CN107976500A - 一种双芳基取代的异恶唑化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双芳基取代的异恶唑化合物及其制备方法和用途，具体是报道了帕瑞昔布钠杂质P，即N‑｛4‑[(5‑甲基‑4‑苯基异恶唑‑3‑基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，及其制备方法和用途，属于化学制药技术领域。本发明以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑为起始原料，通过控制反应条件和辅助试剂，使得在异恶唑母核的3位苯环上增加了其对位连接上磺酰氯基团的比例；接着进行胺化反应，将结晶母液浓缩至干所得产物进行丙酰化反应，经纯化分离即得帕瑞昔布钠杂质P。本发明所述高纯度的帕瑞昔布钠杂质P，可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品。本发明提供的制备方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠相关异构体杂质P的制备方法，以及利用该杂质作为杂质对照品，在帕瑞昔布钠原料药和制剂中质量控制方面的用途。
背景技术
众所周知，手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放。除了直接致痛外，还可导致血管扩张，组织水肿，使得效应器感受灵敏度增加，痛阀降低，从而导致周围行痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外围COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成二抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
帕瑞昔布钠，化学名是N-｛[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺钠盐，是全球第一个注射用选择性环氧化酶-2抑制剂，属于非甾体抗炎药。帕瑞昔布钠是伐地昔布的无活性前体药物，注射后在体内经肝脏代谢为伐地昔布发挥作用。在一些手术模型中，帕瑞昔布钠具有与注射用阿片类药物相当的镇痛效果，镇痛效果可维持6~12小时或更长。临床上用于术后疼痛的短期治疗，其临床疗效已在口腔科，妇科，骨科等多种手术后的止痛治疗中得到证实，且术后静脉给予本品可减少吗啡的用量，从而提高术后镇痛的质量。
帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即N-｛4- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，是帕瑞昔布钠合成过程中磺化发生在异恶唑3位取代的苯环的对位时，产生的异构体经过进一步胺化、丙酰化而来，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量。其结构式如下所示，
。
经检索，尚未有关于该杂质P合成的文献报道。因此，提供一种帕瑞昔布钠异构体杂质P的合成方法，用于杂质对照品的制备具有重要的现实意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种帕瑞昔布钠异构体杂质P，即N-｛4- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺的合成方法，该合成方法具有操作简单，原料便宜易得，收率高，纯度高等优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明合成并提供了一种帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即N-｛4- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，其结构如式1化合物所示，
。
优选地，本发明所述的异构体杂质P，其高效液相纯度为大于等于98.5%，优选为大于等于99.0%，更加优选为大于等于99.5%；该杂质的用途是用于帕瑞昔布钠的有关物质对照品，或者用于帕瑞昔布钠的杂质鉴定。
本发明还提供了上述异构体杂质P作为杂质对照品，在帕瑞昔布钠质量控制中的用途。
本发明采用的杂质分析方法为高效液相色谱法，其计算方法选自外标法，加校正因子的自身对照法，不加校正因子的自身对照法，峰面积归一化法中的一种。
鉴于上述帕瑞昔布钠异构体杂质P中含有酰胺键，可以与碱式金属成盐，从而成为碱金属盐的形式，本发明还提供了一种式1化合物的碱式金属盐，优选自：钠盐，钾盐，镁盐，锂盐中的一种，更加优选的是钠盐。该碱金属盐的形式，同样可以作为杂质对照品进行质量控制的工作。其制备可参考常见的成碱金属盐的方式，比如在醇和/或水溶液中加入氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠等提供钠元素的试剂进行搅拌反应，最后经常规后处理可得相应的盐形式。
本发明提供了一种制备帕瑞昔布钠异构体杂质P的方法，具体包含如下步骤：
（1）将式2化合物，浓硫酸以及辅助试剂混合均匀，在温度-10℃～20℃下，缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕，搅拌0.5～1h；升温至60～80℃反应3～10h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物；
（2）向步骤1所得含有式3化合物的产物中加入二氯甲烷，降温到10℃以下，缓慢加入氨水，维持内温在0～10℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应3～10h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入酮类溶剂，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂，加毕，在0～5℃搅拌8～15h，过滤，将滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物；
（3）向步骤2所得含有式4化合物的产物中，加入对二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐，滴加完毕，在温度25±2℃下反应8～15h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15～30min，静置分层，有机相依次用纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶3～10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物；
（4）通过分离纯化的方法，得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物。
在上述合成步骤中，优选地：
步骤1中，式2化合物：浓硫酸：辅助试剂：氯磺酸的用量比为1g：3～4mL：0.8～1.0g：5～6mL；所述辅助试剂是无水氯化铁，无水氯化锌，或者无水氯化铁与无水氯化锌的等质量混合物；
步骤2中，所述酮类溶剂为丙酮或者丁酮；所述异丙醇和水的混合溶剂之中，水：异丙醇的体积比为1：9，混合溶剂：酮类溶剂的体积比为2～8：1；
步骤3中，含有式4化合物的产物：对二甲氨基吡啶：二氯甲烷：三乙胺：丙酸酐的重量比为1:：0.2～0.5：3～10：1～1.5：1～2；在丙酰化产物中加入的无水乙醇，水，以及后续加入的乙酸乙酯的体积比依次为无水乙醇：水：乙酸乙酯=1：2～5：3～6；
步骤4中，所述分离纯化方法，具体采用硅胶柱层析分离，制备液相色谱分离，或者两者的结合使用。
在上述制备方法中，优选地，步骤4中所述的分离纯化方法为制备液相色谱法，流洗脱剂流动相为磷酸氢二钠溶液和乙腈的混合溶剂；其中，磷酸氢二钠溶液：乙腈的体积比为65：35；磷酸氢二钠溶液的浓度为0.01mol/L，用磷酸调节pH值至3.0±0.1。
本发明还提供了一种利用异构体杂质P作为杂质对照品，检测与分析帕瑞昔布钠原料药中异构体杂质P含量的方法，具体包含如下步骤：
取本品约13.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10~25%；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%）。
本发明还提供了一种利用异构体杂质P作为杂质对照品，检测与分析注射用帕瑞昔布钠产品中异构体杂质P含量的方法，具体包含如下步骤：
取本品5瓶，加乙腈-水（40：60）适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水（40：60）定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10~25%；量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%）。
本发明取得的有益的技术效果是：
（1）本发明条件易控，路线简单，溶剂易得；
（2）本发明制备的帕瑞昔布钠异构体杂质P可达99%以上的纯度，可作为对照品使用；
（3）合成帕瑞昔布钠异构体杂质P，不仅为帕瑞昔布钠的杂质鉴定和杂质检测提供对照品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析中对杂质P 的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而对帕瑞昔布钠原料药及其制剂的质量标准的提高及产品的质量控制提供有益参考，也为同类化合物合成提供借鉴。
附图说明
图1是帕瑞昔布钠异构体杂质P的氢谱。
图2是帕瑞昔布钠异构体杂质P的碳谱。
图3是帕瑞昔布钠异构体杂质P的DEPT谱。
图4是帕瑞昔布钠异构体杂质P的H-HCOSY谱。
图5是帕瑞昔布钠异构体杂质P的HMBC谱。
图6是帕瑞昔布钠异构体杂质P的HSQC谱。
图7是帕瑞昔布钠异构体杂质P的质谱。
图8是帕瑞昔布钠异构体杂质P的高效液相图谱。
具体实施方式
下面结合优选实施例，对本发明进行进一步说明，但本发明不限于下述实施例。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
实施例1 式3化合物的制备
将式2化合物100g，浓硫酸300mL以及无水氯化铁80g，混合均匀，在温度-10℃下，缓慢滴加氯磺酸600mL，滴加完毕，搅拌0.5h；升温至80℃反应10h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物1000mL中，二氯甲烷萃取（500mL*2），有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物，约81g。
实施例2 式4化合物的制备
向所得含有式3化合物的产物约81g中，加入二氯甲烷400mL，降温到10℃以下，缓慢加入氨水200mL，维持内温在0～5℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应10h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入丁酮200mL，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂400mL，其中，异丙醇：水的体积比是9：1，加毕，0～5℃搅拌8h，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物，约64g。
实施例3 式1化合物的制备
向所得含有式4化合物的产物约64g中，加入对二甲氨基吡啶12.8g、二氯甲烷192mL和三乙胺64g，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐64g，滴加完毕，在温度25±2℃下反应8h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水300mL，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15min，静置分层，有机相依次用纯化水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇200mL，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水400mL，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯600mL，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物约20g；通过制备液相的方法，具体参数是：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm；得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物，约1.8g。
实施例4 式3化合物的制备
将式2化合物100g，浓硫酸400mL，以及无水氯化锌100g，混合均匀，在温度20℃下，缓慢滴加氯磺酸600mL，滴加完毕，搅拌1h；升温至80℃反应3h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物1200mL中，二氯甲烷萃取（600mL*2），有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物，约80g。
实施例5 式4化合物的制备
向所得含有式3化合物的产物约80g中加入二氯甲烷400mL，降温到10℃以下，缓慢加入氨水200mL，维持内温在5～10℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应3h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入丙酮200mL，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂800mL，其中，异丙醇：水的体积比是9：1，加毕，0～5℃搅拌15h，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物，约60g。
实施例6 式1化合物的制备
向所得含有式4化合物的产物约60g中，加入对二甲氨基吡啶30g、二氯甲烷600mL和三乙胺90g，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐120g，滴加完毕，在温度25±2℃下反应15h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水300mL，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15min，静置分层，有机相依次用纯化水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇200mL，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水1000mL，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯1000mL，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物约15g；通过制备液相的方法，具体参数是：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm；得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物，约1.0g。
实施例7 式1化合物的制备
将式2化合物100g，浓硫酸300mL以及无水氯化铁80g，混合均匀，在温度-10℃下，缓慢滴加氯磺酸600mL，滴加完毕，搅拌0.5h；升温至80℃反应10h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物1000mL中，二氯甲烷萃取（500mL*2），有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物，约81g；
向所得含有式3化合物的产物约81g中，加入二氯甲烷400mL，降温到10℃以下，缓慢加入氨水200mL，维持内温在0～5℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应10h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入丁酮200mL，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂400mL，其中，异丙醇：水的体积比是9：1，加毕，0～5℃搅拌8h，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物，约64g；
向所得含有式4化合物的产物约64g中，加入对二甲氨基吡啶12.8g、二氯甲烷192mL和三乙胺64g，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐64g，滴加完毕，在温度25±2℃下反应8h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水300mL，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15min，静置分层，有机相依次用纯化水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇200mL，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水400mL，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯600mL，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物约20g；通过制备液相的方法，具体参数是：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm；得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物，约1.8g。
实施例8 式1化合物的结构解析
由附图说明可知，图1是帕瑞昔布钠异构体杂质P的氢谱；
图2是帕瑞昔布钠异构体杂质P的碳谱；
图3是帕瑞昔布钠异构体杂质P的DEPT谱；
图4是帕瑞昔布钠异构体杂质P的H-HCOSY谱；
图5是帕瑞昔布钠异构体杂质P的HMBC谱；
图6是帕瑞昔布钠异构体杂质P的HSQC谱；
图7是帕瑞昔布钠异构体杂质P的质谱；
图8是帕瑞昔布钠异构体杂质P的高效液相图谱。
核磁共振氢谱共有7组峰（除去溶剂DMSO和H2O峰），从低场到高场顺序其比例分别为：2:4:1:2:2:3:3，对应17个氢，考虑到酰胺键上的活泼氢的因素，与分子式C19H18N2O4S相符。δ1.3046-1.1582（t，3H），归属为26-H； δ2.3239（s，3H），归属为18-H；δ2.4251-2.3805（m，2H），归属为24-H；δ7.4012-7.3719（t，2H），归属为6-H，8-H；δ7.4377-7.4233（t，1H）归属为7-H；δ7.5241-7.5073（m，4H），归属为5-H，9-H，10-H，14-H；δ8.1766-8.1599（d，2H，J =8.3Hz）归属为11-H，13-H。
核磁共振碳谱（除去溶剂CDCl峰）有12组峰，对应19个碳，从DEPT谱图知有伯碳2个，仲碳1个，叔碳9个，季碳7个，与C19H18N2O4S相符。根据HSQC谱，δ8.3572，伯碳，归属为26-C； δ10.7437，伯碳，归属为18-C；δ29.8121，仲碳，归属为24-C；δ114.5170，季碳，在HMBC谱图中与5-H，9-H，18-H 相关，归属为2-C；根据HSQC谱，δ127.1592-127.2024，因与邻位苯环上氢发生耦合，导致其裂分为二重峰，叔碳，归属为5-C，9-C；根据HSQC谱，δ128.9392-129.0183叔碳，归属为6-C，8-C，11-C，13-C；根据HSQC谱δ130.3719，叔碳，归属为7-C，10-C，14-C；δ136.9099，季碳，在HMBC谱图中与11-H，13-H 相关，归属为3-C；δ138.3987，季碳，在HMBC谱图中与5-H，9-H，10-H，14-H相关，归属为4-C，12-C；δ159.4644，季碳，在HMBC谱图中与18-H相关，归属为15-C；δ165.5950，季碳，在HMBC谱图中与10-H，1,4-H相关，归属为1-C；δ171.7907，季碳，在HMBC谱图中与24-H，26-H相关，归属为23-C。
由质谱可知，371为M+H峰，393位M+Na峰。
综上所述，从氢谱，碳谱，二维谱的解析结果中，可表明样品与帕瑞昔布钠杂质P结构所示相符，所以样品结构为：
。
实施例9 以杂质P作为杂质对照品，采用外标法检查帕瑞昔布钠原料药中的纯度
本发明还提供了一种利用异构体杂质P作为杂质对照品，检测与分析帕瑞昔布钠原料药中异构体杂质P含量的方法，具体包含如下步骤：
取本品约13.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10~25%；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%）。
实施例10 以杂质P作为对照品，检查注射用帕瑞昔布钠产品中的纯度
本发明还提供了一种利用异构体杂质P作为杂质对照品，检测与分析注射用帕瑞昔布钠产品中异构体杂质P含量的方法，具体包含如下步骤：
取本品5瓶，加乙腈-水（40：60）适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水（40：60）定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10~25%；量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%）。
以上所揭示的仅为本发明的较佳实施例，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此，依本发明权利权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即N-｛4- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，其结构如式1化合物所示，
。
2.根据权利要求1所述的杂质，其特征在于，所述杂质的高效液相纯度为大于等于98.5%，优选为大于等于99.0%，更加优选为大于等于99.5%；该杂质的用途是用于帕瑞昔布钠的有关物质对照品，或者用于帕瑞昔布钠的杂质鉴定。
3.权利要求1或2所述的杂质作为杂质对照品，在帕瑞昔布钠原料药和制剂的质量控制中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，其采用的杂质分析方法为高效液相色谱法，其计算方法选自外标法，加校正因子的自身对照法，不加校正因子的自身对照法，峰面积归一化法中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的杂质，其特征在于，其化学结构是式1化合物的碱式金属盐，优选自：钠盐，钾盐，镁盐，锂盐中的一种，更加优选的是钠盐。
6.一种制备如权利要求1或2所述杂质的方法，其特征在于，包含如下步骤：
（1）将式2化合物，浓硫酸以及辅助试剂混合均匀，在温度-10℃～20℃下，缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕，搅拌0.5～1h；升温至60～80℃反应3～10h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物；
（2）向步骤1所得含有式3化合物的产物中加入二氯甲烷，降温到10℃以下，缓慢加入氨水，维持内温在0～10℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应3～10h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入酮类溶剂，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂，加毕，在0～5℃搅拌8～15h，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物；
（3）向步骤2所得含有式4化合物的产物中，加入对二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐，滴加完毕，在温度25±2℃下反应8～15h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15～30min，静置分层，有机相依次用纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶3～10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物；
（4）通过分离纯化的方法，得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，式2化合物：浓硫酸：辅助试剂：氯磺酸的用量比为1g：3～4mL：0.8～1.0g：5～6mL；所述辅助试剂是无水氯化铁，无水氯化锌，或者无水氯化铁与无水氯化锌的等质量混合物；
步骤2中，所述酮类溶剂为丙酮或者丁酮；所述异丙醇和水的混合溶剂之中，水：异丙醇的体积比为1：9，混合溶剂：酮类溶剂的体积比为2～8：1；
步骤3中，含有式4化合物的产物：对二甲氨基吡啶：二氯甲烷：三乙胺：丙酸酐的重量比为1:：0.2～0.5：3～10：1～1.5：1～2；在丙酰化产物中加入的无水乙醇，水，以及后续加入的乙酸乙酯的体积比依次为无水乙醇：水：乙酸乙酯=1：2～5：3～6；
步骤4中，所述分离纯化方法，具体采用硅胶柱层析分离，制备液相色谱分离，或者两者的结合使用。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的分离纯化方法为制备液相色谱法，流动相为磷酸氢二钠溶液和乙腈的混合溶剂；其中，磷酸氢二钠溶液：乙腈的体积比为65：35，磷酸氢二钠溶液的浓度为0.01mol/L，用磷酸调节pH值至3.0±0.1；柱温为35℃，检测波长为215nm。
9.一种利用如权利要求1或2所述的杂质作为杂质对照品，检测与分析帕瑞昔布钠原料药中异构体杂质P含量的方法，其特征在于，具体包含如下步骤：
取本品约13.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10～25%；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%）。
10.一种利用如权利要求1或2所述的杂质作为杂质对照品，检测与分析注射用帕瑞昔布钠产品中异构体杂质P含量的方法，其特征在于，具体包含如下步骤：
取本品5瓶，加乙腈-水（40：60）适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水（40：60）定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水（40：60）稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质P对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（40：60）溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布为0.5mg，含杂质P为0.5μg的溶液，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Phenomenex Luna C18 250mm*4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为35℃，检测波长为215nm，量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10～25%；量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，帕瑞昔布钠和杂质P依次出峰，分离度应符合要求；再精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品图谱中如有与杂质P保留时间一致的色谱峰，峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%）。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114441666A (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-06 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104250232A (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | 四川唯拓生物医药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
| CN104447600A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用 |
| CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557755A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104749288A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-07-01 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠有关物质的液相色谱分析方法 |
| CN105372376A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-03-02 | 天津药物研究院有限公司 | 一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的检测方法及其应用 |
-
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- 2017-11-29 CN CN201711225465.7A patent/CN107976500B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104250232A (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | 四川唯拓生物医药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
| CN104447600A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用 |
| CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557755A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104749288A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-07-01 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠有关物质的液相色谱分析方法 |
| CN105372376A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-03-02 | 天津药物研究院有限公司 | 一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的检测方法及其应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| LIU, MEINA 等: "Simultaneous determination of parecoxib sodium and its active metabolite valdecoxib in rat plasma by UPLC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study after intravenous and intramuscular administration", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES》 * |
| 李昌亮 等: "高效液相色谱法检测注射用帕瑞昔布钠中有关物质", 《中南药学》 * |
| 杭太俊 等: "《药物分析》", 31 August 2011, 人民卫生出版社 * |
| 聂忠莉 等: "基于高效液相色谱法的帕瑞昔布钠位置异构体测定", 《成都大学学报(自然科学版)》 * |
| 许瑞 等: "帕瑞昔布钠主要降解杂质-伐地昔布的HPLC测定方法研究", 《中国卫生检验杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114441666A (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-06 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
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