CN104940160A - 改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改进的磷酸奥司他韦固体组合物，包含药物活性成分磷酸奥司他韦及崩解剂，其中崩解剂是低取代羟丙基纤维素。本发明提供的固体组合物，降低了崩解剂对主药的吸附，降低药物的吸附损失，药物溶出完全，提高了药物的用药安全性及生物利用度，另外本发明也考察了粘合剂用量对溶出速率的影响，提供的固体组合物质量稳定，药物溶出速率快，生物利用度高。本发明还提供了所述磷酸奥司他韦固体组合物的制备方法，该方法简单易行，适于工业化生产。

Description

改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法。

背景技术

奥司他韦(oseltamivir)，化学名为(3R，4R，5S)-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：

磷酸奥司他韦是一种新型的神经氨酸酶(NA)抑制剂，选择性极高，除了可用于流感病毒感染症、伴随感染症的支气管炎、肺炎、全身疼痛、发热重的疾病的治疗和预防，尤其对A和B型流感病毒有效。奥司他韦在1999年在瑞士上市，大量的临床实践证明其具有高效，不易耐药，患者耐受性好，安全性高的优点，在临床中广泛被用作预防和治疗流感。

目前中国上市的磷酸奥司他韦制剂主要为胶囊剂，胶囊剂一方面能掩盖药物的苦味，提高病人的顺应性；另一方面，胶囊剂能有效保护药物免于受环境的影响，提高药物的稳定性。目前市售的胶囊的剂量规格为98.5mg/粒(其中以奥司他韦计，含有活性成分75mg)。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了一种改进的磷酸奥司他韦固体组合物，所述的固体组合物质量稳定，药物溶出速率快，生物利用度高。

本发明第二方面提供了第一方面所述磷酸奥司他韦固体组合物的制备方法，该方法简单易行，适于工业化生产。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

发明详述

本发明在长期实践中，开发了一种改进的磷酸奥司他韦固体组合物，在处方中加入合适的崩解剂，降低了辅料对主药成分的吸附作用，从而减少药物的吸附损失，使药物溶出完全，提高了药物的用药安全性及生物利用度。

另外，本发明还对粘合剂进行了考察，发现粘合剂的用量对药物溶出速率有影响。通过选择合适的粘合剂用量范围，保证了药物的快速溶出。

因此，一方面本发明提供了一种磷酸奥司他韦的固体组合物，包含药物活性成分磷酸奥司他韦及崩解剂，其中崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

所述的磷酸奥司他韦的固体组合物，还包含粘合剂，按照重量百分比计算，所述的粘合剂重量为0.05％-2.5％；在一些实施例中，所述粘合剂的重量为1％-2％。

所述的磷酸奥司他韦的固体组合物，还包含稀释剂，润滑剂及可选地其他药学上可接受的赋形剂。

所述的磷酸奥司他韦的固体组合物，按照重量百分比计算，包含40％-50％磷酸奥司他韦，35％-50％稀释剂，0.05％-2.5％粘合剂，1％-10％崩解剂，0.1％-10％润滑剂。在一些实施例中，按照重量百分比计算，包含45％-50％磷酸奥司他韦，35％-45％稀释剂，1％-2％粘合剂，1％-5％崩解剂，1％-5％润滑剂。

所述的磷酸奥司他韦固体组合物，以奥司他韦计，每单位剂量含有活性成分30mg，45mg或75mg。在一些实施例中，以奥司他韦计，每单位含有活性成分75mg。

所述的稀释剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠或其组合。

所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、液体葡萄糖、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯或其组合。

在一些实施方案中，一种磷酸奥司他韦固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦；

2)35％-45％预胶化淀粉；

3)1％-2％聚维酮k30；

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素；

5)0.1％-5％滑石粉；

6)0.1％-5％硬脂酸富马酸钠。

在另一些实施方案中，一种磷酸奥司他韦固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦；

2)35％-45％预胶化淀粉；

3)1％-2％聚维酮k30；

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素；

5)0.1％-5％滑石粉；

6)0.1％-5％硬脂酸镁。

在另一些实施方案中，一种磷酸奥司他韦固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦；

2)35％-45％预胶化淀粉；

3)1％-2％聚维酮k30；

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素；

5)0.1％-5％滑石粉。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物可以制备成颗粒的形态，或填充至胶囊最终制备成胶囊剂，所述的胶囊剂还可以包含胶囊外壳、遮光剂及色素。

所述胶囊外壳材料选自明胶；所述的遮光剂选自二氧化钛；所述的色素选自FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄的一种或几种。

本发明另一方面还提供了磷酸奥司他韦固体组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将磷酸奥司他韦粉碎，过100目筛，备用；

2)将粘合剂溶于纯化水中，作为粘合剂溶液，备用；

3)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、稀释剂和崩解剂混合使均匀；

4)加入2)中制备的粘合剂溶液，制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；

5)取整粒后的颗粒，称重，加入润滑剂混合均匀，测定颗粒中主药的含量，确定装量，灌装入胶囊，即得。

本发明提供的磷酸奥司他韦固体组合物对主药吸附率低，能有效降低最终制剂中的药物含量的损失，提高用药安全性；溶出速率快，有效提高药物的生物利用度。本发明提供的磷酸奥司他韦固体组合物的制备工艺简单易行，适于工业化生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂来源：预胶化淀粉购买自湖州展望化学药业有限公司；低取代羟丙基纤维素购买自湖州展望化学药业有限公司；聚维酮k30购买自湖州展望化学药业有限公司；交联羧甲基纤维素钠购买自湖州展望化学药业有限公司；硬脂酸镁，滑石粉购买自广西龙胜华美滑石开发有限公司。

本发明中，mg表示毫克，ml表示毫升，μl表示微升。

实施例1使用不同崩解剂的处方对主药吸附率的影响

测试方法：精密称取适量待测样品，置50ml量瓶中，加混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，测试方法照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，按外标法以峰面积计算，得到主药含量。结果见表1。

表1.不同崩解剂处方对主药吸附率的影响

讨论：表1结果显示，处方A，C，D主药回收率均低于95％，而处方组成B回收率为101％，达到回收率为98-102％的标准。从数据分析，崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮时均对主药有一定的吸附作用，回收率达不到要求，而使用低取代羟丙纤维素能有效避免对主药的吸附，活性成分回收率高。

实施例2不同用量的粘合剂对溶出速率的影响

分别对不同粘合剂用量的处方进行体外溶出速率测试，考察不同粘合剂用量对溶出速率的影响。采用溶出度测定法II法：桨法，介质为900ml，0.1M HCl溶液，50rpm，记录实际15min溶出速率，结果见表2。

表2.不同粘合剂用量对溶出速率的影响

讨论：表2中数据显示，处方2-处方5随着粘合剂聚维酮k30用量增加，溶出速率减慢；处方1、处方2和处方3溶出速度无明显差异，均在15min内快速溶出，区别在于处方1的崩解剂用量较少，存在崩解剂混合不均匀的风险，而处方2中粘合剂用量减少会影响颗粒的成形性，处方3用量最佳。

实施例3处方及制备工艺

处方组成(1000粒)	含量(g)
		磷酸奥司他韦	98.5
预胶化淀粉	85
		低取代羟丙基纤维素	8
聚维酮k30	2.5
		滑石粉	1.9

制备工艺：

1)将磷酸奥司他韦粉碎，过100目筛，将聚维酮k30溶于纯化水中，作为粘合剂备用；

2)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素混合使均匀；

3)加入粘合剂适量制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；

4)取整粒后的颗粒，称重，加入滑石粉混合均匀，测定颗粒中主药的含量，确定装量，灌装入2号胶囊，即得。每粒胶囊含磷酸奥司他韦98.5mg。

实施例4处方及制备工艺

处方组成(1000粒)	含量(g)
		磷酸奥司他韦	98.5
预胶化淀粉	85
		低取代羟丙基纤维素	8
聚维酮k30	2.5
		滑石粉	3.8
硬脂酸镁	7.6

制备工艺：

1)将磷酸奥司他韦粉碎，过100目筛，将粘合剂聚维酮k30溶于纯化水中，作为粘合剂溶液备用；

2)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素混合使均匀；

3)加入粘合剂适量制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；

4)取整粒后的颗粒，称重，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药的含量，确定装量，灌装入2号胶囊，即得。每粒胶囊含磷酸奥司他韦98.5mg。

实施例5处方及制备工艺

处方组成(1000粒)	含量(g)
		磷酸奥司他韦	98.5

预胶化淀粉	85
		低取代羟丙基纤维素	8
聚维酮k30	2.5
		滑石粉	3.8
硬脂酸富马酸钠	7.6

制备工艺：

1)将磷酸奥司他韦粉碎，过100目筛，将聚维酮k30溶于纯化水中，作为粘合剂溶液备用；

2)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素混合使均匀；

3)加入粘合剂适量制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；

4)取整粒后的颗粒，称重，加入滑石粉和硬脂酸富马酸钠混合均匀，测定颗粒中主药的含量，确定装量，灌装入2号胶囊，即得。每粒胶囊含磷酸奥司他韦98.5mg。

实施例6处方及制备工艺

处方组成(1000粒)	含量(g)
		磷酸奥司他韦	98.5
预胶化淀粉	85
		低取代羟丙基纤维素	8
聚维酮k30	2.5
		滑石粉	3.8
硬脂酸富马酸钠	9.5

制备工艺同实施例5。

实施例7处方及制备工艺

处方组成(1000粒)	含量(g)
		磷酸奥司他韦	98.5
预胶化淀粉	85
		低取代羟丙基纤维素	8
聚维酮k30	2.5
		滑石粉	5.7
硬脂酸富马酸钠	9.5

制备工艺同实施例5。

实施例8溶出实验

取实施例3-实施例7样品，采用溶出度测定法II法：桨法，介质为900ml，0.1M HCl溶液，50rpm，记录实际15min溶出速率，结果见表3。

表3.实施例3-实施例7体外溶出速率

讨论：

表3数据显示，实施例3-实施例7溶出无明显差异，在15分钟后溶出均大于96％。本发明所制备的制剂满足溶出的要求。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (14)

1.一种磷酸奥司他韦的固体组合物，包含药物活性成分磷酸奥司他韦、崩解剂和粘合剂，其中崩解剂是低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂，按照重量百分比计算，重量为0.05％-2.5％。

2.根据权利要求1所述的固体组合物，所述的粘合剂，按照重量百分比计算，重量为1％-2％。

3.根据权利要求1或2所述的固体组合物，还包含稀释剂、润滑剂及可选地加入其他药学上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的固体组合物，按照重量百分比计算，包含40％-50％磷酸奥司他韦，35％-50％稀释剂，0.05％-2.5％粘合剂，1％-10％低取代羟丙基纤维素，0.1％-10％润滑剂。

5.根据权利要求3所述的固体组合物，按照重量百分比计算，包含45％-50％磷酸奥司他韦，35％-45％稀释剂，1％-2％粘合剂，1％-5％低取代羟丙基纤维素，1％-5％润滑剂。

6.根据权利要求1所述的固体组合物，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、液体葡萄糖、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶、或其组合。

7.根据权利要求3所述的固体组合物，所述稀释剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、或其组合。

8.根据权利要求3所述的固体组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、或其组合。

9.根据权利要求1所述的固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦，

2)35％-45％预胶化淀粉，

3)1％-2％聚维酮k30，

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素，

5)0.1％-5％滑石粉，

6)0.1％-5％硬脂酸富马酸钠。

10.根据权利要求1所述的固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦，

2)35％-45％预胶化淀粉，

3)1％-2％聚维酮k30，

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素，

5)0.1％-5％滑石粉，

6)0.1％-5％硬脂酸镁。

11.根据权利要求1所述的固体组合物，包含：

1)45％-50％磷酸奥司他韦，

2)35％-45％预胶化淀粉，

3)1％-2％聚维酮k30，

4)1％-5％低取代羟丙基纤维素，

5)0.1％-5％滑石粉。

12.根据权利要求1所述的固体组合物，其制剂形式是颗粒剂或胶囊剂。

13.根据权利要求1所述的固体组合物，以奥司他韦计，每单位剂量中含有奥司他韦30mg，45mg或75mg。

14.一种制备权利要求1所述的固体组合物的方法，包括以下步骤：

1)将磷酸奥司他韦粉碎，过100目筛，备用；

2)将粘合剂溶于纯化水中，制备粘合剂溶液，备用；

3)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、稀释剂和崩解剂混合使均匀；

4)加入2)中制备的粘合剂溶液，制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；

5)取整粒后的颗粒，称重，加入润滑剂混合均匀，测定颗粒中主药的含量，确定装量，灌装入胶囊，即得。