TWI582087B - 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用 - Google Patents

化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI582087B
TWI582087B TW102103602A TW102103602A TWI582087B TW I582087 B TWI582087 B TW I582087B TW 102103602 A TW102103602 A TW 102103602A TW 102103602 A TW102103602 A TW 102103602A TW I582087 B TWI582087 B TW I582087B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
naphthol
amino
ethyl
thienyl
Prior art date
Application number
TW102103602A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201429964A (zh
Inventor
楊米娜
趙燕燕
周鳳梅
孟慶國
王濤
Original Assignee
山東綠葉製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山東綠葉製藥有限公司 filed Critical 山東綠葉製藥有限公司
Priority to TW102103602A priority Critical patent/TWI582087B/zh
Publication of TW201429964A publication Critical patent/TW201429964A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI582087B publication Critical patent/TWI582087B/zh

Links

Description

化合物5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚、製備方法及應用
本發明屬於醫藥領域，具體涉及5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚化合物、製備方法，以及作為羅替戈汀或其製劑雜質測定對照品的應用。
帕金森症是一種常見的中老年神經系統變性疾病，多巴胺受體激動劑為治療帕金森症的一類重要藥物，目前臨床使用的多巴胺受體激動劑有多巴胺激動劑類藥物如羅替戈汀、普拉克索、羅匹尼祿、培高利特、卡麥角林等。
羅替戈汀(Rotigotine)，(S)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，分子式：C19H25NOS，結構如下所示，2007年5月美國FDA批准其上市，商品名為NeuPro，用於早期繼發性帕金森氏病和晚期帕金森氏病的輔助治療。
藥物的雜質是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物穩定性和療效，甚至對人體健康有害的物質。雜質的來源，主要有兩個：一是由生產過程中引入，包括未反應的起始原料、起始原料中包含的雜質的化學衍生物、合成副產 物以及降解產物；二是在貯藏過程中受外界條件的影響，引起藥物理化性質發生變化而產生。藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關係。所以規範地進行雜質的研究，將直接關係到上市藥品的品質及安全性。
通過瞭解雜質的化學結構和合成途徑，以及通過鑒別影響終產物中雜質含量的參數，能夠極大增強對藥用活性物質的雜質的管理。對藥用活性物質的雜質監控要求建立品質標準，確立合適的分離與檢測條件，使雜質能得到很好控制；在品質標準中，目前普遍採用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法(HPLC)等。
本發明的目的在於提供一種作為羅替戈汀或其製劑雜質測定對照品的新化合物I，化學名稱：5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚，結構式表示如下：
其中(*)標示手性中心，化合物I可以是R或S構型化合物，或外消旋混合物。
化合物I可以採用以下方法製備，使化合物Ⅱ與化合物Ⅲ反應： (化合物Ⅱ) (化合物Ⅲ)
其中，化合物Ⅱ是R或S構型化合物，或外消旋混合物；R1選自甲基、三氟甲基、甲基苯基、硝基苯基，優選為4-甲基苯基或4-硝基苯基，更優選為4-甲基苯基。
化合物I可以作為羅替戈汀或其製劑的雜質定性或定量測定的對照品，具體可以採用高效液相色譜法(HPLC)進行測定。將化合物I溶解在溶液中製備為對照品溶液，將羅替戈汀或其製劑溶解在溶液中製備為供試品溶液，採用高壓液相色譜法分析，獲得對照品溶液、供試品溶液的HPLC色譜圖，對比對照品溶液、供試品溶液的HPLC色譜圖中的出峰時間(appearance time)，確定供試品溶液含有化合物I，對比對照品溶液及供試品溶液的HPLC色譜圖中化合物I的峰面積(peak area)，按外標法測定出羅替戈汀或其製劑中化合物I的質量百分比。
本發明的化合物I用氣相色譜法(GC)或高效液相色譜法(HPLC)測定時，該化合物純度為至少80%，優選純度為至少90%，更優選純度為至少95%，最優選純度為至少99%。
本發明同時提供一種高純度的羅替戈汀，所述羅替戈汀含有重量百分比少於0.5%的化合物I。
圖1是5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚的高分辨質譜圖。
圖2-1是5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚對照品的HPLC色譜圖。
圖2-2是羅替戈汀化合物的HPLC色譜圖。
以下通過實施例和試驗例來進一步說明本發 明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1
5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚的製備：取5,6,7,8-四氫-6-氨基-1-萘酚5.0 g，對甲苯磺酸2-(2-噻吩基)乙基酯3.0 g，碳酸鈉4.8 g和二甲苯100 ml混合後進行回流，回流反應48 h。降至室溫，以適量水洗滌，加入活性炭進行脫色處理，抽濾，靜置，保留有機相，減壓濃縮，柱層析純化，得到5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚1.7 g，核磁共振圖譜歸屬見表一，高分辨質譜圖見圖1。
核磁共振結構編號如下：
實施例2
(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚化合物的製備：取(S)-5,6,7,8-四氫-6-氨基-1-萘酚5.0 g，對甲苯磺酸2-(2-噻吩基)乙基酯3.0 g，碳酸鈉4.8 g和二甲苯100 ml混合後進行回流，回流反應48~50 h。降至室溫，以適量水洗滌，加入活性炭進行脫色處理，抽濾，靜置，保留有機相，減壓濃縮，柱層析純化，得到(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚1.7 g，核磁共振圖譜歸屬見表二。
核磁共振結構編號如下：
實施例3
(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚化合物的製備：取(S)-5,6,7,8-四氫-6-氨基-1-萘酚5.0 g，對硝基苯磺酸2-(2-噻吩基)乙基酯3.3 g，碳酸鈉4.8 g和二甲苯100 ml混合後進行回流，回流反應48~50 h。降至室溫，以適量水洗滌，加入活性炭進行脫色處理，抽濾，靜置，保留有機相，減壓濃縮，柱層析純化，得到(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚1.5 g。
實施例4
(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚化合物的製備：取(S)-5,6,7,8-四氫-6-氨基-1-萘酚5.0 g，甲磺酸2-(2-噻吩基)乙酯2.2 g，碳酸鈉4.8 g和二甲苯100 ml混合後進行回流，回流反應48~50 h。降至室溫，以適量水洗滌，加入活性炭進行脫色處理，抽濾，靜置，保留有機相，減壓濃縮，柱層析純化，得到(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚1.3 g。
試驗例1
5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚在測定羅替戈汀化合物雜質含量中作為對照品的應用：樣品準備：秤取羅替戈汀適量，加乙腈-0.05%甲磺酸溶液(體積比20：80)溶解製成每1 ml溶液中約含1 mg羅替戈汀的溶液，為供試品溶液；精密秤取5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚(化合物I)適量，用乙腈-0.05%甲磺酸溶液(體積比20：80)溶解並定量稀釋製成每1 ml溶液中約含0.001 mg化合物I的溶液，作為對照品溶液。
色譜條件： 用十八烷基鍵合矽膠為填充劑；以0.05%甲磺酸溶液(取甲磺酸0.5 ml，用水稀釋至1000 ml)為流動相A，乙腈/0.05%甲磺酸(取甲磺酸0.5 ml，用乙腈稀釋至1000 ml)為流動相B，按下表進行梯度洗脫；柱溫30℃；檢測波長為220 nm，理論板數以羅替戈汀計應不得小於5000。取對照品溶液及供試品溶液各10 μl，注入高效液相色譜儀。
流動相梯度：
圖2-1與圖2-2分別是5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚與羅替戈汀化合物的HPLC色譜圖，按外標法計算，三批羅替戈汀化合物中5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚的含量均為0.5%以下。
試驗例2
(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚在羅替戈汀微球製劑雜質含量中作為對照品的應用：樣品準備：取羅替戈汀緩釋微球適量(約相當於羅替戈汀10 mg)，精密秤定，置10 ml量瓶中，加乙腈5 ml使溶解，加0.01 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，置離心管中，13000轉/分鐘離心5分鐘，取上清液作為供試品溶液；精密秤取(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚(化合物I)適量，用乙腈-0.05%甲磺酸溶液(體積比20：80)定量稀釋製成每1 ml溶液中約0.005 mg化合物I的溶液，作為對照品溶液。
色譜條件：同試驗例1。
按外標法計算，三批羅替戈汀微球中(S)-5,6,7,8-四氫-6-[N,N-二[(2-噻吩)乙基]]氨基-1-萘酚的重量百分比均 為0.5%以下。

Claims (3)

  1. 一種化合物I的製備方法，其特徵在於將下式之化合物Ⅱ與化合物Ⅲ反應得到所述化合物I，並純化之； 其中：化合物I、化合物Ⅱ中(*)表示手性中心，化合物I、化合物Ⅱ是(R)或(S)構型，或外消旋混合物；化合物Ⅱ是(R)或(S)構型化合物，或外消旋混合物；(R1)選自甲基、三氟甲基、甲基苯基、硝基苯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項的製備方法，其特徵在於(R1)選自4-甲基苯基或4-硝基苯基。
  3. 根據申請專利範圍第2項的製備方法，其特徵在於(R1)選自4-甲基苯基。
TW102103602A 2013-01-31 2013-01-31 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用 TWI582087B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW102103602A TWI582087B (zh) 2013-01-31 2013-01-31 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW102103602A TWI582087B (zh) 2013-01-31 2013-01-31 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201429964A TW201429964A (zh) 2014-08-01
TWI582087B true TWI582087B (zh) 2017-05-11

Family

ID=51796755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102103602A TWI582087B (zh) 2013-01-31 2013-01-31 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI582087B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010073124A2 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Actavis Group Ptc Ehf Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010073124A2 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Actavis Group Ptc Ehf Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW201429964A (zh) 2014-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104634887B (zh) 一种分离和测定替格瑞洛及其光学异构体的方法
CN107305202B (zh) 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN102702008B (zh) 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法
JP5986635B2 (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［ｎ，ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトール、及びその作製方法、及びその使用
CN108047155A (zh) 一种双芳基取代的异恶唑化合物的定向制备方法及用途
DK2690087T3 (en) NEW CRYSTAL FORM VII OF AGOMELATIN, METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
CN102846575B (zh) 硝苯地平缓释片及其制备方法
TWI772382B (zh) 氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之類似物、其製備方法及用途
DK2690088T3 (en) MIXED CRYSTAL OF AGOMELATIN (FORM-VIII), PROCEDURE FOR ITS PREPARATION, APPLICATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME
TWI582087B (zh) 化合物５，６，７，８－四氫－６－［ｎ，ｎ－二［（２－噻吩）乙基］］氨基－１－萘酚、製備方法及應用
TWI582088B (zh) 化合物５，６，７，８-四氫-６-［ｎ，ｎ-二［（２-噻吩）乙基］］氨基-１-萘酚、製備方法及應用
CN107228909B (zh) 利用hplc测定盐酸阿考替胺原料药及其制剂中有关物质的方法
CN103864646A (zh) 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
CA2703762A1 (en) Novel chromatography methods
EP4039678A1 (en) Compound and preparation method therefor and use thereof
Zhou et al. Structure-Based Design of Novel G-Protein-Coupled Receptor TAAR1 Agonists as Potential Antipsychotic Drug Candidates
CN103804366B (zh) 一种拉呋替丁晶型化合物
CN111175387A (zh) 一种米那普仑异构体的检测方法
CN107290453B (zh) 盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的hplc分析方法
CN107174586B (zh) 以芦竹碱衍生物为活性成分的药物组合物及其应用
CN103724359B (zh) 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
CN104672097B (zh) 化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯制备方法及应用
CN107661506B (zh) 枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法
CN102285973A (zh) 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
CN116836093A (zh) 一种4-氨基-5-烷基亚磺酰基-2-甲氧基苯甲酸化合物及其制备方法和用途