CN103910645B - 一种左卡尼汀化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种左卡尼汀化合物及其制备方法。所述的式Ⅰ左卡尼汀化合物 用粉末X射线测定法测定，以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在处显示出特征衍射峰。该化合物原料的杂质谱右旋肉碱的百分含量小于0.1%。本发明结晶型左卡尼汀化合物制备成制剂，稳定性试验表明，具有非常好的稳定性，左旋肉碱几乎没有转化成右旋肉碱。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及左卡尼汀结晶型化合物及其制备方法。
背景技术
左卡尼汀，又名左旋肉碱，结构式：
。 左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀还能增加NADH细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性、加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用。对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀在临床上主要用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
肉碱有L型（左旋肉碱）和D型（右旋肉碱）两种形式的立体对映异构体，只有L型具有生物活性，而D型肉碱对肉碱乙酰转移酶（CAT）和肉碱脂肪酰转移酶（PTC）有竞争性抑制作用，从而D型肉碱对线粒体内的脂肪酸氧化和能量形成起到抑制作用，可能引起骨骼肌和心肌中L型肉碱的功能性损耗，导致肌肉无力和心律失常。此外，L型肉碱能够提高心脏疾病患者的运动耐力，D型肉碱则会起到反作用。动物试验还证明，L型肉碱提高生长率和促进脂类代谢，而D型肉碱起到竞争性抑制的负作用。因此D型肉碱在生化过程中产生毒副作用。
目前工业上左旋肉碱的制备和生产主要采用化学合成法，左旋肉碱化合物原料中，必然存在着一定量的右旋肉碱，并且左旋肉碱在存放过程中也容易转化成右旋肉碱，因此，研究新的、稳定的左旋肉碱原料（左卡尼汀），具有重要临床意义。
发明内容
基于上述原因，我们经过长期的试验研究，得到一种新的结晶型左卡尼汀化合物，该化合物原料的杂质谱：右旋肉碱的百分含量小于0.1%，其余最大单个杂质小于0.1%。本发明结晶型左卡尼汀化合物制备成制剂，稳定性试验表明，具有非常好的稳定性，左旋肉碱几乎没有转化成右旋肉碱。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种式Ⅰ的结晶左卡尼汀化合物，所述的左卡尼汀化合物用粉末X射线测定法测定，以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在9.40度、16.2度、18.8度、22.0度、23.8度、28.3度、29.3度、38.1度处显示出特征衍射峰
式Ⅰ。
上述所述的化合物，其中特征衍射峰依次强度100%、14.9%、68.0%、10.7%、11.1%、34.7%、18.1%、10.2%。
上述2θ角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因，允许具有±0.5度的误差，同理，上述相对强度允许具有±5%的误差。
上述衍射峰的d值依次为：9.40、5.46、4.71、4.03、3.74、3.15、3.04、2.36。
上述所述的其中结晶左卡尼汀化合物在差示扫描量法热分析图中，峰值温度218－222℃。
其中晶体KBr压片－透射法测定红外光谱具有下列吸收：3461.6cm-1，3085.6cm-1，1602.6cm-1，1481.1m-1，1398.1cm-1，1332.6cm-1，1151.3cm-1，1106.9cm-1，1051.0cm-1，964.2m-1，945.0cm-1，918.0cm-1，873.6cm-1，811.9cm-1，702.0cm-1，624.8cm-1。
上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因，允许具有±10的误差。
其制备方法包括但不限于下述：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量2-4倍的正丁醇，加热50℃-80℃，溶解完全，加入正丁醇体积2-4倍的三氯甲烷，在20℃-30℃放置25-45分钟时，再加入正丁醇体积2-4倍的三氯甲烷，在2℃-8℃放置12-24小时，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到结晶型左卡尼汀化合物。
其中化合物制备成药物制剂。
其中至少包含95%重量的结晶化合物。
其中至少包含99%重量的结晶化合物。
其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。
其中药物制剂包括：
磷酸二氢钠 10g，氢氧化钠1g制备成缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
所述的X射线粉末衍射法测试条件为（常规条件）：
测试单位：吉林大学
试验仪器：UltimaIV 型X射线衍射仪（日本理学公司）
试验参数：40KV，30mA Cu靶波长：1.54埃 Scan range：5～95°
试验方法：取本品的粉末，放入样品槽中，压实，进行X射线衍射分析。
所述的红外光谱仪操作条件为（常规条件）：
主要参数：
仪器型号：FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪
分辨率：4 cm-1
扫描次数：32
扫描波数范围：4000～400 cm-1
使用环境：
电源电压：100V～240V,47Hz～63Hz，1.2A
温度范围：16℃～25℃
湿度范围：20%～50%
附图说明
（1）图1为制备实施例1得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
（2）图2为制备实施例2得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
（3）图3为制备实施例3得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量2倍的正丁醇，加热50℃，溶解完全，加入正丁醇体积2倍的三氯甲烷，在20℃放置25分钟时，再加入正丁醇体积2倍的三氯甲烷，在2℃-8℃放置12小时，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到结晶型左卡尼汀化合物。
上述所述的其中结晶左卡尼汀化合物在差示扫描量法热分析图中，峰值温度218－222℃。
其中晶体KBr压片－透射法测定红外光谱具有下列吸收：3461.6cm-1，3085.6cm-1，1602.6cm-1，1481.1m-1，1398.1cm-1，1332.6cm-1，1151.3cm-1，1106.9cm-1，1051.0cm-1，964.2m-1，945.0cm-1，918.0cm-1，873.6cm-1，811.9cm-1，702.0cm-1，624.8cm-1。
制剂的制备方法为：磷酸二氢钠 10g，氢氧化钠1g制备成缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例2
取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量4倍的正丁醇，加热80℃，溶解完全，加入正丁醇体积4倍的三氯甲烷，在30℃放置45分钟时，再加入正丁醇体积4倍的三氯甲烷，在8℃放置24小时，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到结晶型左卡尼汀化合物。
上述所述的其中结晶左卡尼汀化合物在差示扫描量法热分析图中，峰值温度218－222℃。
其中晶体KBr压片－透射法测定红外光谱具有下列吸收：3461.6cm-1，3085.6cm-1，1602.6cm-1，1481.1m-1，1398.1cm-1，1332.6cm-1，1151.3cm-1，1106.9cm-1，1051.0cm-1，964.2m-1，945.0cm-1，918.0cm-1，873.6cm-1，811.9cm-1，702.0cm-1，624.8cm-1。
制剂的制备方法为：磷酸二氢钠 10g，氢氧化钠1g制备成缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例3
取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量3倍的正丁醇，加热70℃，溶解完全，加入正丁醇体积3倍的三氯甲烷，在25℃放置30分钟时，再加入正丁醇体积3倍的三氯甲烷，在5℃放置20小时，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到结晶型左卡尼汀化合物。
上述所述的其中结晶左卡尼汀化合物在差示扫描量法热分析图中，峰值温度218－222℃。
其中晶体KBr压片－透射法测定红外光谱具有下列吸收：3461.6cm-1，3085.6cm-1，1602.6cm-1，1481.1m-1，1398.1cm-1，1332.6cm-1，1151.3cm-1，1106.9cm-1，1051.0cm-1，964.2m-1，945.0cm-1，918.0cm-1，873.6cm-1，811.9cm-1，702.0cm-1，624.8cm-1。
制剂的制备方法为：磷酸二氢钠 10g，氢氧化钠1g制备成缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
一、检测分析方法
1、制剂含量检测方法
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-庚烷硫酸钠（260:740:0.6）（用硫酸调pH至2.4）为流动相；检测波长为225nm；理论塔板数按左卡尼汀峰计算应不低于2000。
测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于左卡尼汀62.5mg），至25ml容量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取左卡尼汀对照品（105℃干燥至恒重）适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含左卡尼汀2.5mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法进行计算，即得。
2、右旋肉碱检测分析方法
（1）仪器：Waters2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器、0.45μm微孔滤膜、电子天平、超声脱气机、移液枪。
（2）试剂：L/D-肉碱标准品（纯度98％，Sigma）、磷酸三乙胺（色谱纯，天津科密欧化学试剂开发中心），乙腈（色谱纯，LEDA）。L-Ala-β-NA、磷酸二氢钠、氯甲酸乙酯，三氯甲烷，三乙胺，无水乙醇，甲醇，四氢呋喃。
（3）溶液的配制
磷酸二氢钠溶液（50mmol／L，pH=2.6）的制备：称取7.8g磷酸二氢钠用800mL水溶解，并用磷酸调pH至2.6，最后稀释至1000mL，摇匀，备用。
四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液的制备：取已配好的磷酸二氢钠溶液467mL倒入500mL试剂瓶中，再加入33mL混匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，并超声脱气15min，备用。
（4）标准品溶液制备
精密称取2.5g左旋肉碱标准品，用无水乙醇溶解并定容至100mL。用无水乙醇分别稀释，用0.45μm的微孔滤膜过滤，备用。
（5）样品预处理方法
精密称量5g左右样品，用无水乙醇溶解并转移至100mL容量瓶中，超声波处理10min，无水乙醇定容至100mL。取样品溶液离心，3000r，10min。取离心后的上清液0.5mL进行衍生化反应。
（6）衍生化反应条件
精确移取0.50mL D/L-肉碱标准液于一具塞试管中，向试管中依次加入0.50mL 2 g/L氯甲酸乙酯三氯甲烷溶液、0.5mL的5g/L三乙胺三氯甲烷溶液、0.50mL 的4.5g/L L-Ala-β-NA乙醇溶液，旋涡混匀3min后于35℃水浴锅内放置60min，取出后立即加入1.0mL的50mmol/L碳酸氢钠水溶液停止反应，旋涡混匀3min后离心，转移上层水相于带刻度试管中，用碳酸氢钠溶液定容至2.0mL，经0.45μm滤膜过滤，高效液相色谱测定。
（7）色谱分析条件
色谱柱：Agilent SB-C18
流动相：
A：四氢呋喃-磷酸二氢钠（50mmol／L，pH=2.6）缓冲液；
B：乙腈
乙腈：四氢呋喃：磷酸二氢钠（50mmol／L，pH=2.6）=9：6：85（体积比）
流速：1mL／min；进样量：10μL
检测器：紫外检测器，波长244nm。
柱温：30℃。
（3）有关物质检测分析方法
精密称取制剂适量，加流动相制成每1ml约含左卡尼汀15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，照含量测定项下色谱条件进行试验，调节检测器的灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%以上；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
二、稳定性试验
1、试验条件
（1）光照试验：取制剂样品，将其置于药品强光照射试验箱（SHH-100GD，重庆永生实验仪器厂；LHH-250GP，上海蓝豹试验设备有限公司），于照度4500Lx±500Lx 条件下放置 10天，在第5 天和第10天取样检测，结果与0天数据相比较。
（2）高温试验：取制剂样品，将其置于电热鼓风干燥箱（DHG-9023A，上海一恒科技有限公司），在60℃±1℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样检测，结果与0天数据相比较。
（3）高湿试验：取制剂样品，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75%。将其分别置于电热鼓风干燥箱（DHG-9023A，上海一恒科技有限公司），在25℃±1℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样检测，结果与0天数据相比较。
上述检测方法同上
表1 强光照射（4500Lx±500Lx）影响因素右旋肉碱含量
表2 强光照射（4500Lx±500Lx）影响因素左旋肉碱和杂质含量
表3 高温条件（60℃）影响因素右旋肉碱含量
表4 高温条件（60℃）影响因素左旋肉碱含量和杂质含量
表5 高湿条件（RH75%）影响因素右旋肉碱含量
表6 高湿条件（RH75%）影响因素左旋肉含量和杂质含量
试验结论：上述试验表明，制剂中右旋肉碱含量低于0.1%，经过5天、10天的高温、高湿、强光试验，右旋肉碱的含量几乎没有增加，而左旋肉碱的含量基本不变，充分说明本发明新型结晶型左卡尼汀化合物具有非常好的稳定性，制备成的制剂稳定性也非常好，对于临床用药的安全性，有着重要的意义。
Claims (4)
1.一种式Ⅰ的结晶左卡尼汀化合物，其特征在于：所述的左卡尼汀化合物用粉末X射线测定法测定，以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在9.40度、16.2度、18.8度、22.0度、23.8度、28.3度、29.3度、38.1度处显示出特征衍射峰
其中特征衍射峰依次强度100％、14.9％、68.0％、10.7％、11.1％、34.7％、18.1％、10.2％；
其中结晶左卡尼汀化合物在差示扫描量法热分析图中，峰值温度218－222℃；
其中晶体KBr压片－透射法测定红外光谱具有下列吸收：3461.6cm-1，3085.6cm-1，1602.6cm-1，1481.1m-1，1398.1cm-1，1332.6cm-1，1151.3cm-1，1106.9cm-1，1051.0cm-1，964.2m-1，945.0cm-1，918.0cm-1，873.6cm-1，811.9cm-1，702.0cm-1，624.8cm-1。
2.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ的结晶左卡尼汀化合物，其制备方法为取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量2-4倍的正丁醇，加热50℃-80℃，溶解完全，加入正丁醇体积2-4倍的三氯甲烷，在20℃-30℃放置25-45分钟时，再加入正丁醇体积2-4倍的三氯甲烷，在2℃-8℃放置12-24小时，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到结晶型左卡尼汀化合物。
3.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ的结晶左卡尼汀化合物，其特征在于化合物制备的药物制剂。
4.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ的结晶左卡尼汀化合物，其中至少包含95％重量的结晶化合物。
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