CN109734697A - 一种卡格列净杂质的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的卡格列净杂质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及卡格列净杂质的制备方法，以及该杂质作为卡格列净质量控制参照标准品的用途。
(二)背景技术
卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Invokana，是由田边三菱制药公司和强生公司联合开发的选择性2型钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，用于2型糖尿病患者的治疗。
卡格列净通过选择性抑制SGLT-2，进而抑制2型糖尿病患者体内葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖从尿液中排出，进而达到控制血糖水平的目的。卡格列净作用机制不依赖胰岛β细胞，药效不受胰岛β细胞功能的影响。因此，卡格列净用于2型糖尿病治疗具有良好的前景，同时临床试验也证实了卡格列净的有效性和安全性。
卡格列净化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，结构式如下所示：
卡格列净化合物专利WO2005012326公开其制备方法，该方法是以2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(化合物1)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(化合物2)为起始原料，在正丁基锂作用下，再与甲磺酸甲醇溶液反应得到化合物3；化合物3与三甲基硅烷和三氟化硼乙醚溶液还原得到卡格列净。
专利WO2010043682报道了另一种合成方法，该方法以2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(化合物4)为起始原料，在格氏试剂i-PrMgCl作用下与化合物5反应生成化合物6；化合物6通过还原和水解得到卡格列净。
卡格列净现有的合成路线中，均要用到正丁基锂或格氏试剂，反应条件比较苛刻，需要在低温无水无氧的环境中进行，所以在卡格列净的合成过程中，容易引入如式I所示的卡格列净杂质，但目前没有文献报道其制备方法。
因此为有效控制卡格列净的质量，有必要开发如式I所示的卡格列净杂质的制备方法，进一步应用于卡格列净原料药的质量控制和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡格列净杂质的制备和检测方法，并将该杂质用于控制卡格列净质量控制的用途。
本发明的第一方面，提供一种如式I所示的卡格列净杂质的制备方法，
所述制备方法包括以下步骤：
(1)化合物A在有机溶剂中，在正丁基锂或格氏试剂的存在下和硼酸酯反应后，再用酸处理制备得到化合物B；
(2)然后将化合物B在有机溶剂中，用过氧化氢溶液氧化制备得到如式I所示的卡格列净杂质；
反应式如下所示：
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚或其混合溶剂；
优选的，步骤(1)中所述的硼酸酯为硼酸三甲酯或硼酸三乙酯；
优选的，步骤(1)中所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，优选盐酸；
优选的，步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯；
优选的，步骤(2)中过氧化氢溶液为30％过氧化氢溶液；
优选的，所述化合物A与正丁基锂或格氏试剂的摩尔比为1:1～1:3；化合物A与硼酸酯的摩尔比为1:1～1:10。
本发明的另一方面，提供了卡格列净杂质在卡格列净有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。该杂质会给药物质量的控制带来较大的风险，因此，本发明制备的卡格列净杂质作为标准品，能够有效地用于对卡格列净药物中存在的该杂质进行分析，进而对卡格列净的质量控制提供保障。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
实施例1：卡格列净杂质的合成
氮气保护下，反应瓶中加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(20g)和四氢呋喃(140g)，降温至-80～-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，17.1g)，保温搅拌1h后缓慢滴加硼酸三甲酯(15.1g)，滴加后再保温搅拌1h。然后升温至室温搅拌反应过夜，反应完成后，反应液加入1N盐酸溶液，调节pH至1～2，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL)，合并有机相，减压浓缩，得到化合物8。向化合物8中加入二氯甲烷(100ml)，室温条件下向反应体系中缓慢滴加30％过氧化氢溶液，TLC检测反应完全。反应完全后，加入H2O(50ml)搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，减压浓缩，然后进行硅胶柱层析(硅胶100～20目，洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:2)，得到式I所示的卡格列净杂质，白色固体10.7g，收率64.8％，HPLC纯度：94.5％。ESI-MS(M+H+)：m/z＝299.1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.16(1H,s),7.58(2H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.27(1H,d,J＝3.6Hz),7.19(2H,t,J＝8.8Hz),6.95(1H,d,J＝8.0Hz),6.81(1H,d,J＝3.6Hz),6.65(1H,d,J＝2.8Hz),6.57(1H,dd,J＝8.0,2.8Hz),4.02(2H,s),2.15(3H,s).12C NMR(100MHz，d6-DMSO)：δ162.6，160.2，155.6，143.5，140.4，139.3，131.1，130.6，127.0，126.5，125.7，123.4，116.2，116.0，115.8，113.6，33.4，18.2.
实施例2：卡格列净杂质的检测采用以下方法：
HPLC检测方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Agilent Zorbax SB C18 150*4.6mm，5μm
流动相A：4.35g磷酸氢二钾溶于1000mL水，用浓磷酸调节pH值为6.9
流动相B：乙腈
检测波长：290nmnm
流速：1.0mL/min
柱温：45℃
运行时间：40min
梯度：
| 时间(min) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 15 | 85 |
| 32 | 15 | 85 |
| 32.1 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
实施例1制备的卡格列净杂质作为供试品，精密称定，用稀释液(乙腈)溶解并稀释至浓度为0.5mg/mL。按照色谱条件进样，记录色谱过程，采用面积归一法测得其含量为94.5％。
本发明中所述的具体实施例仅对本发明精神做举例说明。本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (8)
1.一种如式I所示的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)化合物A在有机溶剂中，在正丁基锂或格氏试剂的存在下和硼酸酯反应后，再用酸处理制备得到化合物B；
(2)然后将化合物B在有机溶剂中，用过氧化氢溶液氧化制备得到如式I所示的卡格列净杂质；
反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙醚或其混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酸选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中过氧化氢溶液为30％过氧化氢溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与正丁基锂或格氏试剂的摩尔比为1:1～1:3；化合物A与硼酸酯的摩尔比为1:1～1:10。
8.一种根据权利要求1所述的方法制备的卡格列净杂质，在卡格列净有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910022495.0A CN109734697A (zh) | 2019-01-10 | 2019-01-10 | 一种卡格列净杂质的制备方法与应用 |
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ID=66364221
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110824038A (zh) * | 2019-10-28 | 2020-02-21 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡糖酸内酯的液相色谱分析方法 |
| CN115028616A (zh) * | 2022-05-24 | 2022-09-09 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 一种卡格列净杂质及其制备工艺和应用以及式ii、式iii化合物的制备工艺 |
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2019
- 2019-01-10 CN CN201910022495.0A patent/CN109734697A/zh active Pending
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Application publication date: 20190510 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |