CN113133993A - 无菌吸入用混悬制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了无菌吸入用混悬制剂及其制备方法。该吸入用混悬制剂较已有产品具有更高的微细粒子剂量但空气动力学粒径小于1μm的比例并无显著增加，在制备该混悬制剂的同时使制剂中原料药达到了无菌状态。在与已上市吸入混悬液制剂微细粒子相同时，本发明吸入混悬液制剂药物剂量不高于已上市产品药物剂量的70％。

Description

无菌吸入用混悬制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及无菌吸入用混悬制剂及其制备方法。
背景技术
相较于口服、注射剂，吸入制剂有着不可替代的优势。对于治疗呼吸系统疾病的药物，其直接作用于肺局部，由于肺表面生物代谢酶活性较低，药物降解较少，在病灶部位的浓度、生物利用度较高。对于治疗非呼吸系统疾病的药物，由于肺部具有丰富的毛细血管，较短的肺泡到血管的转运距离，药物吸收分布较快。不经过胃肠道分解和首过代谢，也使得到达病灶部位的药物浓度较高。吸入给药无创伤疼痛使得患者的顺应性较好。吸入制剂具体可以分类为吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变为蒸汽的制剂。吸入液体制剂不需要考虑诸如吸入气雾剂中的抛射剂以及吸入粉雾剂的吸潮、解聚问题，且吸入用溶液或混悬液制剂的处方工艺较为简单，因此目前应用较广泛。
虽然吸入液体制剂处方工艺较吸入气雾剂和吸入粉雾剂简单一些，但应用现有技术制备的已上市吸入用混悬液，雾化递送至肺部的效率非常低。许多吸入用糖皮质激素水溶性较差，如布地奈德、氟替卡松、倍氯米松等，要雾化混悬粒子相当困难，除非这些粒子比从雾化器中射出的液滴粒径还小。通常认为空气动力学粒径小于5微米的药物颗粒可以沉积到肺部起到治疗作用，用喷射雾化器雾化吸入用溶液肺部沉积率约为制剂标示量的20％左右；而递送吸入用混悬液，肺部沉积量仅为制剂标示量的10％左右，其它一部分残留在雾化器中，另一部分残留在口咽部被吞咽进入胃肠道被吸收引起不良反应。提高吸入用混悬液的递送效率可以降低药物给药剂量，降低不良反应，同时降低制剂成本。
已有研究表明，混悬液的粒径降低有助于提高微细粒子百分比(Fine ParticleFraction，FPF)，降低雾化时间，提高儿童用药的依从性。但粒径范围的控制很重要，亚微米级别或更小的纳米级时，可能药物通过肺进入血液循环太快，在肺部治疗部位滞留时间太短，不能达到理想的治疗效果。因此制备亚微米、纳米制剂可能不是一种合适的提高局部治疗效果的方式，混悬液粒径应在1μm以上并足够小。用气流粉碎等常用微粉化工艺获得分布非常窄，小于1μm粒径粒子非常少的药物粒子是非常困难的。
由于吸入液体制剂主要为水溶液或水为介质的混悬液，保存过程中易滋生微生物，需添加抑菌剂或制备成无菌制剂，抑菌剂对肺部有一定刺激作用，因此吸入液体制剂推荐采用无菌单剂量包装形式。对于吸入用溶液制剂，如不能耐受终端湿热灭菌，可采用无菌过滤工艺生产；对于吸入用混悬液制剂，如不能耐受终端湿热灭菌，常用无菌原料药结合无菌过滤工艺生产，但无菌原料药往往生产成本极高且不易获得。
发明内容
本发明实施例提供一种无菌吸入用混悬制剂，具有较高的递送效率。
一种无菌吸入用混悬制剂，包括药用活性成分和药学上可接受的辅料；所述混悬制剂的平均体积粒径(Volume Median Diameter，VMD)为1.5-3.0μm，粒径X10为0.7-1.2μm，粒径X50为1.3-2.8μm，粒径X90为2.5-5.0μm，粒径分布宽度(SPAN)为1.2-2.0μm。
根据本发明实施例，上述粒径及粒径分布所用检测方法为激光衍射法湿法，在一些实施例中，使用德国新帕泰克有限公司RODOS/M CUVETTE激光粒度仪。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂经医用雾化设备雾化后的空气动力学中位直径(Mass Mean Aerodynamic Diameter，MMAD)为5.0-6.5μm，微细粒子百分比(FPF)为30-50％。
根据本发明实施例，上述空气动力学粒径是采用新一代药用撞击器(简称为NGI)检测的。在一些实施例中，上述空气动力学粒径测定时使用PARI BOY SX雾化泵和PARI LCPLUS雾化杯，流速5.5L/min。
根据本发明实施例，X10为累积分布百分数达到10％时所对应的粒径值，代表小于等于此粒径的颗粒占颗粒总量的10％；X50为累积分布百分数达到50％时所对应的粒径值，代表小于等于此粒径的颗粒占颗粒总量的50％；X90为累积分布百分数达到90％时所对应的粒径值，代表小于等于此粒径的颗粒占颗粒总量的90％。VMD为体积平均粒径，代表药物粒径的平均水平。SPAN为粒径分布宽度，数值等于(X90-X10)/X50，代表了群体颗粒中大小颗粒的差异程度。
根据本发明实施例，所述药用活性成分选自糖皮质激素。
根据本发明实施例，所述药用活性成分选自布地奈德、氟替卡松、环索奈德、莫米松等难溶性药物及其不同盐和或酯等。
根据本发明实施例，所述药用活性成分选自布地奈德。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中所述药用活性成分的浓度为0.005％-0.05％，例如0.025％。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中的辅料包括表面活性剂。所述表面活性剂可选自聚山梨酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、磷脂类等可用于吸入途径给药的表面活性剂，优选聚山梨酯80、聚山梨酯20、月桂山梨坦。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中所述表面活性剂(例如聚山梨酯80)的浓度为0.001％-0.05％，例如0.02％。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中的辅料还包括无水枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、氯化钠中的一种或几种的组合。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂的溶剂为水。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中含有以下浓度的成分：
药用活性成分 0.005％-0.05％
表面活性剂 0.001％-0.05％。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中含有以下浓度的成分：
Figure BDA0003036233190000031
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂中含有以下浓度的成分：
Figure BDA0003036233190000032
Figure BDA0003036233190000041
若无特殊指明，本文中所述的浓度是指质量比体积的百分比，如10mg/ml即为1％。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂微细粒子剂量显著高于现有上市同种产品但空气动力学粒径小于1μm的比例并无显著增加。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂解决了吸入用混悬制剂的微细粒子剂量比较低的问题，同时解决了现有为提高微细粒子剂量直接用小粒径原料药导致的空气动力学粒径分布小于1μm比例过多的问题。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂具有更高的递送效率。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂由于递送效率较已上市产品更高，从而用较已上市产品更低的药物剂量即可达到相同的治疗效果。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂的药物剂量较同种已上市产品对应规格低至少30％，从而降低不良反应和或降低生产成本。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂的微细粒子剂量与已上市产品相同，而标示药物剂量小于等于已上市产品相应规格70％。
通常，控制无菌吸入用混悬制剂的粒径在期望的范围内是困难的。
本发明还提供一种无菌吸入用混悬制剂的制备方法。该方法能够将无菌吸入用混悬制剂的粒径控制在期望的范围内，具体参见上文所述。另外，该方法对于制备高微细粒子剂量的吸入用混悬溶液尤为适用。
一种无菌吸入用混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)提供含有药用活性成分、表面活性剂和水的悬浮液；将所述悬浮液进行湿热灭菌；
2)将湿热灭菌后的所述悬浮液降温，然后与无菌水或含有一种或多种药学上可接受的辅料的无菌液体混合。
根据本发明实施例，所述制备方法中，关于药用活性成分、表面活性剂及药学上可接受的辅料的可参见上文。
根据本发明实施例，所述制备方法的过程中，原料药(药用活性成分)的无菌和粒径控制在一步工艺中完成，工艺简单，可放大生产。
根据本发明实施例，所述制备方法可使无菌吸入用混悬制剂的微细粒子剂量显著高于已上市产品的同时，空气动力学粒径分布小于1μm的粒径并不显著增加。
根据本发明实施例，所述湿热灭菌是在用饱和水蒸气或过热水使混悬液灭菌F0值大于等于8，优选F0大于等于12。
根据本发明实施例，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。
根据本发明实施例，所述湿热灭菌温度为80℃-150℃，优选100℃-150℃，进一步优选100℃-130℃，更加优选121℃。
本发明的一个优选实施例中，所述湿热灭菌是采用121℃饱和水蒸气或过热水灭菌12min。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，还包括在湿热灭菌前将所述悬浮液进行分散尤其是高速分散的步骤。通常可采用本领域常规方法进行分散或高速分散。
在一些实施例中，所述高速分散时转子线速度不小于4m/s。
在一些实施例中，所述高速分散是采用有定子转子相对运动原理的分散和或均质设备，如IKA T10分散机，分散时转子线速度应不小于4m/s。
本发明人意外地发现，通过在湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，将所述悬浮液进行分散尤其是高速分散，可以明显减小最终产品的粒径、减小空气动力学中位直径(MMAD)，使粒径分布宽度(SPAN)值更小、提高微细粒子剂量(Fine Particle Dose，FPD)。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤2)中，所述降温是指降至室温。
本文中，所述室温通常是指5-25℃，例如10-20℃，但并不局限于此。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤2)中，所述降温为快速降温，例如降温速率为3-20℃/min。
通常，可采用本领域常规的降温方法。例如，在湿热灭菌后将所述悬浮液从灭菌设备(例如灭菌锅)中取出，这样较放置在灭菌锅中自然降温，其降温速度更快。一些具体降温方法例如通过4-10℃低温水浴降温。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中药用活性成分(原料药)的浓度和/或表面活性剂的浓度高于最终产品(即所述无菌吸入用混悬制剂)中的浓度。
通常，本发明实施例所述最终产品即是指所述无菌吸入用混悬制剂。
本发明人发现，通过控制湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，混悬液中药用活性成分(原料药)的浓度和/或表面活性剂的浓度均高于最终产品中的浓度达到了意想不到的效果，即在湿热灭菌的同时原料药粒度向期望的降低小于1μm粒子比例同时分布变窄的方向变化，还达到了将原料药溶解和或降解控制在可接受水平内。而常规方法，当终端产品直接灭菌时产品性状发生明显变化，原料药溶解和或降解水平较高，对产品质量而言已不可接受。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，药用活性成分(原料药)的浓度是最终产品中的25-800倍，优选25-400倍，进一步优选50-200倍。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，表面活性剂浓度是最终产品中的1-50倍，优选2-50倍，进一步优选5-50倍，更加优选5-25倍。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，药用活性成分(例如布地奈德)的浓度为0.5％-10％，进一步优选1.25％-10％，更优选2.5％-7.5％。
根据本发明实施例，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中表面活性剂(例如聚山梨酯80的浓度为0.02％-1.0％，进一步优选0.1％-0.5％，更优选0.1％。
本发明还提供上述方法制备的无菌吸入用混悬制剂。
根据本发明实施例，针对已上市吸入用布地奈德混悬液1mg/2ml、0.5mg/2ml、0.25mg/2ml相应药物剂量规格，相同微细粒子剂量高递送效率的吸入用布地奈德混悬液相应药物剂量分别为小于等于0.7mg/2ml、小于等于0.35mg/2ml、小于等于0.175mg/2ml。
根据本发明实施例，无菌吸入用混悬制剂与已上市现有产品相比，至少具有以下有益效果之一：
1)具有相同微细粒子剂量的前提下降低给药剂量；
2)具有相同微细粒子剂量的前提下不显著增加空气动力学小于1μm粒子量；
3)降低和或减少不良反应和或成本。
根据本发明实施例，所述无菌吸入用混悬制剂的制备方法与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
1)本发明提供的湿热灭菌方式使混悬液粒径分布变窄，平均粒径降低；
2)一步工艺完成原料药的无菌处理和粒径控制，较现有技术更简单、可控性更好、控制成本更低；
3)提高微细粒子剂量，在达到相同微细粒子剂量时，给患者的标示药物剂量降低，减少不良反应和或降低成本。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下粒径及粒径分布所用检测方法为激光衍射法湿法，使用德国新帕泰克有限公司RODOS/M CUVETTE激光粒度仪。
以下空气动力学粒径是采用新一代药用撞击器(Next Generation Impartor，NGI)检测的，厂家为Copley Scientific Limited。
以下所用布地奈德原料药经气流粉碎机微粉化，其粒径X10为0.74μm，粒径X50为1.50μm，粒径X90为3.03μm，VMD为1.73μm，粒径分布宽度(SPAN)为1.53，上述数据为原料药配制成混悬制剂后测得的结果。
若无特殊说明，以下所述高速分散采用有定子转子相对运动原理的IKA T10分散机，分散时转子线速度不小于4m/s。
以下所用普米克令舒为阿斯利康公司已上市产品，批号：326147。
实施例1
按下表1配制不同聚山梨酯80浓度和布地奈德浓度的悬浮液，分别于121℃湿热灭菌12min。灭菌后悬浮液降温后加入含有无水枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、氯化钠及聚山梨酯80的无菌水溶液，混匀，高速分散，制成无菌吸入用混悬制剂。
所述无菌吸入用混悬制剂中各成分含量如下：
成分 布地奈德 聚山梨酯80 无水枸橼酸 枸橼酸钠 依地酸二钠 氯化钠
浓度％ 0.025 0.02 0.028 0.05 0.01 0.85
注：上表中的浓度是指质量比体积的百分比，如10mg/ml即为1％。
按相同方法配制混悬制剂，区别仅在于未经湿热灭菌，作为对照样品(样品A)。
检测以上混悬制剂的粒径及粒径分布变化，结果见表1。
表1不同聚山梨酯80浓度和布地奈德浓度的混悬液湿热灭菌后粒径分布变化n＝3,
Figure BDA0003036233190000082
Figure BDA0003036233190000081
注：除样品A外，其余各样品均经湿热灭菌。聚山梨酯80浓度、布地奈德浓度均是指灭菌前的悬浮液中的浓度；浓度是指质量比体积的百分比，如10mg/ml即为1％。
由表1可知，相比于未灭菌的对照样品A，湿热灭菌组的粒径和SPAN值均显著增大(表1)。当布地奈德浓度为1.25％时，随着聚山梨酯80浓度增高，布地奈德混悬液有粒径增大，SPAN值降低的趋势。当聚山梨酯80浓度为0.1％时，布地奈德浓度从1.25％增加到2.5％，粒径有降低的趋势。
实施例2
样品A：同实施例1。
样品B-D的制备方法如下：
首先制备聚山梨酯80浓度为0.1％和布地奈德浓度为2.5％的悬浮液。
样品B：将以上悬浮液于121℃湿热灭菌12min，然后加入含有无水枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、氯化钠的无菌水溶液，混匀，高速分散，制成无菌混悬制剂。仅为便于描述的目的，本样品B的制备工艺简称为直接灭菌。
样品C：先将以上悬浮液用IKA T10设备8m/s线速度高速分散3min，然后于121℃湿热灭菌12min，再加入含有无水枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、氯化钠的无菌水溶液，混匀，高速分散，制成无菌混悬制剂。仅为便于描述的目的，本样品C的制备工艺简称为高速分散后灭菌。
样品D：将以上悬浮液于121℃湿热灭菌12min。灭菌后待在灭菌锅内降至70～100℃从灭菌锅取出，然后采用水浴降温的方法在15min内降温至10℃。降温后再加入含有无水枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、氯化钠的无菌水溶液，混匀，高速分散，制成无菌混悬制剂。仅为便于描述的目的，本样品D的制备工艺简称为灭菌后快速降温。
以上样品A-D中，各成分的含量与实施例1无菌吸入用混悬制剂相同。
检测以上混悬制剂的粒径及粒径分布变化，结果见表2。
表2不同工艺处理的无菌吸入用布地奈德混悬液粒径分布n＝3,
Figure BDA0003036233190000091
Figure BDA0003036233190000092
Figure BDA0003036233190000101
高速分散后湿热灭菌和湿热灭菌后快速降温均使得布地奈德混悬液的粒径和SPAN值较直接灭菌降低，高速分散后湿热灭菌引起的变化更为显著(表2)。由于分散会降低粒子粒径，剪切力使颗粒在溶剂中分散地更加均匀，增加颗粒与表面活性剂的接触面及布地奈德的溶解度，使得粒径降低且均一，湿热灭菌的热处理使得晶体均一地生长，SPAN值较低。
实施例3
首先制备聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度分别为1.25％、2.5％、5.0％、10％的四种混悬液。
样品H1：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为1.25％的悬浮液，采用实施例2样品B的工艺(直接灭菌)制备无菌混悬制剂。
样品I1：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为2.5％的悬浮液，采用实施例2样品B的工艺(直接灭菌)制备无菌混悬制剂。
样品I2：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为2.5％的悬浮液，采用实施例2样品C的工艺(高速分散后灭菌)制备无菌混悬制剂。
样品I3：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为2.5％的悬浮液，采用实施例2样品C的工艺(灭菌后快速降温)制备无菌混悬制剂。
样品J1：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为5％的悬浮液，采用实施例2样品B的工艺(直接灭菌)制备无菌混悬制剂。
样品J2：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为5％的悬浮液，采用实施例2样品C的工艺(高速分散后灭菌)制备无菌混悬制剂。
样品J3：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为5％的悬浮液，采用实施例2样品C的工艺(灭菌后快速降温)制备无菌混悬制剂。
样品K1：采用聚山梨酯80浓度为0.1％，布地奈德浓度为10％的悬浮液，采用实施例2样品B的工艺(直接灭菌)制备无菌混悬制剂。
以上样品中，各成分的含量与实施例1无菌吸入用混悬制剂相同。
对照样品为已上市产品普米克令舒(阿斯利康公司，批号：326147)。
检测以上混悬制剂的粒径分布变化，结果见表3。
表3不同浓度布地奈德直接灭菌、高速分散后灭菌、灭菌后快速降温制备的无菌吸入用布地奈德混悬液的粒径分布
Figure BDA0003036233190000111
由表3结果可知，湿热灭菌后快速降温和或湿热灭菌前高速分散均可以使最终无菌吸入用布地奈德混悬液粒径和SPAN值降低。湿热灭菌前高速分散处理后，粒径减小，分布变窄更明显。比较湿热灭菌前样品2.5％、5％和10％布地奈德未作处理组，布地奈德浓度从2.5％增加到5％，粒径和分布宽度均有明显降低。布地奈德浓度继续增加到10％时，SPAN值虽然降低，但总体粒径增大。
将5％布地奈德浓度混悬液湿热灭菌然后制备获得的无菌吸入用布地奈德混悬液样品J1、J2、J3用NGI进行空气动力学分布检测，检测结果见表4和表5。
表4分别直接灭菌、高速分散后灭菌、灭菌后快速降温制备的无菌吸入用布地奈德混悬液的雾化空气动力学粒径分布性能参数
Figure BDA0003036233190000112
Figure BDA0003036233190000121
表5分别直接灭菌、高速分散后灭菌、灭菌后快速降温制备的无菌吸入用布地奈德混悬液的雾化空气动力学粒径分布各层沉积百分比
Figure BDA0003036233190000122
由雾化空气动力学粒径分布性能参数显示经湿热灭菌处理制备的无菌吸入用布地奈德混悬液微细粒子剂量(FPD)较已上市产品高超过40％，药物粒子空气动力学中位直径(MMAD)显著减小。表5空气动力学粒径分布各层沉积百分比显示虽然直接湿热灭菌制备的无菌吸入用布地奈德混悬液有较高的FPD、FPF，较小的MMAD，但小于1μm的沉积量即MOC层的沉积百分比高于已上市产品。灭菌后快速降温和高速分散后灭菌制备的无菌吸入用布地奈德混悬液小于1μm的沉积百分比与已上市产品一致，均较低；4-6级沉积百分比较上市产品显著增多，4-6级空气动力学粒径在5.36-0.98μm之间，绝大部分可以沉积至肺部起治疗作用。
实施例4
按实施例3的样品J2、J3计算本发明与已上市产品普米克令舒FPD相同时的每吸总剂量，本发明的吸入用混悬液药物剂量小于等于已上市产品普米克令舒的70％。检测结果见表6。
表6微细粒子剂量相同时本发明与已上市产品每吸标示药物剂量对比
Figure BDA0003036233190000131
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种无菌吸入用混悬制剂，包括药用活性成分和药学上可接受的辅料；所述混悬制剂的平均体积粒径为1.5-3.0μm，粒径X10为0.7-1.2μm，粒径X50为1.3-2.8μm，粒径X90为2.5-5.0μm，粒径分布宽度为1.2-2.0μm。
2.根据权利要求1所述的无菌吸入用混悬制剂，其中，所述无菌吸入用混悬制剂经医用雾化设备雾化后的空气动力学中位直径为5.0-6.5μm，微细粒子百分比为30-50％。
3.根据权利要求1或2所述的无菌吸入用混悬制剂，其中，所述药用活性成分选自糖皮质激素；优选布地奈德、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其不同盐和或酯；和/或，
所述表面活性剂选自聚山梨酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、磷脂类；优选聚山梨酯80、聚山梨酯20、月桂山梨坦。
4.一种无菌吸入用混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)提供含有药用活性成分、表面活性剂和水的悬浮液；将所述悬浮液进行湿热灭菌；
2)将湿热灭菌后的所述悬浮液降温，然后与无菌水或含有一种或多种药学上可接受的辅料的无菌液体混合。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述湿热灭菌为在用饱和水蒸气或过热水使混悬液灭菌F0值大于等于8，优选F0大于等于12；
进一步优选所述湿热灭菌是采用121℃饱和水蒸气或过热水灭菌12min。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，在所述制备方法的步骤1)中，还包括在湿热灭菌前将所述悬浮液进行分散的步骤；所述分散优选为高速分散。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法的步骤2)中，所述降温的速率为3-20℃/min。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中药用活性成分的浓度和/或表面活性剂的浓度高于最终产品中的浓度；
优选地，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，药用活性成分的浓度是最终产品中的25-800倍，优选25-400倍，进一步优选50-200倍；和/或，
优选地，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，表面活性剂浓度是最终产品中的1-50倍，优选2-50倍，进一步优选5-50倍，更加优选5-25倍。
9.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，药用活性成分的浓度为0.5％-10％，进一步优选1.25％-10％，更优选2.5％-7.5％；和/或，
所述制备方法的步骤1)中，湿热灭菌前和/或湿热灭菌过程中，所述悬浮液中，表面活性剂的浓度为0.02％-1.0％，进一步优选0.1％-0.5％，更优选0.1％。
10.权利要求4-9任一项所述方法制备的无菌吸入用混悬制剂。
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CN104739811A (zh) * 2015-02-27 2015-07-01 上海臣邦医药科技有限公司 一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方法

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