IT202100003887A1 - Procedimento per la preparazione di larotrectinib ad elevato grado di purezza - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI LAROTRECTINIB AD ELEVATO GRADO DI PUREZZA?
La presente invenzione si riferisce a un procedimento di sintesi di Larotrectinb con contenuto di impurezza 3-O-solfonilata inferiore a 0,10% in peso. Ulteriore oggetto dell?invenzione ? il composto 3-O-sulfo-Larotractinib ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-Difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-idrossisolfonilossi-1-pirrolidincarbossiammide), di seguito definita S-Larotrectinib, utile come standard analitico per il controllo della purezza di Larotrectinib.
Stato della tecnica
Larotrectinib ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-Difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-idrossi-1-pirrolidincarbossiammide) di formula I:
? un farmaco (denominazione commerciale Vitravki?), indicato nel trattamento di tumori solidi caratterizzati da una fusione genica NTRK in pazienti adulti e pediatrici con malattia localmente avanzata, metastatica o nel caso in cui non ci siano altre opzioni terapeutiche soddisfacenti. Larotrectinib ? commercializzato in capsule o soluzione orale, sotto forma di sale solfato.
Eventuali impurezze derivanti dal processo di sintesi o da processi degradativi devono essere accuratamente identificate e monitorate per poter garantire adeguati standard di sicurezza e di qualit?, come previsto ad esempi da linee guida internazionali quali ICH Q7, una linea guida riguardante le buone pratiche di laboratorio (GMP) che fornisce i parametri per gestire un appropriato sistema di controllo della purezza del principio attivo e la ICH Q3 A che indica i limiti al di sotto dei quali devono essere mantenuti impurezze e solventi residui.
Riproducendo la sintesi di Larotrectinib descritta in WO2016077841 (esempio 2, pag 66), unico esempio riportato con quantitativi applicabili su scala industriale, si ottiene il principio attivo sotto forma di sale solfato con una purezza vicina ai limiti delle linee guida ICH e difficile da controllare.
Nel processo descritto in WO2016077841, il Larotrectinib solfato viene precipitato con l?aggiunta di un anti-solvente da una soluzione di etanolo. Questo passaggio su scala industriale ? molto delicato e porta alla formazione di un precipitato difficilmente gestibile. Detto precipitato presenta una consistenza gommosa che porta a problemi in fase di lavorazione, soprattutto durante la filtrazione, e all?assorbimento di una quantit? elevata di etanolo, che deve essere ridotta allo 0,5% in peso rispetto al totale della massa nel successivo stadio di sospensione a caldo in acqua e 2-butanone.
Descrizione dell?invenzione
Si ? ora trovato che ? possibile ottenere Larotrectinib di elevata purezza sostituendo l?etanolo con diclorometano nella conversione da sale cloridrato a sale solfato.
Si ? inoltre isolata e caratterizzata un?impurezza precedentemente non identificata corrispondente a ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-Difluorofenil)-1-pirrolidinil]-pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]-3-idrossisolfonilossi-1-pirrolidincarbossiammide di formula II (S-Larotrectinib):
In un suo primo aspetto, l?invenzione fornisce pertanto un processo per la preparazione di Larotrectinib solfato contenente meno del 0,10% di S-Larotrectinib, comprendente i seguenti stadi:
(a) la reazione di sblocco del Larotrectinib cloridrato in un idrocarburo clorurato, preferibilmente diclorometano, in presenza di basi;
(b) il trattamento di Larotrectinib ottenuto nello stadio a) con acido solforico in metiletilchetone, e acqua;
(c) la filtrazione di Larotrectinib solfato.
In un secondo aspetto, l?invenzione ha per oggetto il composto ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-Difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-idrossisolfonilossi-1-pirrolidincarbossiammide di formula II (S-Larotrectinib):
L?invenzione ha inoltre per oggetto un procedimento analitico per la determinazione e la quantizzazione di S-Larotrectinib.
Il Larotrectinib cloruro, sintetizzato secondo metodi noti, viene trasformato in Larotrectinib solfato mediante una reazione di sblocco in presenza di un solvente clorurato, preferibilmente diclorometano, e di una base, preferibilmente una base inorganica scelta tra idrossidi alcalini o alcalino terrosi, in particolare NaOH o KOH. Detta reazione ? condotta a temperatura ambiente. La formazione del Larotrectinib solfato pu? avvenire per gocciolamento di una soluzione acquosa di acido solforico al 40% in peso in una soluzione di acqua demineralizzata e metiletilchetone 5:95 a temperatura ambiente.
Il Larotrectinib solfato cos? ottenuto viene filtrato ed essiccato a temperatura ambiente portando, senza ulteriori lavorazioni, a dare il prodotto desiderato in specifica per il contenuto dei solventi residui e delle impurezze secondo le linee guida ICH sopra indicate.
L?invenzione ha come ulteriore oggetto un processo per determinare la presenza di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato, comprendente un?analisi HPLC, che utilizza il composto S-Larotrectinib come standard di riferimento.
Detto processo comprende:
a) la determinazione, mediante analisi HPLC, del tempo di ritenzione corrispondente al S-Larotrectinib utilizzando un campione di riferimento di S-Larotrectinib;
b) la determinazione, mediante analisi HPLC, del tempo di ritenzione corrispondente al S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato;
c) la determinazione della presenza di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato mediante il confronto dei cromatogrammi ottenuti negli stadi a) e b).
L?invenzione ha come ulteriore oggetto un processo per determinare la quantit? di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato, comprendente un?analisi HPLC utilizzando S-Larotrectinib come standard di riferimento.
Detto processo comprende:
a) il calcolo tramite HPLC dell?area corrispondente al S-Larotrectinib nello standard di riferimento caratterizzato da una quantit? nota di S-Larotrectinib;
b) il calcolo tramite HPLC dell?area corrispondente al S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato;
c) la determinazione della quantit? di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib mediante il confronto dell?area misurata nello stadio a) con quella misurata nello stadio b).
Il metodo HPLC usato per determinare la presenza di S-Larotrectinib comprende: a) sciogliere il campione di Larotrectinib solfato da analizzare in un solvente scelto tra acqua e acetonitrile o loro miscele;
b) iniettare la soluzione dello stadio (a) in una colonna cromatografica a fase inversa;
c) eluire la soluzione dello stadio (a) in un tempo compreso tra 15-45 minuti, utilizzando un gradiente di eluenti A e B in diverse percentuali;
d) misurare il contenuto di S-Larotrectinib nel campione di Larotrectinib solfato utilizzando un detector UV che opera ad una lunghezza d?onda compresa tra 190-280 nm. Il campione Larotrectinib solfato ? sciolto in una miscela acqua/acetonitrile in rapporto variabile compreso tra 9:1 e 7:3, vantaggiosamente in rapporto 8:2, in modo tale da ottenere una soluzione contenente Larotrectinib solfato ad una concentrazione di 0,10-0,30 mg/mL, vantaggiosamente 0,20 mg/ml. Si inietta la soluzione ottenuta nello stadio a) in una colonna cromatografica a fase inversa (octadecilsilano), preferibilmente Waters X-Bridge C18150x4,6 mm, 3,5 ?m.
Il campione ? eluito nella colonna utilizzando un gradiente di eluenti A e B in diverse percentuali, in un tempo compreso tra 15-45 minuti, vantaggiosamente 20-40 minuti.
L?eluente A consiste in una soluzione di 0,63 g/L ammonio formiato a pH 3 con acido formico, mentre l?eluente B ? acetonitrile. Il rapporto tra l?eluente A e B varia durante l?analisi, in particolare tra 0 e 1 minuto la miscela eluente contiene il 90% di fase A e il 10% di fase B, a 15 minuti 70% di fase A e 30% di fase B, tra 19 e 22 minuti 52% di fase A e 48% di fase B, tra 27 e 32 minuti 25% di fase A e 75% di fase B, tra 33 e 40 minuti 90% di fase A e 10% di fase B. Il detector UV opera alla lunghezza d?onda compresa tra 190 e 280 nm, preferibilmente 254 nm.
S-Larotrectinib ? caratterizzato da un tempo di ritenzione relativo (RRT) compreso tra 0,85-0,95, pi? particolarmente 0,87, in relazione al Larotrectinib.
Determinazione impurezza S-Larotrectinib
L?impurezza S-Larotrectinib ? stata isolata e caratterizzata tramite HPLC, H-NMR e GC-MS.
Analisi HPLC
Sistema UHPLC Thermo Fisher Vanquish o equivalente equipaggiato con: Autocampionatore con sistema peltier, Detector UV ? Visibile, Software per registrazione dati Chromeleon o equivalente, fornetto colonna.
Colonna: Waters X-Bridge C18 150x4,6mm;
3,5 ?m
Tempo d?analisi: 40 min
Tempo di acquisizione: 40 min
Volume di iniezione: 5 ?l
Flusso: 1,0 ml/min
Temperatura colonna: 35?C
Temperatura auto campionatore : 5?C
Lunghezza d?onda: 260 nm
Diluente: H2O/CH3CN 8:2
Fase mobile A: 0,63 g/L ammonio formiato a pH 3 con acido formico
Fase mobile B: CH3CN
Eluizione in gradiente come da schema sotto riportato:
Selettivit? del Metodo:
Esempio 1
Controllo della formazione di impurezza - metodo riportato nella domanda WO2016077841
Come prova della formazione dell?impurezza S-Larotrectinib, ? stato sintetizzato il Larotrectinib solfato seguendo il metodo descritto in WO2016077841 (esempio 2, pag 66). La reazione di salificazione con H2SO4 in EtOH, solvente che solvata il cristallo, comporta necessariamente un successivo stress del prodotto che viene portato a reflusso in una miscela di acqua e metiletilchetone.
La combinazione di tempo e temperatura utilizzati per il raggiungimento della specifica relativa ai solventi residui contenuti nel principio attivo, richiesta dalla linea guida ICH Q3 A (etanolo <5000 ppm), causa l?aumento dell?impurezza S-Larotrectinib.
Di seguito viene riportata la tabella dei dati di monitoraggio della percentuale di etanolo residua nel cristallo e la quantit? di impurezza formata nel tempo durante la procedura di strippaggio del cristallo in H2O:metiletilchetone 5:95.
Esempio 2
Sintesi di Larotrectinib solfato contenente meno dello 0,10% di S-Larotrectinib
a) Sintesi del Larotrectinib cloruro
In un reattore vengono caricati in sequenza (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ammina (LARO 04) (100 g, 0,317 mol) e diclorometano (800 ml). Si mantiene la soluzione in agitazione a 20?C per circa 10 minuti.
Si gocciola una soluzione di fenilcloroformiato (52,1 g, 0,329 mol) in diclorometano (200 ml) mantenendo temperatura inferiore a 30? e si lascia in agitazione a 28?C per circa un?ora.
Si carica nel reattore 3-(R)-idrossi pirrolidina HCl (47 g, 0,380 mol) e successivamente si gocciola trietilammina (112,3 g, 1,109 mol), mantenendo una temperatura inferiore a 40?C. Si lascia in agitazione a 40?C per circa 4 ore.
Si prepara in un altro reattore una soluzione composta da acido citrico (180 g, 0,936 mol) e acqua demineralizzata (420 ml) e si carica tramite gocciolamento la soluzione preparata precedentemente. Si mantiene la reazione in agitazione per 15-20 minuti a temperatura ambiente, si lascia decantare le fasi e si separa la fase organica da quella acquosa. Si carica nel pallone la fase organica ottenuta precedentemente. Si prepara in un altro reattore una soluzione di HCl 35% (900 g, 8,64 mol) in acqua demineralizzata (750 ml) e si raffredda ad una temperatura compresa tra 5 e 10?C. Si aggiunge alla fase organica met? della soluzione di HCl 35% mantenuta a temperatura ambiente. Si mantiene in agitazione per 15-20 minuti, si lascia decantare le fasi e si separa la fase organica da quella acquosa.
Si aggiunge alla fase organica l?altra met? della soluzione di HCl 35% a temperatura ambiente. Si mantiene in agitazione per 15-20 minuti, si lasciano decantare le fasi e si separa la fase organica da quella acquosa.
Si caricano nel reattore le fasi acquose riunite e si aggiunge diclorometano (1 L). Si mantiene in agitazione per 15-20 minuti, si lasciano decantare le fasi e si separa la fase organica da quella acquosa.
Si ripete lo stadio di lavaggio della fase acquosa con diclorometano per altre 2 volte. Si prepara in un altro reattore una miscela composta da NaOH aq. 30% (1430 g, 10,72 mol) e diclorometano (1L) e si gocciola tale miscela nella fase acquosa preventivamente raffreddata a 5?C e 10?C, mantenendo la temperatura inferiore a 30?C.
Si lascia in agitazione per 30 minuti circa a 28?C, si decantano le fasi e si separa la fase organica da quella acquosa. Si distilla a pressione ridotta la fase organica fino a piccolo volume.
Si carica sul residuo etanolo assoluto (1200 ml) e si distilla a pressione ridotta la fase organica fino a piccoli volumi. Si aggiunge lentamente nel reattore mantenendo la temperatura a 28?C una soluzione di HCl 17% in etanolo (136 g, 0,634 mol). Si mantiene la miscela in agitazione a 28?C per circa 2 ore. Si aggiungono lentamente 700 ml di metilt-butil etere (MTBE) mantenendo la temperatura a 28?C. Si mantiene la miscela in agitazione a 28?C per circa un?ora. Si filtra su buchner lavando con una miscela di etanolo assoluto (200 ml) e MTBE (400 ml). Si essicca il solido cos? ottenuto sotto vuoto a 40?C per almeno 6 ore. Si ottengono 116,0 g di prodotto solido rosa-arancione (116%).
b) Sintesi di Larotrectinib solfato
In un reattore si caricano in sequenza Larotrectinib cloruro (100,00 g, 0,233 mol), diclorometano (1 l) e acqua demineralizzata (300 ml). Si agita la sospensione per 5 minuti a temperatura ambiente e successivamente si gocciola una soluzione acquosa di NaOH al 30% (62,13 g, 0,466 mol). Si mantiene in agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente. Si separa la fase acquosa da quella organica e si distilla la fase organica a pressione ridotta. Si carica nel reattore metiletilchetone (1 L) e si distilla a pressione ridotta fino a piccolo volume. Si aggiunge acqua demineralizzata (50 ml) e si scalda la miscela a 42?C. Si gocciola H2SO440% in circa 30 minuti mantenendo la temperatura compresa tra 42 e 50?C. Si carica metiletilchetone (50 ml) mantenendo la temperatura inferiore a 50?C. Si agita per 15 minuti a 42?C. Si raffredda la massa fino a temperatura ambiente, si carica metiletilchetone (500 ml) e si mantiene in agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Si raffredda la sospensione ad una temperatura compresa tra 0?C e 5?C e si mantiene in agitazione per almeno un?ora. Si filtra lavando il solido con metiletilchetone (200 ml) e si essicca sottovuoto a 28?C per almeno 6 ore. Si ottengono 95,0 g di solido rosa chiaro (95%).
Esempio comparativo 3
Per dimostrare il vantaggio in termini di purezza sul principio attivo finale ? stato suddiviso un lotto di preparazione di Larotrectinib cloruro (Esempio 2 stadio a) prima dello stadio di formazione del sale cloridrato in due lotti di uguale peso.
Il primo lotto ? stato trasformato in Larotrectinb cloruro seguendo la procedura riportata nell?esempio 2 stadio a) e successivamente il cloridrato ? stato trasformato in Larotrectinib solfato (lotto: 1693/83-1), seguendo la reazione riportata nell?esempio 2 stadio b).
Il secondo lotto ? stato trasformato direttamente in Larotrectinib solfato (lotto: 1693/83-2), seguendo la procedura descritta in WO2016077841.
I due prodotti finiti analizzati presentano le seguenti impurezze:
lotto: 1693/83-1: LARO 040,1% e S-Larotrectinib 0,08%
lotto: 1693/83-2: LARO 040,35% e S-Larotrectinib 0,11%.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Larotrectinib solfato contenente meno del 0,10% di S-Larotrectinib, comprendente: (a) la reazione di sblocco del Larotrectinib cloridrato in un idrocarburo clorurato, preferibilmente diclorometano, in presenza di basi; (b) il trattamento di Larotrectinib ottenuto nello stadio a) con acido solforico in metiletilchetone, e acqua; (c) la filtrazione di Larotrectinib solfato.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base utilizzata nello stadio (a) ? un idrossido alcalino o alcalino terroso preferibilmente scelto tra NaOH e KOH.
- 3. Processo per la preparazione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui lo stadio (b) ? condotto gocciolando una soluzione acquosa di acido solforico al 40% in peso in una soluzione di Larotrectinib in acqua demineralizzata e metiletilchetone.
- 4. Processo per secondo la rivendicazione 3 in cui il rapporto tra acqua demineralizzata e metiletilchetone ? di 5:95.
- 5. S-Larotrectinib di formula:
- 6. Uso di S-Larotrectinib della rivendicazione 5 come standard di riferimento analitico per la determinazione della purezza di Larotrectinib solfato.
- 7. Un processo per determinare la presenza di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato comprendente: a) la determinazione, mediante analisi HPLC, del tempo di ritenzione corrispondente al S-Larotrectinib utilizzando un campione di rifermento di S-Larotrectinib; b) la determinazione, mediante analisi HPLC, del tempo di ritenzione corrispondente al S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato; c) la determinazione della presenza di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato mediante il confronto dei cromatogrammi ottenuti negli stadi a) e b).
- 8. Un processo per la determinazione della quantit? di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato comprendente: a) la misurazione, tramite HPLC, dell?area corrispondente S-Larotrectinib nello standard di riferimento caratterizzato da una quantit? conosciuta di impurezza S; b) la misurazione, tramite HPLC, dell?area corrispondente al S-Larotrectinib in un campione contenente S-Larotrectinib e il Larotrectinib solfato e; c) la determinazione della quantit? di S-Larotrectinib in un campione di Larotrectinib solfato mediante il confronto dell?area misurata nello stadio a) con quella misurata nello stadio b).
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Patent Citations (2)
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