CN105503900A - 一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105503900A CN105503900A CN201510854252.5A CN201510854252A CN105503900A CN 105503900 A CN105503900 A CN 105503900A CN 201510854252 A CN201510854252 A CN 201510854252A CN 105503900 A CN105503900 A CN 105503900A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prasugrel
- preparation
- goes
- impurity
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的普拉格雷去氟杂质化合物,去氟杂质制备方法及其用途。此外,本发明还提供了普拉格雷去氟杂质作为标准对照品的用途,将普拉格雷去氟杂质作为标准对照品可以提高普拉格雷的产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,尤其涉及一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途。
背景技术
盐酸普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其第一制药三公司共同开发的口服抗血小板药,2009年在欧盟、美国批准上市。用于减少将接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件(包括支架内血栓形成)。普拉格雷,化学名:5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯,化学结构:
药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志,而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质,杂质的存在不仅影响药物的纯度,还会带来非治疗活性的毒副作用,必须加以控制。为安全有效的使用药物,药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定,一般而言,超过0.1%的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
普拉格雷的合成路线现有技术中主要是日本Sankyo公司的原始合成路线,以邻氟溴苄为起始原料,将其制成格式试剂后与环并腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,然后将其α位溴代,再与2-噻吩同并哌啶发生取代反应,所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。
盐酸普拉格雷的合成路线如下所示:
按照上述工艺合成的过程中,在其中一批中试放大的普拉格雷原料检测图谱中发现一新的未知杂质,该杂质并非是上述反应的中间体,因此,有必要对普拉格雷的新杂质进行研究。
发明内容
本发明提供一种普拉格雷去氟杂质化合物,普拉格雷去氟杂质化合物的制备方法及其作为标准对照品在普拉格雷原料和制剂中的应用,以及普拉格雷去氟杂质的HPLC检测方法。
本发明的一个目的是提供一种普拉格雷去氟杂质。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述化合物作为杂质对照品的用途。
本发明的第四个目的是提供普拉格雷去氟杂质化合物的HPLC检测方法。
具体地说,本发明通过对普拉格雷药物理化性质的大量研究,摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该杂质化合物,并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构,其化学结构式如下式(I)所示:
另一方面,根据已公开的普拉格雷反应路线,难以解释该杂质的产生路径,为此,本发明在大量试验的基础上提供了式(I)所示的普拉格雷杂质的制备方法,包括以下步骤:
(1)将1-环丙基-2-苯基乙酮和N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸进行溴代反应,制得中间体1,即2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮;
(2)将中间体1与5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]2-吡啶酮盐酸盐进行偶联缩合,得到中间体2,即5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶;
(3)将中间体2与乙酸酐进行酰化反应,得到5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯。
在本发明的实施方案中,本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中,所述的溴代反应在有机溶剂条件下进行,这里所述的有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷或氯仿。
在本发明的实施方案中,本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中,所述偶联缩合的反应溶剂为乙腈。
在本发明的实施方案中,本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中,其中2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮可通过如下方式制备:1-环丙基-2-苯基乙酮和N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸反应,更具体地说,反应瓶中加入二氯甲烷,搅拌下加入环丙基-2-苯基乙酮,15~20℃将N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸加入到上述溶液中,加毕,反应22~24h,将温度升高到25~30℃继续反应24~26h,HPLC监控反应完全后,过滤,滤液分别用硫代硫酸钠、5%碳酸氢钠和纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥4h,减压蒸出溶剂,干燥即得。
在本发明的实施方案中本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中,其中5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶可通过如下方式制备,更具体地说,反应温度控制在10~15℃,反应瓶中加入乙腈,搅拌下加入5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]2-吡啶酮盐酸盐,慢慢加入碳酸氢钾,然后再将中间体1(2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮)与乙腈混合溶液滴加到上述反应溶液中,1h内滴毕,反应18~20h,TLC监控反应基本完全,过滤,弃去固体,滤液减压浓缩蒸出溶剂,残余物中加入乙酸乙酯和正己烷,50~60℃搅拌2小时,热过滤,弃去固体;滤液减压蒸出溶剂,残余物中加入丙酮搅拌溶解,并冷至5~10℃,滴加氢溴酸,30分钟内滴毕,20~25℃搅拌反应3h,冷至0~5℃;过滤,并用丙酮涮洗滤饼,40℃真空干燥2h,即得。
在本发明的实施方案中本发明提供的普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备方法中,其中,5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯可通过如下方式制备,更具体地说,反应釜中加入二氯甲烷,搅拌下加入中间体(2),冷却至0~5℃,滴加三乙胺,滴毕后1h内滴加乙酸酐,反应5~7h,加入纯化水,分出有机层,依次用碳酸氢钠和纯化水洗涤,无水硫酸钠(200g)干燥4h,减压蒸出溶剂;残余物中加入异丙醇冷却至15~20℃搅拌1h,过滤,得到滤饼用乙醇在65~75℃下搅拌,冷却至20~30℃过滤,滤饼再用乙酸乙酯55~65℃下搅拌,冷却至0~5℃析晶过滤;40℃真空干燥3h,得5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯。
第三方面,本发明提供了上述普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯作为标准对照品的用途。
本发明提供了上述普拉格雷去氟杂质即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的检测方法,采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶10∶25)为流动相,流速为1.0ml/min,理论板数按普拉格雷峰计算应不低于5000。
附图说明
图1普拉格列去氟杂质高效液相色谱图。
图2普拉格雷制剂高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应当说明的是,下列实施例不是对本发明保护范围的限制,本领域技术人员在本发明的指导下,采用等同替换手段的修改,仍属于本发明请求保护的范围内。
实施例1
普拉格雷去氟杂质化合物的制备
1、2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮的制备
向反应瓶中加入3500ml二氯甲烷,搅拌下加入368g环丙基-2-苯基乙酮,15~20℃将514.4gN-溴代丁二酰亚胺和35g对甲苯磺酸加入到上述溶液中,加毕,反应22~24h,将温度升高到25~30℃继续反应24~26h,HPLC监控反应完全后,过滤,滤液分别用1400ml5%硫代硫酸钠、1400ml5%碳酸氢钠和700ml纯化水洗涤,无水硫酸钠(200g)干燥4h,减压蒸出溶剂,得中间体1(即2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮)重约490g,收率80~90%.
2、5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶的制备
控制温度在10~15℃,向反应瓶中加入3000ml乙腈,搅拌下加入428g(2.23mol)的5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]2-吡啶酮盐酸盐,慢慢加入1180g碳酸氢钾,然后再将488g(2.05mol)中间体1与400ml乙腈混合溶液滴加到上述反应溶液中,1h内滴毕,反应18~20h,TLC监控反应基本完全,过滤,弃去固体,滤液减压浓缩蒸出溶剂,残余物中加入1500ml乙酸乙酯和1500ml正己烷,50~60℃搅拌2小时,热过滤,弃去固体;滤液减压蒸出溶剂,残余物中加入1500ml丙酮搅拌溶解,并冷至5~10℃,滴加40%氢溴酸337ml,30分钟内滴毕,20~25℃搅拌反应3h,冷至0~5℃;过滤,并用200ml丙酮涮洗滤饼,40℃真空干燥2h,得中间体2(即5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶)重约423g,收率45~60%。
3、5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备
向反应釜中加入4000ml二氯甲烷,搅拌下加入中间体(2)420g,冷却至0~5℃,滴加404g三乙胺,滴毕后1h内滴加253ml乙酸酐,反应5~7h,加入1500ml纯化水,分出有机层,依次用1000ml5%碳酸氢钠和1000ml纯化水洗涤,无水硫酸钠(200g)干燥4h,减压蒸出溶剂;残余物中加入600ml异丙醇冷却至15~20℃搅拌1h,过滤,得到滤饼用400ml乙醇在65~75℃下搅拌,冷却至20~30℃过滤,滤饼再用300ml乙酸乙酯55~65℃下搅拌,冷却至0~5℃析晶过滤;40℃真空干燥3h,得普拉格雷去氟杂质(即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-乙酸酯)重约253g,收率60~75%。核磁共振-1H谱测定数据见下表。
序号 | 化学位移δ(ppm) | 多重性 | 质子数 |
15 | 7.72 | m | 1 |
17 | 7.69 | m | 1 |
18 | 7.50 | m | 1 |
19 | 7.47 | m | 1 |
16 | 7.43 | m | 1 |
4 | 6.60 | s | 1 |
10 | 6.28 | s | 1 |
6 | 4.08 | m | 2 |
9 | 3.55 | m | 2 |
8 | 3.08 | m | 2 |
1 | 2.29 | s | 3 |
12 | 1.90 | m | 1 |
13 | 1.10 | m | 2 |
13’ | 0.92 | m | 2 |
实施例2
普拉格雷去氟杂质作为有关物质对照品测定普拉格雷的有关物质
色谱条件:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶10∶25)为流动相,流速为1.0ml/min,理论板数按普拉格雷峰计算应不低于5000;
供试品溶液:取普拉格雷适量,加乙腈-水(70∶30)溶液配制成1.5mg/ml的溶液,作为供试品溶液。
杂质对照品溶液:取普拉格雷去氟杂质对照品适量,精密成定,加乙腈-水(70∶30)溶液配制成2.25μg/ml,作为对照品溶液;
测定方法:取供试品溶液、杂质对照品溶液各10μl注入液相色谱仪,供试品溶液记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。普拉格雷去氟杂质按外标法以峰面积计算,不得过0.15%。色谱图见说明书附图1、普拉格雷的保留时间为28.1min,去氟普拉格雷的保留时间为33.2min。
实施例3
普拉格雷去氟杂质作为有关物质对照品测定含普拉格雷制剂的有关物质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定,色谱条件参照实施例2。
供试品溶液:取本品细粉适量(相当于普拉格雷15mg),精密称定,置10ml量瓶中,加乙腈-水(70∶30)溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
杂质对照品溶液:取普拉格雷去氟杂质对照品适量,精密成定,加乙腈-水(70∶30)溶液配制成7.5μg/ml,作为对照品溶液;
测定法:取供试品溶液和杂质对照溶液各10μl注入液相色谱仪,供试品溶液记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。普拉格雷去氟杂质按照峰面积以外标法计算,不得过0.5%。色谱图见说明书附图2,普拉格雷的保留时间为28.3min,去氟普拉格雷的保留时间为33.4min。
Claims (8)
1.一种普拉格雷去氟杂质,其化学结构式如式(I)所示:
。
2.一种如权利要求1所述的普拉格雷去氟杂质的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将1-环丙基-2-苯基乙酮和N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸进行溴代反应,制得中间体1,即2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮;
(2)将中间体1与5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]2-吡啶酮盐酸盐进行偶联缩合,得到中间体2,即5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并(3,2-c)吡啶;
(3)将中间体2与乙酸酐进行酰化反应,得到式(I)所示的化合物。
3.如权利要求2所述的普拉格雷去氟杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述溴代反应在有机溶剂条件下进行,所述的有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷或氯仿。
4.如权利要求2所述的普拉格雷去氟杂质的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述偶联缩合的反应溶剂为乙腈,所述的反应是在无机碱存在的条件下进行的,所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的的普拉格雷去氟杂质的制备方法,其特征在于,所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求5所述的普拉格雷去氟杂质的制备方法,其特征在于,所述的无机碱选自碳酸氢钾。
7.根据权利要求1所述的普拉格雷去氟杂质作为普拉格雷有关物质检查时作为标准对照品的用途。
8.根据权利要求7所述普拉格雷去氟杂质的用途,其特征在于,其HPLC检测条件为:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶10∶25)为流动相,流速为1.0ml/min,理论板数按普拉格雷峰计算应不低于5000。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510854252.5A CN105503900A (zh) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | 一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510854252.5A CN105503900A (zh) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | 一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105503900A true CN105503900A (zh) | 2016-04-20 |
Family
ID=55712259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510854252.5A Pending CN105503900A (zh) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | 一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105503900A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108570060A (zh) * | 2018-05-13 | 2018-09-25 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用 |
CN112964794A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-15 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分离检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐及其有关物质的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103739614A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-23 | 成都百裕科技制药有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-12-01 CN CN201510854252.5A patent/CN105503900A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103739614A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-23 | 成都百裕科技制药有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DOUSA, MICHAL ET AL.: "New approach of validation using internal normalization technique for quantification of related substances in raw material, intermediates and pharmaceutical substances by HPLC", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
SAMPATH, A. ET AL.: "Identification, synthesis and characterization of related substances of Prasugrel", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH AND OPINION》 * |
SASTRY, T. UMASANKARA ET AL.: "Identification and synthesis of impurities formed during prasugrel hydrochloride preparation", 《ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108570060A (zh) * | 2018-05-13 | 2018-09-25 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用 |
CN112964794A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-15 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分离检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐及其有关物质的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2648714B1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof | |
CA2558877A1 (en) | Solifenacin succinate-containing composition | |
CN105622531A (zh) | 轴手性异构体及其制备方法和制药用途 | |
CN107266363A (zh) | 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法 | |
CN103467495A (zh) | 一种头孢克肟化合物的制备方法 | |
CN108047155A (zh) | 一种双芳基取代的异恶唑化合物的定向制备方法及用途 | |
CN105503900A (zh) | 一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途 | |
CN106153798B (zh) | 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途 | |
CN101233100A (zh) | 阿那曲唑中间体的杂质及其应用 | |
CN110372727B (zh) | 头孢妥仑酸δ3异构体及头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
CN107445951A (zh) | 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途 | |
CN107445867A (zh) | 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法 | |
CN104530082B (zh) | 头孢硫脒化合物 | |
CN102718676B (zh) | 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 | |
US20070191472A1 (en) | 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride | |
UA125938C2 (uk) | Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину | |
CN104230816B (zh) | 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法 | |
CN105061398B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 | |
CN109942487A (zh) | 一种吡啶类化合物及其制备方法、用途 | |
CN107445866A (zh) | 一种盐酸班布特罗杂质d的合成方法 | |
CN103804366A (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
CN113861255B (zh) | 一种别孕烷醇酮有关物质的制备方法 | |
CN108912018A (zh) | 一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途 | |
CN108484639B (zh) | 一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
CN103923142B (zh) | 一种罗红霉素中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160420 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |