CN106749321B - 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型b及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用，属于医药化工领域。本发明所述晶型B在X‑射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、15.3±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、24.4±0.2°。该晶型具有更好的稳定性、有机溶剂残留更低、不易吸湿、更好的流动性及制剂加工性能，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。

Description

一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用。

背景技术

细菌耐药性成为日益严重的全球性公共卫生危机，对人类健康构成巨大威胁，影响社会稳定，世界组织为此警告世界面临回到“后抗生素时代”即对细菌感染束手无策的黑暗时代的危险。2015年第六十八届世界卫生大会批准了一项全球行动计划，其五大战略目标之一就是增加对新的抗菌药物研发等干预措施的投入。2016年国家卫计委等14个部委联合下发了《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)的通知》，应对细菌耐药带来的挑战被首次提升到国家层面的高度，作为抗击细菌耐药问题的一个重要措施，支持和鼓励新型抗菌药物的研发再次成为焦点。

为了避免与现有抗菌药物的交叉耐药，最好能研发出具有新作用机制的抗菌药物。自21世纪以来，只有新开发的达托霉素和利奈唑胺属于真正意义上的新类别抗菌药物，两者均针对耐药革兰氏阳性菌感染。其中利奈唑胺是噁唑烷酮类化学全合成抗菌药物，2000年经FDA批准上市。2014年FDA批准了另一个噁唑烷酮类抗菌药物-磷酸特地唑胺上市，这两个是目前世界上仅有的噁唑烷酮类抗菌药物。

我们在欧洲专利EP2940024A1公开了一种新型噁唑烷酮类抗菌候选药物，化合物结构如式2所示：

其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。

研究结果显示，式2的新型噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性。临床前研究发现，其对最近1～2年分离的数十株利奈唑胺耐药菌仍然有体外抗菌活性。

药物的不同晶型，不仅可以影响药品的加工性能，更重要的是会影响药物的稳定性、溶出速率及溶出度，从而影响药物的生物活性与生物利用度，导致临床疗效的差异。研究发现，按照EP2940024A1方法得到的式2钠盐是无定型的产物。相对于晶型的产品，无定型产品通常存在稳定性较差，挥发性的水分及有机溶剂残留比较高等缺点，因此有必要开发式2钠盐的晶型产品。

CN105949241A公开了式2钠盐的晶型A，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。研究过程中发现晶型A吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂。通过稳定性试验和残留溶剂检测表明，相对于无定型产品，晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。然而，进一步的研究发现，式2钠盐的无定型产品和晶型A产品均极具引湿性(按照2015版中国药典四部〈9103药物引湿性试验指导原则〉中的标准，其引湿增重大于15％)，这增加了制剂的制造工艺的难度。为了满足制剂开发对晶型的严苛要求，开发具有更多优势性能的新晶型具有十分重要的现实意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，及其制备方法、药物组合物和用途。与已知晶型相比，晶型B具有稳定性好、低残留溶剂、不易吸湿、流动性好、改善生物利用度及制剂药效等特点。

本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，具有更好的稳定性、有机溶剂残留更低、不易吸湿、更好的流动性等特点，适合制剂加工。

一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、15.3±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、24.4±0.2°。

其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的结构如下式所示：

申请人按照EP2940024A1的方法制备得到的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐，经过X-射线粉末衍射检测为无定型态，CN105949241A公开了噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A，本发明提供的噁唑烷酮类抗菌药物晶型B同无定型及晶型A相比，具有更好的稳定性、有机溶剂残留更低、不易吸湿、更好的流动性。

作为优选，所述的晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B的制备方法，包括以下步骤：

将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2(M＝H)溶于有机溶剂I中，将异辛酸钠溶于有机溶剂II中，溶液I和II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的钠盐晶型B。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99％，包括6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5％。

作为优选，所述的有机溶剂I为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。

作为优选，所述的有机溶剂II为甲基叔丁基醚、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚。

本发明提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B在制备抗生素药物中的应用。

作为优选，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B以及一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体或助剂。所述药学上可接受的载体或助剂可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂以及包裹剂等，例如淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸辞等。

本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物晶型B具有以下有益效果：

1)本发明的晶型B溶剂残留符合2015版中国药典标准，而按照专利EP2940024A1方法制备的无定型溶剂残留超标；

2)本发明的晶型B在温度40℃、相对湿度75％的加速稳定性试验条件下保存6个月，纯度和晶型都保持不变，噁唑烷酮开环杂质未检出，稳定性较已知的无定型和晶型A更佳；

3)本发明的晶型B经引湿性试验检测，引湿增重小于10％，按2015版中国药典分类为有引湿性，引湿性较已知的无定型和晶型A明显改善(晶型A的引湿性大于15％，分类为极具引湿性),通常，如果活性成分引湿性太强，在口服固体制剂加工压片时易粘冲，流动性差，导致活性成分含量产生大的偏差，因此，晶型B比晶型A更适合制备口服固体制剂。

4)本发明的晶型B较已知的无定型和晶型A流动性更好。

本发明晶型B的上述优势性质表明：与已知的无定型和晶型A相比，本发明的晶型B更适合药物制剂应用，可具有更好的颗粒流动性和更优良的制剂加工特性，便于原料药和制剂的储存及运输。

附图说明

图1为本发明的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

参照下列实施例说明本发明的特定实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。

实施例1式1所示噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备

将新型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2(5g，M＝H，按照化合物专利EP2940024A1制备)溶于二甲亚砜(15ml)中，得溶液I。异辛酸钠(5.22g)与甲基叔丁基醚(150ml)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得钠盐固体进行粉末X-射线衍射。

实施例2式1所示噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备

将新型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2(5g，M＝H，按照化合物专利EP2940024A1制备)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，得溶液I。异辛酸钠(5.22g)与甲酸乙酯(150ml)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得钠盐固体进行粉末X-射线衍射。

实施例3式1所示噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备

将新型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2(5g，M＝H，按照化合物专利EP2940024A1制备)溶于二甲亚砜(15ml)中，得溶液I。异辛酸钠(5.22g)与乙酸乙酯(150ml)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得钠盐固体进行粉末X-射线衍射。

实施例4晶型B的X-射线粉末衍射光谱：

测定仪器：EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL

测定条件：

图1为实施例1制得的晶型B的X-射线衍射图，测定数据列于表1。

表1噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的X-衍射测定数据

实施例2和3所制备的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B的X-射线衍射图谱与图1相同。

实施例5晶型B和无定型及晶型A产品的质量比较

根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉、指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉和〈9103药物引湿性试验指导原则〉相关规定对按化合物专利EP2940024A1制得的无定型、按晶型专利CN105949241A制得的晶型A及本申请方法制得的晶型B进行溶剂残留检测、加速试验和引湿性试验，结果如下：

Claims (9)

1.一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；

所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的结构如下式所示：

2.一种如权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2溶于有机溶剂I中，将异辛酸钠溶于有机溶剂II中，溶液I和II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的钠盐晶型B；

在噁唑烷酮类抗菌药物游离酸2中,M＝H。

3.如权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99％，包括6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。

4.如权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5％

5.如权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。

6.如权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂II为甲基叔丁基醚、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。

7.如权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂II为甲基叔丁基醚。

8.一种如权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B在制备抗生素药物中的应用。

9.如权利要求8所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B在制备抗生素药物中的应用，其特征在于，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B以及一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体或助剂。