述的包合物，其特征在于羟丙基β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1∶3～3∶1，优选1∶1～3∶2。
4.据权利要求2所述的包合物，其特征在于β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为2∶1～20∶1，优选4∶1～8∶1。
5.根据权利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于通式(I)化合物的R为对甲基苯基。
6.根据权利要求5所述的包合物，其特征在于所述的盐为盐酸盐或硫酸盐。
7.根据权利要求1-4任一所述的包合物的制备方法，其特征在于将包合材料加入溶媒，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将通式(I)化合物加入溶媒中，搅拌，干燥即得包合物；或者将包合材料置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入通式(I)化合物，研磨1～6小时，干燥，即得包合物。
8.根据权利要求7所述的包合物的制备方法，其特征在于所述溶媒选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇或丙酮，或任意两种或两种以上的混合溶媒；优选水。
9.根据权利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于将包合物进一步制备为普通片剂、胶囊；或缓释片、缓释胶囊或缓释微丸。
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