CN102285973A - 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纯度大于99.5％的具有如下结构式的盐酸帕罗西汀化合物，还涉及一种盐酸帕罗西汀化合物的制法，包括如下步骤：1)，将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液；2)，将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样，收集盐酸帕罗西汀洗脱部位，减压浓缩，获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液；3)，在不高于80℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的盐酸帕罗西汀化合物。本发明的盐酸帕罗西汀纯度较高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，其制法适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的盐酸帕罗西汀化合物以及制法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸帕罗西汀(Paroxetine Hydrochloride)，化学名称为(3s)反式-3-[(1，3-苯并二恶茂-5-基氧(基))甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐，分子式C19H20FNO3·HCl·1/2H2O，结构式：
盐酸帕罗西汀(paroxetinehydroehloride)为强力、高效选择中枢神经5-HT再摄取抑制剂，通过抑制5-HT主动转运，增高突触间隙5-HT浓度，加强5-HT能神经传导而发挥抗抑郁作用，对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的影响极小。它和毒荤碱受体、α-肾上腺素受体、β-肾上腺素受体、多巴胺D2受体、组胺H1受体、5-HT2受体几乎没有亲和性，因此中枢和植物神经系统的不良反应较少，可用于各种类型的抑郁症，起效快、耐受性好。
盐酸帕罗西汀的合成以(±)-trans-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶为原料，经手性拆分得到(-)-异构体，与对甲苯磺酰氯和芝麻酚反应合成N-甲基帕罗西汀，然后使氯甲酸苯酯(ClCOOPh)与N-甲基帕罗西汀反应，在N上引入苯氧甲酞基，然后将其水解脱除合成盐酸帕罗西汀。
WO00/32591、WO00/32592和WO00/32595分别描述了在超声波作用下或加入特定添加剂情况下，以丙酮及异丙醇作为溶剂，由半水盐酸帕罗西汀制备无水盐酸帕罗西汀A晶型的方法。但超声波的运用增加了操作难度和运行成本，结晶过程中添加剂的加入也将影响最终产品的质量。
现有方法虽然能够有效制备盐酸帕罗西汀，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法，纯度提高有限。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸帕罗西汀纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度盐酸帕罗西汀化合物的制法。
本发明提供的精制方法所针对的盐酸帕罗西汀是目前已知的合成方法所制得的盐酸帕罗西汀粗品或者市售的盐酸帕罗西汀原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸帕罗西汀。
本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸帕罗西汀的纯度：
步骤1，将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液；
步骤2，将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样，收集盐酸帕罗西汀洗脱部位，减压浓缩，获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液；
步骤3，在不高于80℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的盐酸帕罗西汀。
以下具体描述本发明。
一般情况下，原料盐酸帕罗西汀中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响盐酸帕罗西汀的纯度。
根据本发明，在步骤1中，将原料盐酸帕罗西汀溶解于5-20倍(g/ml)的甲醇中，抽滤，收集滤液。此时部分固体杂质被舍弃。
根据本发明，在步骤2中，将上述溶液进行柱层析上样，用甲醇与水的混合溶剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸帕罗西汀部位，减压浓缩，使盐酸帕罗西汀溶于尽可能少的甲醇中，收集浓缩液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。
本申请人在进行柱层析分离纯化的过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如硅胶，如粒径为45-250μm、孔径为的硅胶；氧化铝或中性氧化铝，如粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝；大孔树脂，如型号为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔树脂，
本发明人发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，氧化铝也不理想，而硅胶柱可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，而且操作较简易。
根据本发明，在该步骤中所述的硅胶可以为粒径45-250μm、孔径为
细孔硅胶，优选粒径为75-165μm、孔径的细孔硅胶。
本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的流动相，因此在本发明的一个方面，优选地，上述精制方法中所述的色谱柱纯化条件为：流动相为甲醇与水体积比为5～7∶1的混合溶剂，固定相填料选自硅胶，流速为0.1-5.0ml/min，优选1.0-1.5ml/min，柱温为室温。
根据本发明，在该步骤中每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-250，优选质量比为1∶20-100。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.5％)，需将药物含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。
根据本发明，在该步骤中，在30-40℃温度下，在0.05～0.1MPa下对所述洗脱液进行减压浓缩。
根据本发明，在步骤3中，在不高于80℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇水溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度至室温，进行重结晶，离心洗涤，干燥，获得精制的盐酸帕罗西汀。
我们研究发现，对于盐酸帕罗西汀，采用常用的单一溶剂中回流或降温重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，要么难于结晶，要么析出后杂质含量较高。而直接对盐酸帕罗西汀粗品进行良性-不良溶剂析出法也不能获得理想的纯度。
采用甲醇和水的混合物作为溶剂，对盐酸帕罗西汀进行重结晶具有可行性。令人惊讶地，经过本发明上述步骤1和2处理之后，再向所获得的盐酸帕罗西汀甲醇水溶液中加入弱酸性水溶液，对所形成的盐酸帕罗西汀溶液进行重结晶，能够获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1和2中已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质。
根据本发明，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至50～60℃，然后在1至4小时内将温度降至30～40℃，最后在2至20小时内，优选2至10小时内，最优选2至6小时内将温度降至10～25℃，优选12～20℃，最优选13～18℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
根据本发明，在该步骤中，最后对结晶在50-60℃条件下进行烘干。
本发明从根本上改变了国内外盐酸帕罗西汀原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸帕罗西汀和盐酸帕罗西汀原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
HPLC测定盐酸帕罗西汀的纯度：
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取醋酸铵3.96g，加水720ml使溶解，加乙腈280ml、三乙胺10ml，用冰醋酸调节pH值至5.5为流动相；检测波长为295nm。分别取盐酸帕罗西汀、去氟帕罗西汀与N-甲基帕罗西汀对照品各5mg，置同一10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序为去氟帕罗西汀峰、盐酸帕罗西汀峰、N-甲基帕罗西汀峰，理论塔板数按盐酸帕罗西汀峰计算不低于3000，盐酸帕罗西汀峰、去氟帕罗西汀峰与N-甲基帕罗西汀峰之间的分离度均应符合要求。
测定法
取本发明样品，加溶剂(四氢呋喃-水(1；9))溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。取盐酸帕罗西汀、去氟帕罗西汀与N-甲基帕罗西汀对照品，加溶剂溶解并稀释制成每1ml各含10μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以三氟乙酸-四氢呋喃-水(5∶100∶900)为流动相A.三氟乙酸-四氢呋喃-乙腈(5∶100∶900)为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为295nm。
取系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。出峰顺序为去氟帕罗西汀、N-甲基帕罗西汀、盐酸帕罗西汀，理论板数按盐酸帕罗西汀峰计算不低于6000。盐酸帕罗西汀峰、去氟帕罗西汀峰与N-甲基帕罗西汀峰之间的分离度均应大于2.5。精密量取对照溶液20μ1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有与去氟帕罗西汀峰保留时间一致的杂质峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍的杂质峰可忽略不计。
实施例1
准确称取10g纯度为92.3％的盐酸帕罗西汀原料(北京万生药业有限责任公司，H20093150)溶解于50ml甲醇中，搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将该含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液装填到粒径为75-165μm、孔径
的细孔硅胶柱，然后泵入体积比为7∶1的甲醇与水的混合溶剂进行洗脱，柱温为室温，流速1.2ml/min，收集盐酸帕罗西汀含量大于90％的洗脱部位，30℃于0.1MPa下减压浓缩，收集浓缩液。
将盐酸帕罗西汀的甲醇水溶液升温至80℃，加入占其体积2倍的0.05M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于约为4.5左右，在1小时内将温度降至55～60℃，然后在2小时内将温度降至35℃，最后在5小时内将温度降至18℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。离心洗涤，50℃烘干，获得精制的盐酸帕罗西汀9.12g，HPLC测得纯度为99.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(m，2H)，2.18(m，1H)，2.65(td，1H)，2.81(m，2H)，3.28(d，1H)，3.46(m，2H)，3.56(dd，1H)，5.87(s，2H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.61(d，1H)，6.97(t，2H)，7.16(m，2H)。MS(m/z)：330[M-c1]。
比较实施例1
其他步骤和操作如实施例1，除了以下两点不同：代替细孔硅胶柱而采用型号为Amberlite XAD-6的大孔树脂进行柱层析；然后将盐酸帕罗西汀的甲醇水溶液升温至80℃，自然降温至室温，放置10小时。在此过程中有晶体析出，但包杂溶剂，而且不能结晶完全。离心洗涤，50℃烘干，获得盐酸帕罗西汀7.52g，HPLC测得纯度为94.6％。
实施例2
准确称取10g纯度为85.6％的过期的盐酸帕罗西汀原料(浙江华海药业股份有限公司，H20031105)溶解于200ml甲醇中，搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将该含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液装填到粒径为85-165μm、孔径
的细孔硅胶柱，然后泵入体积比为6∶1的甲醇与水的混合溶剂进行洗脱，柱温为室温，流速1.4ml/min，收集盐酸帕罗西汀含量大于88％的洗脱部位，40℃于0.08MPa下减压浓缩，收集浓缩液。
将向盐酸帕罗西汀的甲醇水溶液升温至75℃，加入占其体积1.5倍的0.01M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于约为5.5左右，在1小时内将温度降至55～60℃，然后在1.5小时内将温度降至30℃，最后在8小时内将温度降至室温。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全，离心洗涤，60℃烘干，获得精制的盐酸帕罗西汀8.41g，HPLC测得纯度为99.6％。
实施例3
准确称取10g纯度为82.1％的过期的盐酸帕罗西汀原料(浙江尖峰药业有限公司，H20040532)溶解于100ml甲醇中，搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将该含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液装填到粒径为70-150μm、孔径
的细孔硅胶柱，然后泵入体积比为5∶1的甲醇与水的混合溶剂进行洗脱，柱温为室温，流速1.5ml/min，收集盐酸帕罗西汀含量大于85％的洗脱部位，35℃于0.1MPa下减压浓缩，收集浓缩液。
将盐酸帕罗西汀的甲醇水溶液升温至70℃，加入占其体积3倍的0.008M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于约为6左右，在1小时内将温度降至50～55℃，然后在1.5小时内将温度降至30℃，最后在8小时内将温度降至15℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。离心洗涤，50℃烘干，获得精制的盐酸帕罗西汀8.02g，HPLC测得纯度为99.5％。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度的盐酸帕罗西汀化合物，其结构式如下：
2.一种高纯度盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1，将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液，其中，将原料盐酸帕罗西汀溶解于5-20倍g/ml的甲醇中；
步骤2，将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样，收集盐酸帕罗西汀洗脱部位，减压浓缩，获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液；
步骤3，在不高于80℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的盐酸帕罗西汀，
其中，在步骤2中所述的柱层析是以硅胶柱作为固定相。
3.根据权利要求2所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，所述的硅胶为粒径45-250μm、孔径为
细孔硅胶，优选粒径为75-165μm、孔径
的细孔硅胶，流动相为甲醇与水体积比为5～7∶1的混合溶剂，流速0.1-5.0ml/min，优选1.0-1.5ml/min，柱温为室温。
4.根据权利要求2或3之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，每次纯化的药物质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-250，优选质量比为1∶20-100，洗脱后的流分分段收集，将药物含量大于85％，优选大于90％的流分合并。
5.根据权利要求2至4之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在不高于75℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇水溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4.5～5.5之间，并梯度降低温度至室温，进行重结晶。
6.根据权利要求2至5之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至50～60℃，然后在1至4小时内将温度降至30～40℃，最后在2至20小时内，将温度降至10～25℃，在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
7.根据权利要求2至6之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至50～60℃，然后在1至4小时内将温度降至30～40℃，最后在2至10小时内，最优选2至6小时内将温度降至10～25℃，最优选13～18℃，在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
8.根据权利要求2至7之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至50～60℃，然后在1至4小时内将温度降至30～40℃，最后在2至6小时内将温度降至13～18℃，在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
9.根据权利要求2至8之一所述的盐酸帕罗西汀化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，对结晶在50-60℃条件下烘干。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130306 Termination date: 20160920 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |