CN102675329B - 一种正电子发射断层显像剂及其制备方法 - Google Patents

一种正电子发射断层显像剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备一种正电子发射断层显像剂，为化合物10-18F-乙氧基喜树碱，是一种以DNA拓朴异构酶Ⅰ为靶点的正电子显像剂。通过阴离子交换柱子首先捕获18F，用k222/K2CO3的乙腈水溶液冲洗，蒸干除水，加入2-溴乙基三氟甲基磺酸酯反应，通入He气将产品传输到含有10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中；或18F离子与1，2-二对甲苯磺酰氧基乙烷反应，产物再在10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中反应；反应物经HPLC分离得到产物。本发明在国内外首次提出了应用[18F]氟对喜树碱进行正电子标记，从而实现了体内一些生化过程无创伤、定位、定量正电子分子显像，以期进行活体肿瘤显像。

Description

一种正电子发射断层显像剂及其制备方法
技术领域
    本发明属于医药领域，涉及一种正电子发射断层（PET）显像剂及其制备方法，尤其涉及10-18F-乙氧基喜树碱及其制备方法。
背景技术
正电子发射断层（PET）检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物（PET药物），依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的最主要的正电子药物是18F-氟代脱氧葡萄糖（18FDG）, 18FDG作为一种肿瘤代谢类药物，在恶性肿瘤进行诊断与鉴别诊断中发挥了巨大的作用，但是18FDG作为一种相对非特异性显像剂，如不能分别炎症与肿瘤，不少报道为假阳性或者假阴性，关于肿瘤的诊断和研究还需要研发出新颖的、更具有特异性的显像剂。喜树碱是从我国特有的植物喜树的果实中提取出来的一种天然生物碱，可以作为S期的特异性抗癌药物，喜树碱类化合物通过抑制DNA拓朴异构酶Ⅰ（TOPO I）的活性而达到治疗恶性肿瘤的目的，研究已显示喜树碱及其天然和人工合成衍生物具有广谱的体内外抗瘤作用，在天然的喜树碱衍生物中，10-羟基喜树碱是一种具有更高活性和较低毒性的衍生物，在临床上主要用于原发性肝癌、直肠癌、膀胱癌、胃癌、慢性粒细胞自血病的治疗。本发明以10-羟基喜树碱为前体进行放射性氟-18标记，得到以DNA拓朴异构酶Ⅰ为靶点的正电子显像剂。
发明内容
本发明的目的是提供制备一种正电子发射断层显像剂，是一种以DNA拓朴异构酶Ⅰ为靶点的正电子显像剂。本发明显像剂是化合物10-18F-乙氧基喜树碱，其化学式为[18F]-C22H19N2O5，其结构式为：
                                                 。
本发明的另一个目的是提供一种正电子发射断层显像剂的制备方法，通过以下制备步骤实现： 
制备方法1：加速器生产的18F离子首先被阴离子交换柱子（QMA）捕获，用k222/K2CO3 的乙腈水溶液（体积比5-10：1）将18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经乙腈除水，加入5uL的标记前体2-溴乙基三氟甲基磺酸酯溶于500uL邻二氯苯中，120oC反应3min，通入He气将产品氟-18溴乙烷传输到含有10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中，55oC反应15min，将产物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为体积比为水：乙腈=70：30的溶液，4min/mL,25min得到产物。
合成路线如下：
。
制备方法2：由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F, 18F离子与前体1，2-二对甲苯磺酰氧基乙烷反应转化为[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯，[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯在10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中反应，将反应混合物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为体积比为水：乙腈=70：30的溶液，4min/mL,25min得到产物。
在制备方法1和2中，所述的10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂，其中所用的弱碱选用碳酸钾、碳酸氢钠、四丁基氢氧化铵、碳酸锶中的一种，有机溶剂选用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇或丙酮中的一种，其中10-羟基喜树碱与选用的弱碱的摩尔比为1：0.8-5，有机溶剂的体积为1-3mL。
合成路线如下：
。
本发明在国内外首次提出了应用[18F]氟对喜树碱进行正电子标记，从而实现了体内一些生化过程无创伤、定位、定量正电子分子显像，以期进行活体肿瘤显像。
附图说明
图1是10-18F-乙氧基喜树碱的放射性HPLC谱图。
图2是10-18F-乙氧基喜树碱的紫外HPLC谱图。
图3是注射18F-10-(2－氟乙氧基)喜树碱后30min在正常动物体内小动物冠状位PET显像。
图4是注射18F-10-(2－氟乙氧基)喜树碱后30min在正常动物体内小动物矢状位PET显像。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但是本发明并不受其限制。
实施例1.  标准品10-氟乙基基喜树碱的制备
135 mg (0.37 mmol)化合物10-羟基氧基喜树碱溶清于250 mL 丙酮中，加入106 mg (0.77 mmol)无水碳酸钾及32 mg (0.19 mmol)碘化钾，滴加0.11 mL (1.47 mmol)1-氟-2-溴乙烷，外浴65 °C 加热搅拌，TLC 监测。反应12 h 后，原料剩余量较多，补加0.11 mL(1.47 mmol)1-氟-2-溴乙烷。延长6 h 后，再补加0.05 mL (0.67 mmol) 1-氟-2-溴乙烷。延长6 h 后，TLC 显示原料较淡，停止加热。过滤，滤饼以丙酮洗涤，合并洗液至滤液中，减压蒸除溶剂后得粗品110 mg。粗品柱层析 (Silica Gel H，洗脱剂：二氯甲烷:甲醇 = 85:1)，分得桔黄色固体30.0 mg (19.7%)。mp: 139-143 °C. Rf= 0.33 (CH2Cl2:CH3OH = 20:1).
10-18F-乙氧基喜树碱的标准品的结构经过质谱（ESI）和1H NMR鉴定： 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.86 (t, J = 7.24Hz, 3H, 18-CH3), 1.84 (m, 2H, 19-CH2), 4.40 (dm, J = 29.7 Hz, 2H, 10-O-CH2), 4.82(dm, J = 44.8 Hz, 2H, F-CH2), 5.21 (s, 2H, 5-CH2), 5.39 (s, 2H, 17-CH2), 6.51 (s, 1H,20-OH), 7.25 (s, 1H, 14-CH), 7.48-7.52 (m, 2H, 9-CH and 11-CH), 8.04 (d, J = 10.6Hz, 1H, 12-CH), 8.41(s, 1H, 7-CH). ESI-MS  m/z 411.1 (M+1).
实施例2.  10- 18F乙基喜树碱的制备
由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F,18F离子首先被QMA捕获，用1.5mL含有22mg k222、3mg K2CO3的乙腈水溶液，将500mCi的 18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经2mL无水乙腈除水，将5uL的标记前体Br-CH2-CH2-Triflate溶于500uL邻二氯苯中，加入反应管中120度密闭反应5min，通入He气将[18F]氟溴乙烷吹入含有2mg的喜树碱的二甲亚砜的0.38-4mg的K2CO3溶液中，反应20min,将反应溶液用HPLC方法分离提纯，分离方法：混合物进HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为V(水)：V(乙腈)=70：30，4min/mL,25min出现产物，收集后加入10mL水，过C-18柱，用3mL 乙醇冲洗下来，稀释到10%，放射化学纯度大于95%，总放射化学产率为35%（衰减未校正）。
实施例3.  10- 18F乙基喜树碱的制备
由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F, 18F离子首先被QMA捕获，用1.5mL含有22mg k222、3mg K2CO3的乙腈水溶液，将600mCi的18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经2mL无水乙腈除水，将5uL的标记前体Br-CH2-CH2-Triflate溶于500uL邻二氯苯中，加入反应管中120度密闭反应5min，通入He气将[18F]氟溴乙烷吹入含有2mg的喜树碱的甲醇的0.9-9mg的碳酸锶溶液中，反应20min,将反应溶液用HPLC方法分离提纯，分离方法：混合物进HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为V(水)：V(乙腈)=70：30，4min/mL,25min出现产物，收集后加入10mL水，过C-18柱，用3mL 乙醇冲洗下来，稀释到10%，放射化学纯度大于95%，总放射化学产率为25%（衰减未校正）。
实施例4.  10- 18F乙基喜树碱的制备
由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F, 18F离子首先被QMA捕获，用1.5mL含有22mg k222、3mg K2CO3的乙腈水溶液，将500mCi的18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经2mL无水乙腈除水，将含有8～10mg 1, 2-二对甲苯磺酸基乙烷的无水乙腈(500μL)溶液加入到上述反应瓶内，密闭，110℃油浴加热反应10 分钟，生成[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯，将反应终溶液浓缩至约20 μL，加入2 mL的蒸馏水稀释，混合液通过一事先用水饱和的C18 Sep-Pak 小柱纯化。小柱用氮气吹干，用2 × 1 mL 乙酸乙酯淋洗，有机相收集到另一v vial 瓶中，60 ℃情况下氮气缓慢吹干，加入含有2mg的喜树碱的二甲亚砜的0.38-4mg 的K2CO3溶液中，反应20min,将反应溶液用HPLC方法分离提纯，分离方法：混合物进HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为V(水)：V(乙腈)=70：30，4min/mL,25min出现产物，收集后加入10mL水，过C-18柱，用3mL 乙醇冲洗下来，稀释到10%，放射化学纯度大于95%，放射化学产率为10%（衰减未校正）。
实施例5.  10- 18F乙基喜树碱的制备
由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F, 18F离子首先被QMA捕获，用1.5mL含有22mg k222、3mg K2CO3的乙腈水溶液，将400mCi的18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经2mL无水乙腈除水，将含有8～10mg 1, 2-二对甲苯磺酸基乙烷的无水乙腈(500μL)溶液加入到上述反应瓶内，密闭，110℃油浴加热反应10 分钟，生成[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯，将反应终溶液浓缩至约20 μL，加入2 mL的蒸馏水稀释，混合液通过一事先用水饱和的C18 Sep-Pak 小柱纯化。小柱用氮气吹干，用2 × 1 mL 乙酸乙酯淋洗，有机相收集到另一v vial 瓶中，60 ℃情况下氮气缓慢吹干，加入含有2mg的喜树碱的甲醇的0.9-9mg的碳酸锶溶液中，反应20min,将反应溶液用HPLC方法分离提纯，分离方法：混合物进HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为V(水)：V(乙腈)=70：30，4min/mL,25min出现产物，收集后加入10mL水，过C-18柱，用3mL 乙醇冲洗下来，稀释到10%，放射化学纯度大于95%，放射化学产率为15%（衰减未校正）。
实施例6.  10- 18F乙基喜树碱的鉴定
应用分析型HPLC对10- 18F乙基喜树碱的产品进行鉴定，柱子为安捷伦Eclipse XDB-C18 (5 μm), 4.6×250 mm, 安捷伦紫外探测器和放射性探测器; 流动相为1 ml/min 30%的乙腈溶液，将放射性的10- 18F乙基喜树碱的产品与非放射性的10- 氟乙基喜树碱的标准品混合均匀后进样，观察放射性吸收与紫外吸收保留时间。结果。经HPLC分析，制备的10-18F-乙氧基喜树碱的放射性峰与10-氟乙基基喜树碱的标准品的紫外保留时间（tR）一致。参见图1和图2。
实施例7.  
应用实施列2和3的产物，10-氟乙基基喜树碱为无色或淡黄色澄明溶液，PH为6.0-7.5，放射化学纯度大于95%，异常毒性检查、无菌检查及细菌内毒素检查按中华人民共和国药典2005年版所述方法进行。异常毒性检查：6只KM种小鼠，尾静脉给药37MBq/只，观察48h,小鼠生长正常，无死亡及不良反应现象发生，解剖后观察，未见任何器官损伤。质量控制结果见表1：
实施例8. 10-18F-乙氧基喜树碱在正常小鼠的动物放射性分布(ID%/g)及小动物PET显像
1. 正常小鼠的动物放射性分布(ID%/g)
检查前ICR小鼠禁食4-6小时，尾静脉注射0.2mCi后，眼眶取血后解剖动物，算出各个组织生物学分布（结果见表2）。麻醉后进行Micro-PET显像，连续扫描60min，经计算机处理得到影像。
2. 检查前ICR小鼠禁食4-6小时，麻醉后尾静脉注射10-18F-乙氧基喜树碱0.2mCi后30min进行Micro-PET显像，结果参见图3和图4。图3和图4是注射18F-10-(2－氟乙氧基)喜树碱后30min在正常动物体内小动物PET显像冠状位及矢状位，提示全身显影清晰，骨内放射性摄取明显增高，与小动物体内放射性分布基本一致。

Claims (4)

1.一种正电子发射断层显像剂，其特征在于，为化合物10-18F-乙氧基喜树碱，其化学式为[18F]-C22H19N2O5，结构式为：
                                                    。
2.一种如权利要求1所述的正电子发射断层显像剂的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：加速器生产的18F离子首先被阴离子交换柱子捕获，用体积比5-10：1的k222/K2CO3 的乙腈水溶液，将18F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经乙腈除水，加入5μL的标记前体2-溴乙基三氟甲基磺酸酯溶于500μL邻二氯苯中，120oC反应3min，通入He气将产品氟-18溴乙烷传输到含有10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中，55oC反应15min，将产物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为体积比为水：乙腈=70：30的溶液，4min/mL,25min得到产物；所用的有机溶剂选用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇或丙酮中的一种，所用的碱选用碳酸钾、碳酸氢钠、四丁基氢氧化铵、碳酸锶中的一种；
合成路线如下：
。
3.一种如权利要求1所述的正电子发射断层显像剂的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：由加速器经18O(p,n)18F反应生产18F, 18F离子与前体1，2-二对甲苯磺酰氧基乙烷反应转化为[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯，[18F]氟乙基对甲苯磺酸酯与 10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂反应，将反应混合物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为V(水)：V(乙腈)=70：30，4min/mL,25min得到产物；所用的有机溶剂选用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇或丙酮中的一种，所有的碱选用碳酸钾、碳酸氢钠、四丁基氢氧化铵、碳酸锶中的一种；
合成路线如下：
。
4.根据权利要求2或3所述的一种正电子发射断层显像剂的制备方法，其特征在于，其中10-羟基喜树碱与选用的碱的摩尔比为1：0.8-5，有机溶剂的体积为1-3mL。
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