CN108218750B - 一种阿法骨化醇的异构体杂质的定向合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(5Z,7E)‑9,10‑开环胆甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1β,3β‑二醇,以及其制备方法,属于化学制药技术领域。本发明所述高纯度的阿法骨化醇的有关杂质PY2,可作阿法骨化醇成品检测分析中的杂质标准品,从而提升阿法骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而提高阿法骨化醇成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得,操作简单,重现性好,HPLC纯度≥99.5%。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,具体涉及一种阿法骨化醇异构体杂质PY2的制备方法,以及利用该杂质作为杂质对照品,在阿法骨化醇的原料药和制剂中的检测与分析等质量控制方面的用途。
背景技术
阿法骨化醇,化学名:9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇。化学式为:
。
最早由美国骨保健国际公司(Bone Care International)研制,并先后在以色列,德国,日本,意大利获得批准上市。现丹麦LEO制药公司的产品在全世界广泛销售,多用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱,临床用于骨质疏松症,慢性肾功能不全,甲状旁腺功能减退症,抗维生素D佝偻病,骨软化症等。
我国从1997年开始有国产品上市,主要有片剂和胶丸剂两种剂型。
阿法骨化醇是维生素D类化合物中的脂溶性甾醇,是一类参与钙、磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。阿法骨化醇是维生素D3在体内经肾脏的1α-羟化酶作用转变而来的活性维生素D。
阿法骨化醇具有治疗中老年性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下、维生素D3依赖性佝偻病、肾性骨营养不良以及用于由肾衰竭等多种肾脏病引起的肾源性佝偻病、肾性骨质病变、甲状旁腺功能减退等作用。另外,阿法骨化醇对继发性骨质疏松,尤其是肾上腺皮质类固醇诱导的骨质疏松症及器官移植术后的骨质丢失的治疗有重要作用。进而,阿法骨化醇近来被发现可以显著减少心脏、肺及肝脏移植术后继发性的骨质流失。
阿法骨化醇性质不稳定,对光、热、空气均很敏感,尤其是在反应过程中容易产生一些异构体杂质及其它有关物质,难于分离纯化,因而合成条件较难把握,合成工艺技术门槛高、难度大。同时,对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更好的要求。
2015年版中国药典中,阿法骨化醇的检查项下的有关物质方法是采用自身对照的高效液相法,质量控制得较为粗糙,对具体的杂质情况也未明确说明,只是笼统地描述到:“供试品溶液色谱图中如有杂质峰,除前阿法骨化醇峰外,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1%)”。
阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1β, 3β-二醇,是成品阿法骨化醇的1β异构体,其存在会影响产品质量,其结构式如下所示,
。
经检索,尚未有关于该杂质合成的文献报道,因此,提供一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2的合成方法,用于杂质对照品的制备具有重要的现实意义。。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点,提供一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1β, 3β-二醇的合成方法,该合成方法具有操作简单,原料便宜易得,收率高,纯度高等优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明还提供了一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(1β,3β,5Z,7E,22E)-9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3-二醇,其结构如式1化合物所示,
。
优选地,其高效液相纯度为大于等于98.5%,优选为大于等于99.0%,更加优选为大于等于99.5%;该杂质的用途是用于阿法骨化醇的有关物质对照品,或者用于阿法骨化醇的杂质鉴定。
本发明还提供了一种上述杂质PY2作为杂质对照品,在阿法骨化醇原料药和制剂的质量控制中的用途。
本发明提供的上述杂质,,其采用的杂质分析方法为高效液相色谱法,其计算方法选自外标法,加校正因子的自身对照法,不加校正因子的自身对照法,峰面积归一化法中的一种。
本发明的另一个目的在于提供一种制备如上所述杂质PY2的方法,包含如下步骤:
(1)向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3、二氯甲烷、咪唑,避光,控温0-5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷;滴加完毕后升至室温反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物溶液;
(2)将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物;
(3)将式4化合物、碳酸氢钠、95%乙醇加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流约2-3h, TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯、水,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物;
(4)向反应瓶内加入二氯甲烷 、乙腈、式5化合物、和N—甲基氧化吗啉,加热回流,加入二氧化硒,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物;
(5)将对硝基苯甲酸、三苯基膦、四氢呋喃和式6化合物加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解,饱和食盐水洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇和碳酸钾固体,30℃搅拌反应,TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯和水溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物;
(6)向反应瓶内加入式7化合物、二氯甲烷、咪唑,搅拌溶解,控温0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物;
(7)向光化学反应器内加入式8化合物、蒽 、甲苯、三乙胺,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物;
(8)将式9化合物、四氢呋喃和四丁基氟化铵加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯溶解,加入马来酸酐,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,得到白色固体,即式1化合物。
优选地,上述制备方法的具体实验操作如下:
(1)向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3 80g、二氯甲烷5L、咪唑35g,避光,控温0-5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷47g;滴加完毕后升至25-30℃反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物的溶液;
(2)将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体300g, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物115g;
(3)将式4化合物115g、碳酸氢钠140g、95%乙醇1.5L加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流约2-3h, TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯1.5L、水1.5L,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物 100g;
(4)向反应瓶内加入二氯甲烷2L 、乙腈1.5L、式5化合物 100g、和N—甲基氧化吗啉 90g,加热回流,加入二氧化硒 20g,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水1.5L,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物101g;
(5)将对硝基苯甲酸56g、三苯基膦90g、四强呋喃1L和式6化合物100g加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯60g溶于120mL四氢呋喃的溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解,饱和食盐水500mL洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇1L和碳酸钾固体40g,30℃搅拌反应, TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯600mL和水600mL溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物50g;
(6)向反应瓶内加入式7化合物 50g、二氯甲烷400mL、咪唑19g,搅拌溶解,控温0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷20g;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物 37g;
(7)向光化学反应器内加入式8化合物 37g、蒽 3g、甲苯150mL、三乙胺1mL,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物30g;
(8)将式9化合物30g、四氢呋喃 250mL和四丁基氟化铵 20g加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯500mL溶解,加入马来酸酐 4g,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,洗脱溶剂为正己烷-乙酸乙酯,得到白色固体,即式1化合物6g,HPLC纯度为99.5%。
本发明还提供了一种利用上述杂质PY2作为杂质对照品,检测与分析阿法骨化醇原料药中有关物质的方法,具体包含如下步骤:
取本品,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液;另取杂质PY1、杂质PY2、杂质PZB与阿法骨化醇适量,精密称定,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每 l ml中约含阿法骨化醇0.1mg,杂质PY1、杂质PY2各 0.5μg,杂质PZB 0. lμg的溶液,作为系统适用性溶液;照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC ODS-AQ 150mm*4.6mm,3μm),以乙腈-水(77:23)为流动相;柱温为35℃,检测波长为265nm,精密量取系统适用性溶液100μl注入液相色谱仪,前阿法骨化醇峰、杂质PY1峰、杂质PY2峰、杂质PZB峰相对阿法骨化醇峰的相对保留时间分别约为0.85、0.92、1.1和1.24,各杂质峰与阿法骨化醇峰的分离度均符合要求;精密量取供试品溶液和对照溶液各100μl,注入液相色谱柱,记录色谱图至主峰保留时间的3倍;供试品溶液色谱图中如有杂质峰,以峰面积按加校正因子的主成分自身对照法计算,除前阿法骨化醇峰外,杂质PY1和杂质PY2峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%),杂质PZB峰面积不得不大于对照溶液峰面积的0.1倍(0.1%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1%),各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%),其中,PY1的结构式如下所示,
;
PY2的结构式如下所示,
;
PZB的结构式如下所示,
。
本发明还提供了一种利用上述杂质PY2作为杂质对照品,测定阿法骨化醇原料药中含量的方法,其特征在于,具体包含如下步骤,照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定:
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基键合硅胶为填充剂;以水-乙腈(23:77)为流动相;检测波长为265nm;取杂质PY1、杂质PY2、杂质PZB与阿法骨化醇适量,精密称定,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每 l ml中含有阿法骨化醇0.1mg,杂质PY1、杂质PY2各0.5μg,杂质PZB 0. lμg的溶液,作为系统适用性溶液,取100μl注入液相色谱仪,记录色谱图,各杂质峰与阿法骨化醇峰的分离度应符合要求。理论板数按阿法骨化醇峰计算不低于2000;
测定法 取本品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含100μg的溶液,作为供试品溶液,精密量取100μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取阿法骨化醇对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得;
其中,PY1的结构式如下所示,
;
PY2的结构式如下所示,
;
PZB的结构式如下所示,
。
本发明取得的有益的技术效果是:
(1)本发明条件易控,路线简单,溶剂易得;
(2)本发明制备的阿法骨化醇的异构体杂质PY2可达99%以上的纯度,可作为对照品使用;
(3)合成阿法骨化醇的异构体杂质PY2,不仅为阿法骨化醇的杂质鉴定和杂质检测提供对照品,从而提升阿法骨化醇成品检测分析中对杂质PY2的准确定位和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而对阿法骨化醇原料药及其制剂的质量标准的提高及产品的质量控制提供有益参考,也为同类化合物合成提供借鉴。
附图说明
图1是阿法骨化醇杂质PY2的氢谱。
图2是阿法骨化醇杂质PY2的碳谱。
图3是阿法骨化醇杂质PY2的质谱。
具体实施方式
下面结合优选实施例,对本发明进行进一步说明,但本发明不限于下述实施例。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
合成路线如下所示。
实施例1 式4化合物的制备
向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3 80g、二氯甲烷5L、咪唑35g,避光,控温0-5℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷47g;滴加完毕后升至25-30℃反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物的溶液; 将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体300g, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物115g。
实施例2 式5化合物的制备
将式4化合物115g、碳酸氢钠140g、95%乙醇1.5L加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流约2-3h, TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯1.5L、水1.5L,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物 100g。
实施例3 式6化合物的制备
向反应瓶内加入二氯甲烷2L 、乙腈1.5L、式5化合物 100g、和N—甲基氧化吗啉90g,加热回流,加入二氧化硒 20g,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水1.5L,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物101g。
实施例4 式7化合物的制备
将对硝基苯甲酸56g、三苯基膦90g、四强呋喃1L和式6化合物100g加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯60g溶于120mL四氢呋喃的溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解,饱和食盐水500mL洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇1L和碳酸钾固体40g,30℃搅拌反应, TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯600mL和水600mL溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物50g。
实施例5 式8化合物的制备
向反应瓶内加入式7化合物 50g、二氯甲烷400mL、咪唑19g,搅拌溶解,控温0-5℃,滴加叔丁基二甲基氯硅烷20g;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物 37g。
实施例6 式9化合物的制备
向光化学反应器内加入式8化合物 37g、蒽 3g、甲苯150mL、三乙胺1mL,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物30g。
实施例7 式1化合物的制备
将式9化合物30g、四氢呋喃 250mL和四丁基氟化铵 20g加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯500mL溶解,加入马来酸酐 4g,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,洗脱溶剂为正己烷-乙酸乙酯,得到白色固体,即式1化合物6g,HPLC纯度为99.5%。
实施例7 式1化合物的制备
向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3 40g、二氯甲烷2.5L、咪唑17g,避光,控温0-5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷23g;滴加完毕后升至25-30℃反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物的溶液; 将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体150g, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物56g;
将式4化合物56g、碳酸氢钠70g、95%乙醇700mL加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流约2-3h, TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯700mL、水700mL,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物 50g;
向反应瓶内加入二氯甲烷1L 、乙腈0.5L、式5化合物 50g、和N—甲基氧化吗啉45g,加热回流,加入二氧化硒 10g,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水800mL,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物51g;
将对硝基苯甲酸27g、三苯基膦44g、四强呋喃1L和式6化合物51g加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯30g溶于60mL四氢呋喃的溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯250mL溶解,饱和食盐水250mL洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇500mL和碳酸钾固体20g,30℃搅拌反应, TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯400mL和水400mL溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物22g;
向反应瓶内加入式7化合物 22g、二氯甲烷200mL、咪唑10g,搅拌溶解,控温0-5℃,滴加叔丁基二甲基氯硅烷11g;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物 17g;
向光化学反应器内加入式8化合物 17g、蒽 1.5g、甲苯80mL、三乙胺0.5mL,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物13g;
将式9化合物13g、四氢呋喃 120mL和四丁基氟化铵 10g加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯300mL溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯300mL溶解,加入马来酸酐 2g,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,洗脱溶剂为正己烷-乙酸乙酯,得到白色固体,即式1化合物2g,HPLC纯度为99.5%。
实施例7 式1化合物的结构解析
图1是阿法骨化醇杂质PY2的氢谱。
图2是阿法骨化醇杂质PY2的碳谱。
图3是阿法骨化醇杂质PY2的质谱。
从上可知,样品氢谱除去溶剂CDCl3峰外共有18组峰,对应比例为:1:1:1:2:1:1:1:1:1:1:4:2:3:3:3:3:3:3:6:3,对应44个氢。各氢归属如下:δ6.4308-6.4533(d,1H,J=11.25Hz),归属为6-H;δ6.0416-6.0643(d,1H,J=11.35Hz),归属为7-H;δ5.2786-5.2821(s,1H),归属为19(E)-H;δ5.1524-5.2392(t,2H),归属为22-H,23-H;δ5.0019-5.0058(s,1H),归属为19(Z)-H;δ4.3379-4.3543(s,1H),归属为1-H;δ4.0895-4.1044(s,1H),归属为3-H;δ2.8286-2.8606(d,1H),归属为9-H;δ2.5389-2.5671(d,1H),归属为4-H;δ2.4773-2.4865(m,1H),归属为4-H;δ2.0705-2.0837(m,4H),归属为2-H,12-H,17-H,24-H;δ1.8806-1.9749(m,2H),归属为2-H,20-H;δ1.7146-1.7701(m,3H),归属为9-H,11-H,16-H;δ1.5749-1.6781(m,3H),归属为1-OH,3-OH,11-H;δ1.4661-1.5384(m,3H),归属为15-H,25-H;δ1.2969-1.3931(m,3H),归属为12-H,14-H,16-H;δ1.0567-1.0699(d,3H),归属为21-H;δ0.9559-0.9695(d,3H),归属为28-H;δ0.8622-0.8912(t,6H),归属为26-H,27-H;δ0.6010(s,3H),归属为18-H。
从上可知,除去溶剂DMSO外共有26组峰,对应27个碳,与样品结构分子式C27H44O2有27个碳相符。δ12.2055;δ17.5634;δ19.6128;δ19.9114;δ21.0895;δ22.2882;δ23.6259;δ27.6945;δ297823;δ33.0886;δ39.9789;δ40.3359;δ42.8139;δ45.3983;δ45.8523;δ56.4393-56.4860;δ68.2393;δ73.6264;δ113.3010;δ116.9586;δ125.7422;δ131.5919;δ132.0073;δ135.5699;δ143.1570;δ147.1696。另外,质谱数据如下表所示,图谱详见附图3。
质荷比(m/z) | 相对丰度 | 归属 | 备注 |
423.3 | 100% | [M+Na]<sup> +</sup> | ESI(+) |
399.2 | 100% | [M-H]<sup>-</sup> | ESI(-) |
根据样品的质谱分析结果知样品分子量为400.6,与结构理论分子量相符;核磁共振氢谱,碳谱谱图所示氢,碳个数,归属与结构相符;并且NOESY数据中,1-H与9-H、16-H没有空间相关,而阿法骨化醇中的1-H与9-H、16-H有空间相关,所以样品结构为:
。
实施例8 以杂质PY2作为杂质对照品,检查阿法骨化醇原料药中的有关物质
本发明提供了一种杂质PY2作为杂质对照品,检查阿法骨化醇原料药中的有关物质的方法,具体包含如下步骤:
取本品,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。另取杂质PY1、杂质PY2、杂质PZB与阿法骨化醇适量,精密称定,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每 l ml中约含阿法骨化醇0.1mg,杂质PY1、杂质PY2各 0.5μg,杂质PZB 0. lμg的溶液,作为系统适用性溶液;照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC ODS-AQ 150mm*4.6mm,3μm),以乙腈-水(77:23)为流动相;柱温为35℃,检测波长为265nm,精密量取系统适用性溶液100μl注入液相色谱仪,前阿法骨化醇峰、杂质PY1峰、杂质PY2峰、杂质PZB峰相对阿法骨化醇峰的相对保留时间分别约为0.85、0.92、1.1和1.24,各杂质峰与阿法骨化醇峰的分离度均符合要求;精密量取供试品溶液和对照溶液各100μl,注入液相色谱柱,记录色谱图至主峰保留时间的3倍;供试品溶液色谱图中如有杂质峰,以峰面积按加校正因子的主成分自身对照法计算,除前阿法骨化醇峰外,杂质PY1和杂质PY2峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%),杂质PZB峰面积不得不大于对照溶液峰面积的0.1倍(0.1%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1%),各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%),其中,PY1的结构式如下所示,
;
PY2的结构式如下所示,
;
PZB的结构式如下所示,
。
实施例9 以杂质PY2作为杂质对照品,测定阿法骨化醇原料药中的含量
本发明提供了一种利用杂质PY2作为杂质对照品,测定阿法骨化醇原料药中含量的方法,具体包含如下步骤,照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定:
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基键合硅胶为填充剂;以水-乙腈(23:77)为流动相;检测波长为265nm。取杂质PY1、杂质PY2、杂质PZB与阿法骨化醇适量,精密称定,加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每 l ml中含有阿法骨化醇0.1mg,杂质PY1、杂质PY2各0.5μg,杂质PZB 0. lμg的溶液,作为系统适用性溶液,取100μl注入液相色谱仪,记录色谱图,各杂质峰与阿法骨化醇峰的分离度应符合要求;理论板数按阿法骨化醇峰计算不低于2000;
测定法 取本品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含100μg的溶液,作为供试品溶液,精密量取100μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取阿法骨化醇对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得;
其中,PY1的结构式如下所示,
;
PY2的结构式如下所示,
;
PZB的结构式如下所示,
。
以上所揭示的仅为本发明的较佳实施例,当然不能以此来限定本发明之权利范围,因此,本发明权利要求所作的等同变化,仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (2)
1.一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(1β,3β,5Z,7E,22E)-9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3-二醇的制备方法,PY2结构如式1化合物所示,
;
其特征在于,包含如下步骤:
(1)向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3、二氯甲烷、咪唑,避光,控温0-5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷;滴加完毕后升至室温反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物溶液;
(2)将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物;
(3)将式4化合物、碳酸氢钠、95%乙醇加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流2-3h,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯、水,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物;
(4)向反应瓶内加入二氯甲烷、乙腈、式5化合物、和N—甲基氧化吗啉,加热回流,加入二氧化硒,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物;
(5)将对硝基苯甲酸、三苯基膦、四氢呋喃和式6化合物加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解,饱和食盐水洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇和碳酸钾固体,30℃搅拌反应,TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯和水溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物;
(6)向反应瓶内加入式7化合物、二氯甲烷、咪唑,搅拌溶解,控温0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物;
(7)向光化学反应器内加入式8化合物、蒽、甲苯、三乙胺,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物;
(8)将式9化合物、四氢呋喃和四丁基氟化铵加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯溶解,加入马来酸酐,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,得到白色固体,即式1化合物。
2.根据权利要求1所述的阿法骨化醇的异构体杂质PY2的制备方法,其特征在于,具体的实验操作如下:
(1)向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3 80g、二氯甲烷5L、咪唑35g,避光,控温0-5℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷47g;滴加完毕后升至25-30℃反应,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠搅拌干燥,得式3化合物的溶液;
(2)将式3化合物的二氯甲烷溶液,并降温至-20 ℃以下,避光搅拌下,通入二氧化硫气体300g, TLC监控至原料反应完毕,减压浓缩,母液真空浓缩得棕色油状物,即式4化合物115g;
(3)将式4化合物115g、碳酸氢钠140g、95%乙醇1.5L加入反应瓶内,避光,氩气保护,加热至回流2-3h, TLC监控至原料反应完毕,浓缩,残余物中加入乙酸乙酯1.5L、水1.5L,搅拌至固体全溶,静置,分液,有机层饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得微黄色透明油状物,即式5化合物 100g;
(4)向反应瓶内加入二氯甲烷2L 、乙腈1.5L、式5化合物 100g、和N—甲基氧化吗啉90g,加热回流,加入二氧化硒 20g,回流反应2-3h,TLC监控,冷却至室温,加入水1.5L,搅拌静置分液,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式6化合物101g;
(5)将对硝基苯甲酸56g、三苯基膦90g、四氢 呋喃1L和式6化合物100g加入反应瓶,搅拌溶解,冰盐浴降温,并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯60g溶于120mL四氢呋喃的溶液,滴完0℃反应,TLC监控反应完全,浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解,饱和食盐水500mL洗涤两次,分液,有机相减压浓缩;向浓缩后的残余物中加入甲醇1L和碳酸钾固体40g,30℃搅拌反应, TLC监控反应完全,减压浓缩,残余物加入乙酸乙酯600mL和水600mL溶解,分液,有机相水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干得黑色油状物;柱层析硅胶纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=30:1,减压浓缩干,得式7化合物50g;
(5)向反应瓶内加入式7化合物 50g、二氯甲烷400mL、咪唑19g,搅拌溶解,控温0-5℃,滴加叔丁基二甲基氯硅烷20g;滴加完毕后升至室温反应2h,TLC监控至原料反应完全,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得深棕色油状物,即式8化合物 37g;
(6)向光化学反应器内加入式8化合物 37g、蒽 3g、甲苯150mL、三乙胺1mL,通入氩气,打开紫外灯光源,室温反应,TLC监控至原料反应完毕,浓缩,得浅黄色油状物,即式9化合物30g;
(7)将式9化合物30g、四氢呋喃 250mL和四丁基氟化铵 20g加入反应瓶内,氩气置换4次,60℃避光回流反应1-2 h,TLC监控至原料反应完毕,40℃真空浓缩,残余物用乙酸乙酯500mL溶解后水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物;用乙酸乙酯500mL溶解,加入马来酸酐 4g,氩气置换,35℃避光恒温反应24 h,浓缩后用硅胶柱层析纯化,洗脱溶剂为正己烷-乙酸乙酯,得到白色固体,即式1化合物6g,HPLC纯度为99.5%。
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