CN102796072B - 茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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本发明公开了五种带有二氧杂环己烷结构的茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用。申请人发现上述茜素衍生物具有的抗肿瘤活性大大高于其母体茜素，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的结构式分别如下述(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示。

Description

茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
茜素(Alizarin)的化学名称为1,2-二羟基-9,10-蒽醌(1,2-dihydroxy-9,10-anthraquinon)，可以由植物茜草的根中获得，它是一种典型的媒介染料，广泛应用于化工行业。药理作用研究发现，作为着色剂，茜素可以测定造骨细胞的形成和钙化，通过其与抗生素的荷移反应来测定抗生素的含量，还具有抑制细胞遗传毒性作用，此外还可以螯合二价铁离子，具有还原能力和抗氧化活性，抗氧化活性与其还原能力、含羟基的数目及分析方法有很大关系。
茜素与其他醌类化合物相似，大剂量能降低动物血压而不影响心脏，有某些利尿及兴奋离体肠管的作用。它对金黄色葡萄球菌的生长有抑制作用。茜素对蚯蚓、蜗牛、囊尾蚴、羊的大肠寄生虫皆有毒性作用，但对鼠、兔、人等毒性很小，它能抑制大鼠皮肤结缔组织的通透性。近年来，一些相关研究证实茜素在抗肿瘤、抗氧化及抗炎症等方面具有较好的疗效。但至今还未见有带有二氧杂环己烷结构的茜素衍生物的公开报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供具有二氧杂环己烷结构的茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用。
本发明所述的茜素二氧杂环己烷衍生物具体为：
(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(S，+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(R，-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、和(S，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
它们的结构式分别如下述(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示：
Figure GDA00003352028400021
本发明所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的合成路线如下：
Figure GDA00003352028400022
具体的制备方法包括以下步骤：
1)按物质的量之比为1：2.5～3.5：1.2～1.5的比例称取茜素、碳酸钾和环氧氯丙烷，将茜素和碳酸钾溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌条件下滴加环氧氯丙烷，于100～130℃条件下搅拌反应8～12h，旋除溶剂，所得残余物A用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物B；
2)残余物B上硅胶柱层析，用由体积比为1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
3)将(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮溶于溶剂乙酸中，加入乙酸酐进行酰化反应，反应完全后旋除溶剂，得到(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；其中，乙酸酐的加入量为(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的物质的量的2～3倍；
4)向(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮中加入pH=8.0～9.0的缓冲溶液和脂肪酶，于30～45℃条件下酶解20～24h，酶解液用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物C；其中，脂肪酶的加入量按1mmol的(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮加入8～12mg脂肪酶计算；
5)残余物C上硅胶柱层析，用由体积比为1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，薄层层析跟踪检测，分别收集洗脱液A和洗脱液B，洗脱液A和洗脱液B分别蒸干溶剂，得到(S,+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮和(S,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
6)将(S,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮用氢氧化钾水溶液水解，水解液旋干，得到(R,-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮。
上述制备方法中，
步骤1)中，所述茜素、碳酸钾和环氧氯丙烷的物质的量之比优选为1：2.5：1.3；所述的环氧氯丙烷可以是(+)-环氧氯丙烷、(-)-环氧氯丙烷或者是(+)-环氧氯丙烷，从成本来考虑，通常选用(+)-环氧氯丙烷；所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺的用量为能溶解茜素即可，通常情况下，1mmol的茜素用4～8ml的N,N-二甲基甲酰胺来溶解。
步骤1)和步骤4)中，用于萃取的混合液中，乙酸乙酯和水的体积比为1～3：1。
步骤2)和步骤4)中，用于洗脱的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：5。
步骤4)中，所述pH=8.0～9.0的缓冲溶液可以是选自pH=8.0～9.0的磷酸-磷酸二氢钾缓冲溶液、pH=8.0～9.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液、pH=8.0～9.0的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、pH=8.0～9.0的硼酸-硼砂缓冲溶液和pH=8.0～9.0的硼砂－氯化钙缓冲溶液中的一种或任意两种以上的组合；当选择上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述pH=8.0～9.0的缓冲溶液的用量可根据需要进行确定，具体可以按1mmol的(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮加入6～12ml计算。该步骤中，所述脂肪酶的活力为50000～500000U/g，优选为100000～200000U/g；进行酶解的温度优选为30～40℃。
步骤6)中，用于水解的氢氧化钾水溶液的浓度一般为0.1～0.2mol/L，其用量可根据需要进行确定，具体可以是按1g的(S，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮用30～50ml氢氧化钾水溶液(0.1～0.2mol/L)水解。水解的时间通常为2～4h(常温条件下)，为加快水解速度，也可将温度适当升高。
本发明还包括上述茜素二氧杂环己烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一系列新的带有二氧杂环己烷结构的茜素衍生物及其制备方法和应用，申请人发现上述茜素二氧杂环己烷衍生物具有的抗肿瘤活性大大高于其母体茜素，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的制备
1)取100ml圆底烧瓶，加入50ml DMF，再取14.4g(60mmol)茜素和20.7g(150mmol)碳酸钾，加入烧瓶中，在室温下搅拌1h；然后缓慢加入7.2g(78mmol)的(+)-环氧氯丙烷，于120℃条件下搅拌反应12h，反应结束后，旋蒸除去溶剂，所得残余物A用乙酸乙酯：水=2：1(体积比)组成的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物B；
2)残余物B上硅胶柱(硅胶为300～400目)层析分离，以乙酸乙酯：石油醚=1：5(体积比)组成的混合溶剂洗脱，薄层层析跟踪检测，收集洗脱液，洗脱液蒸干溶剂，得到浅黄色产物A2.0g，产率：11.3%。
上述所得浅黄色产物A经核磁共振氢谱和高分辨质谱检测：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.06–8.00(m,2H),7.79(ddd,J=8.8,7.3,1.5Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),5.20(t,J=5.7Hz,1H),4.51(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.33(d,J=5.0Hz,1H),4.13(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),3.69(t,J=5.4Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ181.6,181.2,149.3,144.1,134.4,134.2,133.7,132.1,127.2,126.5,126.1,122.0,121.3,120.9,73.9,65.2,59.7;MS,m/z:331.04([M+Cl]-)
因此，可确定浅黄色产物A为(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，其结构式如下式(I)所示：
Figure GDA00003352028400051
实施例2：(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的制备
取100ml圆底烧瓶，加入2.0g(6.8mmol)(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮和20ml乙酸，再加入2.2g(20.4mmol)乙酸酐，在常温条件下反应至完全(以薄层层析跟踪检测至反应完全)，约5h，反应液旋干，得到浅黄色产物B2.28g，产率100%。
上述所得浅黄色产物B经核磁共振氢谱和高分辨质谱检测：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24–8.18(m,2H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.55(dd,J=12.0,5.5Hz,1H),4.46(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.39(dd,J=12.0,5.4Hz,1H),4.25(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),2.14(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ182.4,182.3,170.7,148.6,143.6,134.8,133.9,133.5,132.6,128.5,127.1,126.6,122.1,122.0,121.7,71.2,64.8,62.0,20.8;MS,m/z:361.07([M+Na]+)
因此，可确定上述浅黄色产物B为(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，其结构式如下式(Ⅳ)所示：
Figure GDA00003352028400052
实施例3：(S,+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、(S,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮及(R,-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的制备
1)取100ml圆底烧瓶，加入2.28g(6.8mmol)(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，6.3g脂肪酶(10万U/g)，60mlpH=8.0～9.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，于35～38℃条件下反应24h，酶解液用乙酸乙酯：水=2：1(体积比)组成的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物C；
2)残余物C上硅胶柱(硅胶为300～400目)层析分离，以乙酸乙酯：石油醚=1：5(体积比)组成的混合溶剂洗脱，薄层层析跟踪检测，分别收集洗脱液A和洗脱液B，分别将洗脱液A和洗脱液B蒸干溶剂，得到产物C0.91g，(ee%=85%)和产物D1.23g；
3)向产物D加入50ml的0.1mol/L氢氧化钾水溶液，常温条件下水解3h，薄层层析跟踪检测至反应完全，得到产物E1.08g，(ee%=72%)。
上述所得产物C和产物E的核磁共振氢谱和高分辨质谱如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.06–8.00(m,2H),7.79(ddd,J=8.8,7.3,1.5Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),5.20(t,J=5.7Hz,1H),4.51(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.33(d,J=5.0Hz,1H),4.13(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),3.69(t,J=5.4Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ181.6,181.2,149.3,144.1,134.4,134.2,133.7,132.1,127.2,126.5,126.1,122.0,121.3,120.9,73.9,65.2,59.7;MS,m/z:331.04([M+Cl]-)
结合旋光仪检测，可以确定产物C为(S,+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，产物E为(R,-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，它们的结构式分别如下述(II)、(Ⅲ)所示：
Figure GDA00003352028400061
对上述所得产物D进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，发现其核磁共振氢谱和高分辨质谱与实施例2中产物B相同。结合旋光仪检测，可以确定产物D为(S,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮，其结构式如下述(Ⅴ)所示：
Figure GDA00003352028400062
实验例1：(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的抗肿瘤作用研究
以临床使用的肿瘤治疗药物阿霉素、5-氟尿嘧啶为阳性对照药物，以相应溶剂(DMSO)作阴性对照，以人胃癌MGC-803、肺癌NCI-H460为受试细胞株。
将药物和细胞株共培养48h，根据预实验细胞生长速率的结果，接种一定密度的细胞190μL于96孔培养板（约5×104～1×105个/孔）。培养24h待细胞贴壁后，分别加入系列浓度的样品10μL，每个样品设5个复孔，其中乙醇终浓度<1%.另设阴性对照孔4个，加入10μL空白基质。
细胞株于饱和湿度、5%CO2，37℃条件下孵化48h.每孔加入10μL MTT（5mg/ml），继续培养4h。
吸去上清液，加入DMSO150μL/孔，充分溶解后用酶标仪在测定波长为570nm和参考630nm处测定OD值，按下述公式计算每个给药孔细胞增殖抑制率。测试结果如以下表1所示。
Figure GDA00003352028400071
表1：
Figure GDA00003352028400072
上述体外抗肿瘤活性测试结果表明，通过环氧氯丙烷取代引入带有二氧杂环己烷结构的茜素衍生物，可以在很大程度上增强母体茜素自身的抗肿瘤活性。可以进一步对光学活性的(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮进行修饰，进而改善抑制率，则有望用于抗肿瘤药物的制备。

Claims (7)

1.茜素二氧杂环己烷衍生物，其特征在于：所述的茜素二氧杂环己烷衍生物为：
(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(S，+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(R，-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、
(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮、和(S,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
它们的结构式分别如下述(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示：
2.权利要求1所述茜素二氧杂环己烷衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)按物质的量之比为1：2.5～3.5：1.2～1.5的比例称取茜素、碳酸钾和环氧氯丙烷，将茜素和碳酸钾溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下滴加环氧氯丙烷，于100～130℃条件下搅拌反应8～12h，旋除溶剂，所得残余物A用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物B；
2)残余物B上硅胶柱层析，用由体积比为1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
3)将(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮溶于溶剂乙酸中，加入乙酸酐进行酰化反应，反应完全后旋除溶剂，得到(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；其中，乙酸酐的加入量为(+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮的物质的量的2～3倍；
4)向(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮中加入pH=8.0～9.0的缓冲溶液和脂肪酶，于30～45℃条件下酶解20～24h，酶解液用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有机层，旋干，得到残余物C；其中，脂肪酶的加入量按1mmol的(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮加入8～12mg脂肪酶计算；
5)残余物C上硅胶柱层析，用由体积比为1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，薄层层析跟踪检测，分别收集洗脱液A和洗脱液B，洗脱液A和洗脱液B分别蒸干溶剂，得到(S,+)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮和(S，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮；
6)将(S，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮用氢氧化钾水溶液水解，水解液旋干，得到(R,-)-(2-羟甲基)-2,3-二氢蒽[1,2-b][1,4]二氧杂-7,12-二酮。
3.根据权利要求2所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)和4)中，用于萃取的混合液中，乙酸乙酯和水的体积比为1～3：1。
4.根据权利要求2所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，pH=8.0～9.0的缓冲溶液为选自pH=8.0～9.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液、pH=8.0～9.0的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、pH=8.0～9.0的硼酸-硼砂缓冲溶液和pH=8.0～9.0的硼砂－氯化钙缓冲溶液中的一种或任意两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述脂肪酶的活力为50000～500000U/g。
6.根据权利要求2所述的茜素二氧杂环己烷衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述酶解的温度为30～40℃。
7.权利要求1所述的茜素二氧杂环己烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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