CN114159397A - 一种磷酸奥司他韦微片及其制备方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦微片及其制备方法和制剂。所述微片组分包括磷酸奥司他韦和/或辅料，所述微片直径为1‑5mm，片重为1‑50mg，所述微片含奥司他韦为每片1‑15mg。所述制剂中微片的数量为单个或多个。本发明还提供了微片的制备方法。本发明的微片能够实现小剂量直接给药，剂量精确，使用方便，提高用药依从性；该微片不含防腐剂、矫味剂，提高用药安全性。本发明的制备工艺简单可控，制得的微片具有良好的稳定性、良好的含量均匀度和良好的溶出度，能够显著提高生物利用度。

Description

一种磷酸奥司他韦微片及其制备方法和制剂
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦微片及其制备方法和制剂。
背景技术
磷酸奥司他韦，英文名称Oseltamivir Phosphate，其结构式为：
Figure BDA0003334178450000011
磷酸奥司他韦为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在N,N-二甲基甲酰胺中微溶，在乙醚中几乎不溶。对湿、热及光不稳定。
磷酸奥司他韦最早是由瑞士罗氏公司研发推出，磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO1998007685A1和WO1996026933A1中。
目前磷酸奥司他韦市售的剂型有胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂。根据辅料清单及剂型特点判断以上三种剂型生产工艺均为湿法制粒，其工艺复杂耗时。
磷酸奥司他韦干混悬剂、颗粒剂为了掩盖活性成分(磷酸奥司他韦)的苦味以及分剂量使用，在处方中添加了矫味剂(香精和糖精钠)或抑菌剂(苯甲酸钠)。面向婴幼儿及儿童患者的药品，加入矫味剂、抑菌剂会产生潜在的安全性风险。同时，应论证儿童制剂中使用特定矫味剂的合理性；应尽可能提供矫味剂所有组分的定性和定量组成；还应讨论包括过敏性和致敏性风险在内的安全性问题；在多剂量制剂中使用抑菌剂的必要性需要有充分证明；但是对于很多抑菌剂而言，不同年龄段儿童的安全暴露水平数据仍然有限；儿童制剂的贮藏需要和最低抑菌剂浓度的选择应当通过风险获益平衡来进行说明。鼓励研究者针对儿童药品开发时探索不含抑菌剂的开发策略。
干混悬剂和胶囊剂中明确说明，婴幼儿及儿童按体重给药，根据体重折算1岁以下患者最小用药剂量为9mg，调整剂量分别为1.5mg和3mg。例如：3kg婴儿推荐剂量9mg，3.5kg婴儿推荐剂量10.5mg，4kg婴儿推荐剂量12mg，4.5kg婴儿推荐剂量13.5mg等。目前市售的该药品规格均无法满足最小剂量及调整剂量给药，均需要先将药物溶解分散，再按所需剂量取换算后的体积来给药，其中胶囊剂还需要加入适宜甜味食品来掩盖苦味。该给药方式复杂繁琐，并且容易出错，存在给药不足和给药过量的风险。而且该给药方式在实际应用中，患者可能不会按照说明书的提示将服用剩余的药液倒掉，可能会把剩余药液保存一段时间使用，这种情况也会增大用药的安全性风险。
中国专利申请CN111297823A的“一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法”通过控制助流剂的加入方式及加入量，有效提高了药物的溶出均一性，减少药物溶出速度变化对药物起效时间的影响，但是该发明只在市售相同的剂型规格上进行调整和优化，并不能解决上述用药剂量不准确及用药过程复杂的问题。中国专利申请CN102172348A的“固体的磷酸奥司他韦药物组合物”提供了一种固体药物组合物，该发明通过添加辅助剂，使该固体药物组合物在用水配成混悬液后具有稳定的优良效果，但是该发明提供的固体药物组合物仍然需要配成混悬液后分量服用，其给药方式复杂繁琐；并且处方中添加了矫味剂及抑菌剂，无法避免矫味剂及抑菌剂带来的潜在安全性风险；也没有明确单剂量规格为多少，仅提到每瓶含磷酸奥司他韦600mg，因此也无法满足婴幼儿及儿童对各种剂量的需求。
本发明旨在提供一种磷酸奥司他韦微片，本发明制备的微片处方中不含矫味剂、不含抑菌剂，可避免矫味剂和抑菌剂带来的潜在安全性问题。更适合婴幼儿及儿童患者使用。
本发明所制备的磷酸奥司他韦微片，能够满足婴幼儿给药时各种剂量需求，可直接按需给药，给药方式简单明了，同时，该微片体积很小，能够解决婴幼儿不易吞咽的问题，且服用简单，携带方便，从而提高给药依从性。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种磷酸奥司他韦微片，该微片能够实现最小剂量的精准给药，无需分散后分量使用，并且该微片体积很小，对于儿童、老人患者都可以直接给药，不存在吞咽困难的问题，依从性好。且不含防腐剂和矫味剂，安全性高。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种磷酸奥司他韦微片，所述微片的组分包括磷酸奥司他韦和/或辅料，所述微片直径为1-5mm，片重为1-50mg，所述微片含奥司他韦为每片1-15mg。
优选地，所述磷酸奥司他韦的粒径D90≤120μm。
优选地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的任意一种或多种；其中，所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糖粉、乳糖、乳糖醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、氯化钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙、羧甲基纤维素钙、氯化钠、磷酸淀粉钠、氯化铝、氢氧化铝、硅酸铝、硅酸铝钙和碳酸镁中的任意一种或多种；
所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、聚克利林钾、大豆多糖、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、枸橼酸、海藻酸、海藻酸钠、羧甲淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种；
所述粘合剂包括明胶、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、聚乙烯醇、淀粉、糊精、甲壳素、乳糖、蔗糖、甲壳糖、葡萄糖、葡聚糖、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的任意一种或多种；
所述润滑剂和/或助流剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素和/或环糊精，优选的微晶纤维素为硅化微晶纤维素，优选的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的任意一种或多种，优选的β-环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的任意一种或多种。
优选地，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份，填充剂20-70份，和/或崩解剂1-10份。
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为硅化微晶纤维素与β-环糊精或甘露醇的混合物，所述硅化微晶纤维素与β-环糊精或甘露醇的重量份数比为15-50：10-40。
优选地，按照重量份数计，所述崩解剂为大豆多糖与海藻酸的混合物，所述大豆多糖与海藻酸重量份数比为1-5：1-5。
优选地，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份、硅化微晶纤维素10-50份、β-环糊精或甘露醇10-50份。
优选地，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份、大豆多糖5-50份、海藻酸5-50份。
本发明的目的还在于提供所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，包括以下步骤：将磷酸奥司他韦和辅料混合后，经喷雾干燥或不喷雾干燥，制成微型片剂。
优选地，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦、填充剂和/或崩解剂混合，制得颗粒；
(2)制成微片。
优选地，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦、部分润滑剂和/或部分助流剂混合；
(2)将(1)和填充剂和/或崩解剂混合；
(3)将(2)和剩余润滑剂和/或剩余助流剂混合，制得颗粒；
(4)制成微片。
优选地，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦，用溶剂分散均匀，喷雾干燥，制得混合物；
(2)将(1)和填充剂和/或崩解剂混合，制得颗粒；
(3)制成微片。
优选地，所述方法包括如下步骤：
(1)取粘合剂溶解，制得粘合剂溶液；
(2)取磷酸奥司他韦、填充剂和/或崩剂剂与(1)混合，制粒，干燥；
(3)将(2)和崩解剂、润滑剂和/或助流剂混合，制得颗粒；
(4)制成微片。
优选地，所述喷雾干燥，喷雾压力0.1-0.4MPa，干燥温度40-60℃。
优选地，控制颗粒粒径为D90≤200μm，优选为D90≤150μm。
优选地，将制得的微片进行包衣；所述包衣包含薄膜衣，肠溶衣，缓释衣，控释衣、糖衣。
本发明的目的在于提供一种磷酸奥司他韦制剂，所述制剂中微片的数量为单个或多个。
优选地，所述制剂为片剂、含片、舌下片、口腔贴片、口崩片、咀嚼片、分散片、可溶片、速溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、肠溶片、速释片、缓释片、控释片和植入片中的任意一种或多种。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明的磷酸奥司他韦微片能够实现精准给药，本发明提供的微片直径1-5mm、片重1-50mg，每片含奥司他韦1-15mg。该微片对婴幼儿和吞咽困难的老人，均能够实现直接给药，不需要溶解后分量服用，使患者服药更加方便。
(2)本发明的磷酸奥司他韦微片中不添加防腐剂，更适合婴幼儿服用，提高了药物的安全性。
(3)本发明加入的填充剂和崩解剂，显著提高了药物溶出度和活性成分含量均匀度，能够很好地控制微片片重，并降低微片的脆碎度。
(4)本发明通过将活性成分先与部分助流剂混合，增加活性成分的流动性，使活性成分含量均匀度符合要求。
(5)通过控制原料粒径，使药物具有良好的溶出度。
(6)市售品在溶解分散后，服用的间隔越久药液的稳定性越差，而本发明的微片不存在溶解分散后放置带来的风险。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述设备、试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表1实施例1的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 20
硅化微晶纤维素 34
甘露醇 30
大豆多糖 7
海藻酸 6
硬脂酸镁 1
二氧化硅 2
制备工艺：
(1)取磷酸奥司他韦、甘露醇用水溶解，喷雾干燥；
(2)将(1)和硅化微晶纤维素、大豆多糖、海藻酸混合；
(3)将(2)和硬脂酸镁、二氧化硅混合；
(4)制成微片，直径为2mm，片重为10mg，每片含奥司他韦为1.5mg。
实施例2
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表2实施例2的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 10
硅化微晶纤维素 46
甘露醇 34
羧甲淀粉钠 5
硬脂富马酸钠 3
二氧化硅 2
制备工艺：
(1)取磷酸奥司他韦、甘露醇用水溶解，喷雾干燥，喷雾压力为0.25MPa，喷雾温度为50-60℃，制得磷酸奥司他韦混粉；
(2)将(1)和硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、二氧化硅置混合机中混合，转速为18rpm，时间为10min，出料得颗粒，测得D90＝126.92μm；
(3)用压片机压片，转速为15rpm，制成微片，直径为3mm，片重为20mg，每片含奥司他韦为1.5mg。
实施例3
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表3实施例3的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 39.5
硅化微晶纤维素 28
β-环糊精 18
羧甲淀粉钠 6
硬脂富马酸钠 2.5
二氧化硅 6
制备工艺：
(1)取D90＝103.69μm的磷酸奥司他韦和β-环糊精、硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、二氧化硅混合；
(2)制成微片，直径为3mm，片重为20mg，每片含奥司他韦为6mg。
实施例4
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表4实施例4的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 19.8
硅化微晶纤维素 42
甘露醇 30
羧甲淀粉钠 6
硬脂酸镁 1
二氧化硅 1.2
制备工艺：
(1)取磷酸奥司他韦、甘露醇用水溶解，喷雾干燥，喷雾压力为0.3MPa，喷雾温度为50-60℃，制得磷酸奥司他韦混粉；
(2)将(1)和硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠置混合机混合，转速为15rpm，时间为8min；
(3)将(2)和硬脂酸镁、二氧化硅混合，转速为15rpm，时间为3min，得颗粒，测得D90＝109.33μm；
(4)用压片机压片，转速为10rpm，制成微片，直径为3mm，片重为20mg，每片含奥司他韦为3mg。
实施例5
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表5实施例5的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 26.3
硅化微晶纤维素 27.7
β-环糊精 20
大豆多糖 7
海藻酸 8
硬脂富马酸钠 3
二氧化硅 8
制备工艺：
(1)取D90＝103.69μm的磷酸奥司他韦和6份二氧化硅置湿法混合制粒机混合，搅拌速度为300rpm，剪切速度为600rpm，时间为5min；
(2)将(1)和β-环糊精混合，搅拌速度为300rpm，剪切速度为600rpm，时间为5min；
(3)将(2)和硅化微晶纤维素、大豆多糖、海藻酸、硬脂富马酸钠、2份二氧化硅置料斗混合机混合，转速为12rpm，时间为5min，得颗粒，测得D90＝116.49μm；
(4)用压片机压片，转速为15rpm，制成微片，直径为3mm，片重为30mg，每片含奥司他韦为6mg。
实施例6
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表6实施例6的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 59
硅化微晶纤维素 16
β-环糊精 10
羧甲淀粉钠 5
硬脂富马酸钠 1
二氧化硅 9
制备工艺：
(1)取D90＝99.65μm的磷酸奥司他韦和7份二氧化硅置湿法混合制粒机混合，搅拌速度为400rpm，剪切速度为800rpm，时间为3min；
(2)将(1)和β-环糊精混合，搅拌速度为400rpm，剪切速度为800rpm，时间为3min；
(3)将(2)和硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、2份二氧化硅置料斗混合机混合，转速为12rpm，时间为5min，得颗粒，测得D90＝128.11μm；
(4)用压片机压片，转速为12rpm，制成微片，直径为3mm，片重为20mg，每片含奥司他韦为9mg。
实施例7
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表7实施例7的组成
Figure BDA0003334178450000091
Figure BDA0003334178450000101
制备工艺：
(1)取D90＝99.65μm的磷酸奥司他韦和4份二氧化硅混合；
(2)将(1)和β-环糊精混合；
(3)将(2)和硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、2份二氧化硅混合；
(4)制成微片，直径为3mm，片重为30mg，每片含奥司他韦为9mg。
实施例8
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表8实施例8的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 49.3
硅化微晶纤维素 22.7
β-环糊精 16
羧甲淀粉钠 5
硬脂富马酸钠 1
二氧化硅 6
制备工艺：
(1)取D90＝103.69μm的磷酸奥司他韦和4份二氧化硅混合；
(2)将(1)和β-环糊精混合；
(3)将(2)和硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、2份二氧化硅混合；
(4)制成微片，直径为4mm，片重为40mg，每片含奥司他韦为15mg。
实施例9
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表9实施例9的组成
Figure BDA0003334178450000102
Figure BDA0003334178450000111
制备工艺：
(1)取羟丙纤维素用水溶解，制得粘合剂溶液。
(2)取磷酸奥司他韦、硅化微晶纤维素、甘露醇、2份羧甲淀粉钠混合，后加入(1)，制粒，干燥；
(3)将(2)和3份羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠和二氧化硅混合，制得颗粒；
(4)制成微片，直径为3mm，片重为30mg，每片含奥司他韦为9mg。
实施例10
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表10实施例10的组成
处方组成 重量份数(份)
磷酸奥司他韦 20
淀粉 34
甘露醇 30
大豆多糖 7
海藻酸 6
硬脂酸镁 1
二氧化硅 2
制备方法：
(1)取磷酸奥司他韦、甘露醇用水溶解，喷雾干燥；
(2)将(1)和淀粉、大豆多糖、海藻酸混合；
(3)将(2)和硬脂酸镁、二氧化硅混合；
(4)制成微片，直径为2mm，片重为10mg，每片含奥司他韦为1.5mg。
对比例1
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，与实施例5的区别仅在磷酸奥司他韦粒径不同，配方同实施例5。
制备工艺：
(1)取D90＝137.59μm的磷酸奥司他韦和6份二氧化硅置湿法混合制粒机混合，搅拌速度300rpm，剪切速度600rpm，时间5min；
(2)-(4)同实施例5。
对比例2
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，与实施例5的区别仅在β-环糊精和二氧化硅的加入方式不同。
组分同实施例5。
制备工艺：
(1)取D90＝103.69μm的磷酸奥司他韦和β-环糊精、硅化微晶纤维素置湿法混合制粒机混合，搅拌速度300rpm，剪切速度600rpm，时间5min；
(2)将(1)和大豆多糖、海藻酸、硬脂富马酸钠、二氧化硅置料斗混合机混合，转速15rpm，时间8min，出料，测得D90＝121.35μm；
(3)用压片机压片，转速为15rpm，制成微片，直径为3mm，片重为30mg，每片含奥司他韦6mg。
对比例3
一种磷酸奥司他韦微片的制备方法，与实施例7的区别仅在于填充剂中硅化微晶纤维素和β-环糊精的重量份数比不同，配方见表11。
表11对比例3的组成
Figure BDA0003334178450000121
Figure BDA0003334178450000131
制备方法：同实施例7。
效果评价
1.重量差异试验
照2020年版《中国药典》四部片剂项下重量差异(通则0101)。
检查法：取每个实施例或对比例制备的药品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按表11中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
表12限度规定
平均片重或表示片重 重量差异限度
0.30g以下 ±7.5％
0.30g及0.30g以上 ±5％
参照以上方法：分别对实施例1-10及对比例2制得的产品进行重量差异进行测试，试验结果见表13。
表13重量差异效果数据
试验组 重量差异
实施例1 +6.7％；-6.2％
实施例2 +6.3％；-5.1％
实施例3 +5.9％；-6.0％
实施例4 +7.0％；-6.8％
实施例5 +6.6％；-5.9％
实施例7 +6.0％；-5.8％
实施例8 +5.2％；-6.4％
实施例9 +6.1％；-5.5％
实施例10 +5.7％；-5.2％
对比例2 +12.3％；-9.6％
由上表可知，本发明提供的磷酸奥司他韦微片的重量差异较小，制得的微片重量差异具有较高的稳定性。
2.含量均匀度试验
照2020年版《中国药典》四部含量均匀度检查法(通则0941)。
测定法：照2020年版《中国药典》二部磷酸奥司他韦胶囊含量测定的方法测定。
除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
Figure BDA0003334178450000141
和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A
Figure BDA0003334178450000142
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；
若A+S＞L，则不符合规定；
若A+2.2S＞L，且A+S≤L，则应另取供试品20个复试。
上述公式中L为规定值，除另有规定外，L＝15.0。
参照以上方法，分别对实施例1-10及对比例1-3制得的微片进行含量均匀度测定，结果见表14。
表14含量均匀度
Figure BDA0003334178450000143
Figure BDA0003334178450000151
由上表可知，本发明提供的磷酸奥司他韦微片的含量均匀度符合规定，并且远小于规定要求，本发明制得的微片具有较好的含量均一性。
3.溶出度试验
测定方法：参照2020版《中国药典》二部磷酸奥司他韦胶囊项下的溶出度测定方法，测定实施例1-10及对比例1-3的溶出度，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时取样。结果见表15。
表15溶出度数据
试验组 溶出度(％)
实施例1 95.8
实施例2 90.9
实施例3 90.1
实施例4 89.7
实施例5 95.6
实施例6 92.1
实施例7 88.2
实施例8 91.0
实施例9 92.7
实施例10 93.9
对比例1 77.6
对比例2 71.2
对比例3 76.3
由上表可知，本发明提供的磷酸奥司他韦微片的溶出度均较高，能够服用后快速崩解全部释放，有利于在体内的更好吸收，从而提高生物利用度。
4.稳定性试验
检查法：照2020年版《中国药典》二部磷酸奥司他韦胶囊有关物质方法检测。
照高效液相色谱法(通则0512)，用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.6)-甲醇-乙腈(700∶245∶135)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为207nm；柱温50℃；进样体积15μl。
(1)参照上述方法，分别对实施例1-10及对比例1-3制成的微片有关物质进行检测。
测试条件：分别放置在高温(60℃)、高湿(RH75％)、光照(5000lx)条件下放置10天及加速(40℃-RH75％)条件下放置1月，检测有关物质，结果见表16。
表16稳定性数据
Figure BDA0003334178450000161
由上表可知，本发明提供的磷酸奥司他韦微片具有更好的药物稳定性。同时原料的组成及其制备方法对其稳定性具有较大的影响。
(2)市售品稳定性
将市售品(药品名称：磷酸奥司他韦胶囊：厂家Roche Pharma(Schweiz)AG；规格：75mg(按奥司他韦计)，商品名：达菲)按其说明书中分剂量使用，检测溶于温开水的稳定性。具体过程为：取一粒75mg的磷酸奥司他韦胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末溶解于5ml，水中，搅拌2min。取药液检测有关物质，在室温下放置0h、4h、8h、24h、36h分别检测有关物质，结果见表17。
表17市售品稳定性
Figure BDA0003334178450000162
Figure BDA0003334178450000171
由上表可知，市售品在溶解分散后，服用的间隔越久药液的稳定性越差。
同时，与市售品相比，本发明提供的磷酸奥司他韦微片具有较好的稳定性。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (19)

1.一种磷酸奥司他韦微片，其特征在于，所述微片的组分包括磷酸奥司他韦和/或辅料，所述微片直径为1-5mm，片重为1-50mg，所述微片含奥司他韦为每片1-15mg。
2.根据权利要求1所述的微片，其特征在于，所述磷酸奥司他韦的粒径D90≤120μm。
3.根据权利要求1所述的微片，其特征在于，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的任意一种或多种；
其中，所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糖粉、乳糖、乳糖醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、氯化钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙、羧甲基纤维素钙、氯化钠、磷酸淀粉钠、氯化铝、氢氧化铝、硅酸铝、硅酸铝钙和碳酸镁中的任意一种或多种；
所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、聚克利林钾、大豆多糖、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、枸橼酸、海藻酸、海藻酸钠、羧甲淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种；
所述粘合剂包括明胶、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、聚乙烯醇、淀粉、糊精、甲壳素、乳糖、蔗糖、甲壳糖、葡萄糖、葡聚糖、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的任意一种或多种；
所述润滑剂和/或助流剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和/或环糊精，优选的微晶纤维素为硅化微晶纤维素，优选的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的任意一种或多种，优选的β-环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的任意一种或多种。
5.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份，填充剂20-70份，和/或崩解剂1-10份。
6.根据权利要求5所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，按照重量份数计，所述填充剂为硅化微晶纤维素与β-环糊精或甘露醇的混合物，所述硅化微晶纤维素与β-环糊精或甘露醇的重量份数比为15-50：10-40。
7.根据权利要求5所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，按照重量份数计，所述崩解剂为大豆多糖与海藻酸的混合物，所述大豆多糖与海藻酸重量份数比为1-5：1-5。
8.根据权利要求5或6所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份、硅化微晶纤维素10-50份、β-环糊精或甘露醇10-50份。
9.根据权利要求5或7所述的磷酸奥司他韦微片，其特征在于，按照重量份数计，包括以下组分：磷酸奥司他韦10-70份、大豆多糖5-50份、海藻酸5-50份。
10.根据权利要求1-9任一所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，包括以下步骤：将磷酸奥司他韦和辅料混合后，经喷雾干燥或不喷雾干燥，制成微型片剂。
11.根据权利要求10所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦、填充剂和/或崩解剂混合，制得颗粒；
(2)制成微片。
12.根据权利要求10所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦、部分润滑剂和/或部分助流剂混合；
(2)将(1)和填充剂和/或崩解剂混合；
(3)将(2)和剩余润滑剂和/或剩余助流剂混合，制得颗粒；
(3)制成微片。
13.根据权利要求10所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)取磷酸奥司他韦，用溶剂分散均匀，喷雾干燥，制得混合物；
(2)将(1)和填充剂和/或崩解剂混合，制得颗粒；
(3)制成微片。
14.根据权利要求10所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)取粘合剂溶解，制得粘合剂溶液；
(2)取磷酸奥司他韦、填充剂和/或崩剂剂与(1)混合，制粒，干燥；
(3)将(2)和崩解剂、润滑剂和/或助流剂混合，制得颗粒；
(4)制成微片。
15.根据权利要求13所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥，喷雾压力0.1-0.4MPa，干燥温度40-60℃。
16.根据权利要求10-15任一所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，控制颗粒粒径为D90≤200μm，优选为D90≤150μm。
17.根据权利要求10-15任一所述磷酸奥司他韦微片的制备方法，其特征在于，将制得的微片进行包衣；所述包衣包含薄膜衣，肠溶衣，缓释衣，控释衣、糖衣。
18.一种磷酸奥司他韦制剂，其特征在于，所述制剂包括权利要求1-9任一所述的微片，所述制剂中微片的数量为单个或多个。
19.根据权利要求18所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、含片、舌下片、口腔贴片、口崩片、咀嚼片、分散片、可溶片、速溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、肠溶片、速释片、缓释片、控释片和植入片中的任意一种或多种。
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