CN111297823A - 一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法。本发明通过控制助流剂的加入方式及加入量,有效提高了药物的溶出均一性,减少药物溶出速度变化对药物起效时间的影响。
Description
技术领域
本专利涉及药物制剂领域,具体涉及一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦是奥司他韦羧酸盐的药物前体,其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。该化合物对甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶均具有活性。磷酸奥司他韦在成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗,成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感预防方面具有较高疗效,极具开发价值。
磷酸奥司他韦(Oseltamivir Phosphate)是罗氏公司研发的治疗和预防甲型和乙型流感病毒的药物。本申请发明人考察了市售的磷酸奥司他韦胶囊的溶出行为,发现同一批次内的溶出差异较大,质量不稳定。而现有技术主要集中于解决磷酸奥司他韦胶囊溶出速度的问题,尚未有解决批内溶出均一性从而获得质量稳定的制剂的有效方案。
专利CN104940160A为广东东阳光药业有限公司申请的一件奥司他韦制剂专利,采用常规的湿法制粒工艺制备:(1)将磷酸奥司他韦粉碎,过100目筛,将聚维酮K30溶于纯化水中,作为粘合剂备用,(2)按处方量分别称取磷酸奥司他韦、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素混合使均匀,(3)加入粘合剂适量制软材,过20目筛制粒,55~60℃烘干,干颗粒过20目筛制粒;(4)取整粒后的颗粒,灌装入2号胶囊,即得。每粒胶囊含磷酸奥司他韦98.5mg。相对于奥司他韦上市处方,该专利申请将崩解剂交联羧甲基纤维素钠换成低取代羟丙基纤维素,降低了崩解剂对活性成分的吸附作用,但并未意识到上市产品存在溶出均一性较差的缺陷,也没有提供相应的技术手段来解决该问题。
众所周知,口服固体制剂药物在体内必须先溶解才能被机体吸收。溶出度试验检测药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度,模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出情况,与药物在体内的吸收情况密切相关。溶出均一性考察产品溶出速度和程度的变异情况。控制溶出均一性有助于减小不同产品的溶出速度和程度的差异,从而减小制剂因素导致的药物吸收速度的变化,对于保障口服固体制剂(尤其是速释药物)起效时间稳定有重要意义。因此,针对市售的磷酸奥司他韦胶囊存在的问题,亟需提供改善溶出均一性的有效方案。
发明内容
本发明的目的是解决现有磷酸奥司他韦胶囊制剂技术中批内溶出均一性差的问题,减少药物溶出速度变化对药物起效时间的影响。
本发明提供如下技术方案:
一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,包括如下步骤:
a、称取处方量的磷酸奥司他韦、填充剂、崩解剂、粘合剂以及30~70%处方量的助流剂置于湿法混合制粒机中混合;
b、称取适量纯化水,作为润湿剂;
c、将步骤b中所述润湿剂加入湿法混合制粒机中混合制粒;
d、将步骤c中所得颗粒干燥后加入处方量的润滑剂、剩余处方量的助流剂混合,得混合物;
e、将步骤d中所述混合物灌装胶囊;
所述磷酸奥司他韦胶囊的内容物处方及各组分的重量百分比为:
磷酸奥司他韦:45~65%
填充剂25~35%
崩解剂:1.0~3.0%
粘合剂:2~5%
助流剂:4~6%
润滑剂:0.5~2.0%。
进一步优选:
磷酸奥司他韦59.7%
填充剂29.3%
崩解剂2%
粘合剂3%
助流剂5%
润滑剂1%。
进一步地,步骤a中助流剂的加入量为助流剂处方量的40%-60%。
进一步地,助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅,优选滑石粉。
填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、果糖中的一种或几种,优选预胶化淀粉、淀粉。
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种,优选交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶中的一种或几种,优选聚维酮。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或几种,优选硬脂酸富马酸钠。
本发明还提供了一种磷酸奥司他韦胶囊,其使用权利要求1-5任一项所述制备方法制得。
本发明通过改变助流剂的加入方式,能将磷酸奥司他韦胶囊溶出度(尤其是5-10min早期溶出度)RSD控制在20%以内,对于保障该药物的溶出均一性,减小制剂因素导致的体内溶出、吸收速度差异,保障速释制剂起效时间的均一性有重要意义。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明所提供的奥司他韦胶囊的制备方法进行详细说明,但本发明并不限于下述实施例。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
液相色谱条件:
色谱柱:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil ODS-3,4.6×150mm,5μm)
流动相:50mmol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾溶液调pH值至6.0):乙腈的体积比为73:27
柱温:50℃
流速:1.2ml/min
检测波长:207nm
对比例1:市售奥司他韦胶囊溶出均一性试验
溶出方法(参照依据:磷酸奥司他韦胶囊进口注册标准溶出方法):取12粒市售磷酸奥司他韦胶囊,溶出介质为0.1mol/L的HCl溶液(放行介质)、pH4.5醋酸盐缓冲溶液和水,取900ml,桨法,50rpm进行溶出试验,并且分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min取样,水膜过滤,高效液相色谱法测定平均溶出度,结果见表1。
表1溶出结果
由表1可以看出,市售磷酸奥司他韦胶囊在上述三种溶出介质中5min时溶出度分别为57.0%、53.8%和51.4%,而相应的RSD在33%以上,说明同一批次、不同样品在溶出早期(5min)的溶出速度差异巨大。而活性成分自制剂中溶出的速度将影响其在人体的吸收和起效时间。
实施例1:相同处方、不同的制备方法对溶出均一性的影响
1、处方信息
2、不同的制备方法
采用不同的制备方法分别制备2500粒量的胶囊剂,具体方法如下:
方法A:
(1)称取处方量的磷酸奥司他韦、预胶化淀粉、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠以及处方量的滑石粉置于湿法混合制粒机中,100rpm混合5min。
(2)称取适量纯化水,作为润湿剂。
(3)将步骤(2)中所述润湿剂加入湿法混合制粒机中,150rpm混合2min,制粒。
(4)将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入处方量的硬脂富马酸钠,混合5min,得混合物。
(5)将步骤(4)中所得混合物灌装胶囊。
方法B:(与CN104940160A公开的湿法制粒方法基本一致)
(1)称取处方量的磷酸奥司他韦、预胶化淀粉、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中,100rpm混合5min。
(2)称取适量纯化水,作为润湿剂。
(3)将步骤(2)中所述润湿剂加入湿法混合制粒机中,150rpm混合2min,制粒。
(4)将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入处方量硬脂富马酸钠、处方量的滑石粉,混合5min,得混合物。
(5)将步骤(4)中所得混合物灌装胶囊。
方法C:
(1)称取处方量的磷酸奥司他韦、预胶化淀粉、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠以及50%处方量滑石粉置于湿法混合制粒机中,100rpm混合5min。
(2)称取适量纯化水,作为润湿剂。
(3)将步骤(2)中所述润湿剂加入湿法混合制粒机中,150rpm混合2min,制粒。
(4)将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入处方量的硬脂富马酸钠、剩余处方量的滑石粉,混合5min,得混合物。
(5)将步骤(4)中所得混合物灌装胶囊。
3、溶出测定
分别取方法A、B和C制得的胶囊12粒,溶出介质选用pH1.0的盐酸溶液900ml,采用桨法,50r/min进行溶出试验,分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min取样,高效液相色谱法进行测定(参照依据:中国药典2015版,FDA溶出方法),结果见表2。
表2溶出结果汇总表
从表2可以看出,5-10min方法C制得磷酸奥司他韦胶囊的RSD仅8%、5%;而方法A、B制备的胶囊在5min RSD分别高达32%和32%,是方法C制剂的4倍以上;10min RSD高达14%、10%,是方法C制剂的2-3倍,早期溶出均一性差。可见,方法C中助流剂的加入方式可有效改善早期(5-10min)溶出均一性。
众所周知,药物制剂的溶出释放行为(尤其是早期溶出释放行为)不易控制,要将溶出均一性(RSD)控制在低水平是非常困难的。本发明通过改进助流剂的加入方式(方法C),使得5-10min早期溶出度RSD控制在10%以内,批内溶出差异远远小于常规加入方法A和B,解决了本领域难题。
实施例2:助流剂分批加入比例对溶出均一性的影响
采用实施例1的处方和方法C的制备方法,仅改变助流剂两次的加入比例(具体比例见表3,占处方量的百分比),其他条件完全相同,制备2500粒量的胶囊。各组分别取12粒,采用与实施例1相同的方法检测溶出度,结果见表4。
表3助流剂的不同比例
实施例 | 用于步骤(1)混合的助流剂 | 用于步骤(4)混合的助流剂 |
2-1 | 30% | 70% |
2-2 | 40% | 60% |
2-3 | 50% | 50% |
2-4 | 60% | 40% |
2-5 | 70% | 30% |
表4溶出度数据
从表3和表4中可以看出,先将30%-70%助流剂与原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂混合,再加入水制粒,之后加入剩余助流剂与润滑剂,制得的磷酸奥司他韦胶囊5min溶出度RSD小于20%。将制粒前先加的助流剂限定在40%-60%处方量的范围,能进一步的将制得的胶囊的5min溶出RSD控制在10%以内,溶出均一性较好。
实施例3:不同辅料对溶出均一性的影响
按照下述处方,采用实施例2-3的制备工艺制备2500片量的片剂。并采用实施例1中的方法检测下列各处方的含量均匀度、溶出度,结果见表5。
处方信息
表5溶出度数据
由表5可见,改变处方中辅料类型,使用本发明方法C也能将各检测时间点溶出度的RSD控制在10%以内,制剂溶出均一性较好。提示,助流剂的加入方式是改善磷酸奥司他韦胶囊溶出均一性的关键因素。
实施例4:不同组分含量对溶出均一性的影响
按照下述处方,以及采用实施例2-3的制备工艺制备2500片量的片剂。
处方信息
使用实施例1所述方法,检测上述样品的溶出度和溶出均一性,结果显示,调整辅料的重量配比,使用实施例2-3的制备工艺,也都能将各检测时间点的溶出RSD控制在10%以内,溶出均一性较好。而同等条件下,使用方法A、B制备的片剂,5min、10min的溶出RSD均大于10%。
由此可见,采用方法C的方式加入助流剂是改善拉磷酸奥司他韦胶囊溶出均一性的关键技术手段,能够有效将各检测时间点的溶出RSD控制在20%以下,对于保障该药物的溶出均一性,减小制剂因素导致的体内溶出、吸收速度差异,保障速释制剂起效时间的均一性有重要意义。
Claims (6)
1.一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:
a、称取处方量的磷酸奥司他韦、填充剂、崩解剂、粘合剂以及30~70%处方量的助流剂置于湿法混合制粒机中混合;
b、称取适量纯化水,作为润湿剂;
c、将步骤b中所述润湿剂加入湿法混合制粒机中混合制粒;
d、将步骤c中所得颗粒干燥后加入处方量的润滑剂、剩余处方量的助流剂混合,得混合物;
e、将步骤d中所得混合物灌装胶囊;
所述磷酸奥司他韦胶囊的各组分的重量百分比为:
磷酸奥司他韦:45~65%
填充剂25~35%
崩解剂:1.0~3.0%
粘合剂:2~5%
助流剂:4~6%
润滑剂:0.5~2.0%。
2.如权利要求1所述磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,其特征在于,步骤a中助流剂的加入量为助流剂处方量的40%-60%。
3.如权利要求1所述磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,其特征在于,各组分的重量百分比为:
磷酸奥司他韦59.7%
填充剂29.3%
崩解剂2%
粘合剂3%
助流剂5%
润滑剂1%。
4.如权利要求1-3任一所述磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,其特征在于:
助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅;
填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、果糖中的一种或几种;
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种;
粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶中的一种或几种;
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或几种。
5.如权利要求1-4任一所述磷酸奥司他韦胶囊的制备方法,其特征在于:助流剂为滑石粉,填充剂为预胶化淀粉,崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,粘合剂为聚维酮,润滑剂为硬脂酸富马酸钠。
6.一种磷酸奥司他韦胶囊,其特征在于,使用权利要求1-5任一项所述制备方法制得。
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GR01 | Patent grant | ||
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