CN112717137A - 含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法。包括步骤：将15～45份的磷酸奥司他韦、40～70份的稳定剂和第一稀释剂进行第一混合处理，得到第一混合物；将3～20份的助悬剂、3～20份的遮光剂、1～5份的防腐剂、1～10份的香味剂和1～5份的甜味剂与第二稀释剂进行第二混合处理，得到第二混合物；将第一混合物、第二混合物与第三稀释剂进行第三混合处理，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物；其中，稀释剂的总质量份数为830～920份。本申请制备方法，工艺简单，功耗低，适用于大规模生产和应用，避免了湿法造粒工艺中，溶剂残留的安全风险，以及干燥温度对原料组分性能的影响。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦的化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-戊-3-基氧基环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，分子式为C16H28N2O4·H3PO4。奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。目前，磷酸奥司他韦的上市剂型包括胶囊剂和干混悬剂，适应症主要有：1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
目前，含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备工艺是一大难题。在一些现有技术中，采用湿法制粒，工艺复杂，能耗大，提高了杂质生成的风险；另外，湿法制粒使用的乙醇等溶剂，不但存在溶剂残留的安全性风险，而且高温干燥工艺会对制剂中原料组分造成影响。在另一些现有技术中，采用蔗糖作为稀释剂和甜味剂，蔗糖与奥司他韦相容性差，且蔗糖水解产生的葡萄糖，容易与奥司他韦反应产生杂质，在储存过程中容易产生杂质，影响产品的质量稳定性和用药安全性。患者顺应性方面也存在缺陷，蔗糖热量高，不适合肥胖和糖尿病人使用。在一些现有技术中，采用干法制粒工艺，工艺复杂且功耗高；且难以确保制剂产品中奥司他韦主药含量的均一性。
发明内容
本申请的目的在于提供一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法，旨在一定程度上解决现有含有磷酸奥司他韦的药物组合物制备工艺复杂，产品稳定性差，纯度低，患者顺应性差的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将15～45份的磷酸奥司他韦、40～70份的稳定剂和第一稀释剂进行第一混合处理，得到第一混合物；
将3～20份的助悬剂、3～20份的遮光剂、1～5份的防腐剂、1～10份的香味剂和1～5份的甜味剂与第二稀释剂进行第二混合处理，得到第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物与第三稀释剂进行第三混合处理，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物；
其中，所述第一稀释剂、所述第二稀释剂和所述第三稀释剂的总质量份数为830～920份。
第二方面，本申请提供一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物，包括如下重量份数的原料组分：
本申请第一方面提供的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，将磷酸奥司他韦、功能性辅料和稀释剂按分步递增的方式进行混料，一方面，能够确保各原料组分充分混料均匀，提高磷酸奥司他韦与其他功能性辅料的相容性，避免生成副产物，提高组合物纯度；并且能够使功能性辅助剂更好的包覆磷酸奥司他韦，提高组合物的稳定性，提高患者顺应性。另一方面，相对于湿法造粒工艺和干法造粒工艺，本申请制备工艺简单，设备简易，功耗低，适用于大规模生产和应用，避免了湿法造粒工艺中，溶剂残留的安全风险，以及干燥温度对原料组分性能的影响。
本申请第二方面提供的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，包含磷酸奥司他韦15～45份，稀释剂830～920份，稳定剂40～70份，助悬剂3～20份，遮光剂3～20份，防腐剂1～5份，香味剂1～10份，甜味剂1～5份；通过各原料组分及其特定配比的协同作用，使含有磷酸奥司他韦的药物组合物稳定性好，患者顺应性高。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本发明中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本发明中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本发明的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本发明实施例的实施过程构成任何限定。
在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本发明实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S10.将15～45份的磷酸奥司他韦、40～70份的稳定剂和第一稀释剂进行第一混合处理，得到第一混合物；
S20.将3～20份的助悬剂、3～20份的遮光剂、1～5份的防腐剂、1～10份的香味剂和1～5份的甜味剂与第二稀释剂进行第二混合处理，得到第二混合物；
S30.将第一混合物、第二混合物与第三稀释剂进行第三混合处理，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物；
其中，第一稀释剂、第二稀释剂和第三稀释剂的总质量份数为830～920份。
本申请第一方面提供的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，将稀释剂分成三份，其一与15～45份的磷酸奥司他韦和40～70份的稳定剂进行混合处理，使磷酸奥司他韦预先与稳定剂和稀释剂充分混合均匀，调节pH，避免磷酸奥司他韦与稀释剂过渡接触，稳定磷酸奥司他韦，降低后期稳定性风险，形成第一混合物。其二与3～20份的助悬剂、3～20份的遮光剂、1～5份的防腐剂、1～10份的香味剂和1～5份的甜味剂等赋形剂进行混合处理，使赋形剂与稀释剂充分混合均匀，形成第二混合物。然后，将剩余的稀释剂与第一混合物和第二混合物进行混合处理，使包含有助悬剂、遮光剂、防腐剂、香味剂等功能性助剂的第二混合物通过稀释剂，能够在第一混合物的表面形成包覆层，得到分散均匀且稳定的含有磷酸奥司他韦的药物组合物混料。本申请含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，将磷酸奥司他韦、功能性辅料和稀释剂按分步递增的方式进行混料，一方面，能够确保各原料组分充分混料均匀，提高磷酸奥司他韦与其他功能性辅料的相容性，避免生成副产物，提高组合物纯度；并且能够使功能性辅助剂更好的包覆磷酸奥司他韦，提高组合物的稳定性，提高患者顺应性。另一方面，相对于湿法造粒工艺和干法造粒工艺，本申请制备工艺简单，设备简易，功耗低，适用于大规模生产和应用，避免了湿法造粒工艺中，溶剂残留的安全风险，以及干燥温度对原料组分性能的影响。
本申请实施例含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，各原料组分的重量份数配比，不但使制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物有最佳的赋形效果，从而使制得的组合物稳定性好，纯度高，患者顺应性好；而且确保了组合物的磷酸奥司他韦药物活性成分的含量，从而确保了组合物的药效。
在一些实施例中，磷酸奥司他韦的D90粒径为40～400μm。
在一些实施例中，第一稀释剂、第二稀释剂和第三稀释剂的粒度分别独立的为：D99粒径≤350μm，D50粒径≤250μm，D10粒径为80～120μm。
本申请实施例通过磷酸奥司他韦和稀释剂的粒度大小，有效调控物料颗粒的流动性，从而调控物料的混料效果。若磷酸奥司他韦、稀释剂的颗粒粒度过大，则流动性差，不利于原料组分的均匀混料；若磷酸奥司他韦、稀释剂的颗粒粒度过小，则小粒径的物料颗粒容易团聚，同样不利于各原料组分的均匀混料。
在一些实施例中，以稀释剂的总质量为100％计，第一稀释剂的含量为20％～45％，第二稀释剂的含量为5％～25％，余量为第三稀释剂。本申请将稀释剂分成三份，分步递增混料，不但能确保磷酸奥司他韦与各原料组分形成均一的混合物，而且磷酸奥司他韦预先与稀释剂形成第一混合物后，再与第二混合物和稀释剂混合，使得第二混合物中助悬剂、遮光剂、防腐剂、香味剂等功能性助剂能够在第一混合物的表面形成包覆层，从而得到分散均匀且更稳定的含有磷酸奥司他韦的药物组合物。本申请实施例稀释剂的分配比例，能够有效确保，第一稀释剂与配方量的磷酸奥司他韦和稳定性均匀混合，第二稀释剂与配方量的功能性助剂均匀混合，第三稀释剂将第一混合物与第二混合物均匀混合，最终得到个原料组分混合均匀的含有磷酸奥司他韦的药物组合物。
在一些实施例中，稀释剂选自：山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、海藻糖醇中的至少一种，这些非还原性的糖醇类稀释剂与磷酸奥司他韦及功能性辅料组分相容性好，且稳定性好，不会在存储过程中变质或生成其他杂质物质，确保了含有磷酸奥司他韦的药物组合物的纯度和稳定性。
在一些实施例中，稳定剂选自：枸橼酸一钠、酒石酸一钠、磷酸二氢钾中的至少一种，这些多元有机酸或无机酸盐类稳定剂，可调节组合物的pH值，提高含有磷酸奥司他韦的药物组合物的稳定性，以及患者顺应性。
在一些实施例中，助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、黄原胶、分散纤维素中的至少一种，这些助悬剂能够提高含有磷酸奥司他韦的药物组合物中各原料组分的混合均匀性，避免原料组分聚集团聚导致混料不均一。在一些优选实施例中，助悬剂采用黄原胶。
在一些实施例中，遮光剂选自：二氧化钛和/或氧化锌，这些遮光剂稳定性好，能够有效避免光照对组合物中磷酸奥司他韦等药物组分的破坏作用。
在一些实施例中，香味剂选自：橙子味香精、柠檬味香精、酸奶味香精、草莓味香精、香蕉味香精中的至少一种。在一些实施例中，甜味剂选自：糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。本申请实施例在含有磷酸奥司他韦的药物组合物中添加的香味剂和甜味剂，可提高患者顺应性。
在一些实施例中，含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，水分含量≤1.0％。在一些实施例中，含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，还原糖含量≤0.12％。本申请制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，水分含量低、还原糖含量低，从而可有效确保组合物的稳定性，避免水分对组合物存储稳定的影响。同时避免还原糖还原产生杂质成分，破坏组合物的稳定性。
本申请实施例制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，可直接灌装成成品销售、存储、运送等。
本申请实施例第二方面提供一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物，包括如下重量份数的原料组分：
本申请第二方面提供的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，包含磷酸奥司他韦15～45份，稀释剂830～920份，稳定剂40～70份，助悬剂3～20份，遮光剂3～20份，防腐剂1～5份，香味剂1～10份，甜味剂1～5份；通过各原料组分及其特定配比的协同作用，使含有磷酸奥司他韦的药物组合物稳定性好，患者顺应性高。
本申请实施例含有磷酸奥司他韦的药物组合物通过上述实施例的方法制得。
在一些实施例中，磷酸奥司他韦的D90粒径为40～400μm。
在一些实施例中，稀释剂的D99粒径≤350μm，D50粒径≤250μm，D10粒径为80～120μm。
在一些实施例中，稀释剂选自：山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、海藻糖醇中的至少一种。
在一些实施例中，稳定剂选自：枸橼酸一钠、酒石酸一钠、磷酸二氢钾中的至少一种。
在一些实施例中，助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、黄原胶、分散纤维素中的至少一种。
在一些实施例中，遮光剂选自：二氧化钛和/或氧化锌。
在一些实施例中，香味剂选自：橙子味香精、柠檬味香精、酸奶味香精、草莓味香精、香蕉味香精中的至少一种。
在一些实施例中，甜味剂选自：糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。
在一些实施例中，含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，水分含量≤1.0％。
在一些实施例中，含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，还原糖含量≤0.12％。
本申请上述各实施例的效果在前文具有论述，在此不再赘述。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例含有磷酸奥司他韦的药物组合物及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(袋装)，包括如下表1原料组分：
表1
其制备包括步骤：
1.将处方量磷酸奥司他韦(D90为380μm)、柠檬酸一钠与3000g山梨醇(约1/3处方量)共同过60目筛网混合，得混合物1；
2.将处方量黄原胶、二氧化钛、糖精钠、苯甲酸钠、橙子味香精与1000g山梨醇(约12％处方量)共同过60目筛网混合，得混合物2；
3.最后将混合物1、混合物2和4706g山梨醇加入三维混合机，以15rpm的速度混合20min，即得含有磷酸奥司他韦的药物组合物。
4.使用颗粒包装机对混粉进行分装，使用铝箔袋装，每袋装量1.0g，控制装量差异±4％，即得包装好的成品。
其中：山梨醇粒度D99:261μm，D50:176μm，D10:95μm。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.10％。
实施例2
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(瓶装)，包括如下表2原料组分：
表2
其制备包括步骤：
1.将处方量磷酸奥司他韦(D90为150μm)、柠檬酸一钠与3000g山梨醇(约1/3处方量)共同过60目筛网混合，得混合物1；
2.将处方量黄原胶、二氧化钛、糖精钠、苯甲酸钠、橙子味香精与1000g山梨醇(约12％处方量)共同过60目筛网混合，得混合物2；
3.最后将混合物1、混合物2和4706g山梨醇加入三维混合机，以15rpm的速度混合20min，即得含有磷酸奥司他韦的药物组合物。
4.使用颗粒包装机对混粉进行分装，使用玻璃瓶装，每瓶装量13g，控制装量差异±2％，即得包装好的成品。
其中：山梨醇粒度D99:236μm，D50:181μm，D10:104μm。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.12％。
对比例1
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(袋装)，包括如下表3原料组分：
表3
其制备包括步骤：
1.将处方量磷酸奥司他韦(D90为150μm)、柠檬酸一钠与5000g山梨醇(约58％处方量)共同过60目筛网混合，得混合物1；
2.将处方量黄原胶、二氧化钛、糖精钠、苯甲酸钠、橙子味香精与3706g山梨醇(约42％处方量)共同过60目筛网混合，得混合物2；
3.最后将混合物1、混合物2加入三维混合机，以15rpm的速度混合20min，即得中间体混粉。
4.使用颗粒包装机对混粉进行分装，使用铝箔袋装，每袋装量1.0g，控制装量差异±4％，即得包装好的成品。
其中：山梨醇粒度D99:242μm，D50:195μm，D10:93μm。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.10％。
对比例2
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(袋装)，包括如下表4原料组分：
表4
其制备包括步骤：
1.将处方量磷酸奥司他韦、山梨醇、糖精钠、苯甲酸钠、枸橼酸一钠、二氧化钛加入三维混合机的混合罐中进行混合，以15rpm的速度混合20min，得到混粉1；
2.将混粉1加入干法制粒机中进行制粒，得到颗粒2；
3.将颗粒2和黄原胶、橙子味粉末香精加入三维混合机的混合罐中进行混合，以15rpm的速度混合20min，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物。
4.使用颗粒包装机对混粉进行分装，使用铝箔袋装，每袋装量1.0g，控制装量差异±4％，即得包装好的成品。
其中：山梨醇粒度D99:261μm，D50:176μm，D10:95μm。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.10％。
对比例3
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(袋装)，包括如下表5原料组分：
表5
其制备包括步骤：
1.将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、聚维酮K30和蔗糖，按等量递加法混合，得混粉1；
2.将混粉1加入湿法制粒机，用40v/v％乙醇水溶液550ml制软材，过14目筛制粒，湿颗粒置于45～60℃烘箱烘干至水分低于1.0％后，经14目筛整粒，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物；
3.使用颗粒包装机对颗粒进行分装，使用铝箔袋装，每袋装量1.0g，控制装量差异±4％，即得包装好的成品。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.10％。
对比例4
一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物(袋装)，包括如下表6原料组分：
表6
其制备包括步骤：
1.将处方量黄原胶、二氧化钛、糖精钠、苯甲酸钠、橙子味香精与1000g山梨醇(约12％处方量)共同过60目筛网混合，得混合物1；
2.将混合物1、处方量磷酸奥司他韦(D90为380μm)、柠檬酸一钠和7706g山梨醇加入三维混合机，以15rpm的速度混合20min，即得含有磷酸奥司他韦的药物组合物。
3.使用颗粒包装机对混粉进行分装，使用铝箔袋装，每袋装量1.0g，控制装量差异±4％，即得包装好的成品。
其中：山梨醇粒度D99:261μm，D50:176μm，D10:95μm。
制得的含有磷酸奥司他韦的药物组合物中还原糖含量为0.10％。
进一步的，为了验证本申请实施例制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的进步性，采用高效液相色谱法分别测定实施例1～2、对比例1～4每个处方10个制剂单位样品的含量值，并按照《中国药典》四部通则0941，计算A+2.2S进行对比，结果如下表7所示：
表7
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 1 | 101.24 | 100.63 | 96.47 | 100.06 | 103.06 | 99.40 |
| 2 | 98.25 | 102.61 | 98.45 | 102.23 | 95.02 | 103.56 |
| 3 | 100.42 | 101.45 | 103.09 | 101.78 | 98.63 | 98.49 |
| 4 | 100.32 | 99.07 | 97.71 | 93.73 | 105.53 | 97.96 |
| 5 | 102.88 | 99.86 | 98.42 | 100.38 | 94.10 | 100.92 |
| 6 | 101.14 | 99.88 | 100.93 | 101.52 | 104.50 | 103.96 |
| 7 | 99.88 | 100.15 | 95.98 | 91.15 | 95.87 | 97.59 |
| 8 | 100.72 | 98.71 | 104.79 | 97.57 | 102.09 | 96.89 |
| 9 | 101.28 | 99.08 | 102.08 | 104.83 | 101.56 | 96.91 |
| 10 | 102.09 | 100.72 | 101.75 | 98.36 | 93.75 | 100.84 |
| A | 0.82 | 0.22 | 0.03 | 0.84 | 0.59 | 0.35 |
| S | 1.3 | 1.2 | 3.0 | 4.1 | 4.5 | 2.6 |
| A+2.2S | 3.6 | 2.8 | 6.6 | 9.9 | 10.5 | 6.1 |
由上述测试结果可知，本申请实施例1和2制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，相对于对比例1～4制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，有更优异的含量均匀度，说明本申请实施例制备方法可更好的混料效果。
另外，采用高效液相色谱法分别测定实施例1、对比例1～4每个处方0天，影响因素试验放置高温60℃10天、高温60℃30天含有磷酸奥司他韦的药物组合物中奥司他韦杂质糖加合物1(Glucose-adduct 1，GA1)及总杂，对杂质数据进行对比，结果如下表8所示：
表8
注释：*ND代表未检出(Not Detected)
由上述测试结果可知，本申请实施例1制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，相对于对比例1～4制备的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，具有很好的稳定性，即使在高温60℃条件下放置10天、30天后，组合物中奥司他韦杂质糖加合物1(GA1)及总杂含量仍很低。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将15～45份的磷酸奥司他韦、40～70份的稳定剂和第一稀释剂进行第一混合处理，得到第一混合物；
将3～20份的助悬剂、3～20份的遮光剂、1～5份的防腐剂、1～10份的香味剂和1～5份的甜味剂与第二稀释剂进行第二混合处理，得到第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物与第三稀释剂进行第三混合处理，得到含有磷酸奥司他韦的药物组合物；
其中，所述第一稀释剂、所述第二稀释剂和所述第三稀释剂的总质量份数为830～920份。
2.如权利要求1所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，以稀释剂的总质量为100％计，
所述第一稀释剂的含量为20％～45％，
所述第二稀释剂的含量为5％～25％，
余量为所述第三稀释剂。
3.如权利要求2所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦的D90粒径为40～400μm。
4.如权利要求3所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述第一稀释剂、所述第二稀释剂和所述第三稀释剂的粒度分别独立的为：D99粒径≤350μm，D50粒径≤250μm，D10粒径为80～120μm。
5.如权利要求1～4任一所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述稀释剂选自：山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、海藻糖醇中的至少一种；
和/或，所述稳定剂选自：枸橼酸一钠、酒石酸一钠、磷酸二氢钾中的至少一种；
和/或，所述助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、黄原胶、分散纤维素中的至少一种；
和/或，所述遮光剂选自：二氧化钛和/或氧化锌；
和/或，所述香味剂选自：橙子味香精、柠檬味香精、酸奶味香精、草莓味香精、香蕉味香精中的至少一种；
和/或，所述甜味剂选自：糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。
6.如权利要求5所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，水分含量≤1.0％；
和/或，所述含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，还原糖含量≤0.12％。
7.一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物，其特征在于，包括如下重量份数的原料组分：
8.如权利要求7所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，其特征在于，所述磷酸奥司他韦的D90粒径为40～400μm；
和/或，所述稀释剂的D99粒径≤350μm，D50粒径≤250μm，D10粒径为80～120μm。
9.如权利要求7或8所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自：山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、海藻糖醇中的至少一种；
和/或，所述稳定剂选自：枸橼酸一钠、酒石酸一钠、磷酸二氢钾中的至少一种；
和/或，所述助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、黄原胶、分散纤维素中的至少一种；
和/或，所述遮光剂选自：二氧化钛和/或氧化锌；
和/或，所述香味剂选自：橙子味香精、柠檬味香精、酸奶味香精、草莓味香精、香蕉味香精中的至少一种；
和/或，所述甜味剂选自：糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。
10.如权利要求9所述的含有磷酸奥司他韦的药物组合物，其特征在于，所述含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，水分含量≤1.0％；
和/或，所述含有磷酸奥司他韦的药物组合物中，还原糖含量≤0.12％。
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