CN105486767B - 一种达格列净及其α‑异构体的分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，提供了一种达格列净及其α‑异构体的分离方法，采用高效液相色谱分析仪，选用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，规格为4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈和水、或甲醇和水的混合液组成，乙腈和水的体积比为32～42：58～68，甲醇和水的体积比为60～80：20～40；流速为0.6～1.2mL/min；柱温为20～40℃；紫外检测器波长为205‑260nm；进样体积为10μL,后出峰的化合物为α‑异构体，先出峰的化合物为达格列净。本发明的方法用普通的液相色谱仪即可，设备要求不高，流动相选用的两个介质普通易得，可行性高，操作过程简单方便。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种达格列净，具体来说是一种达格列净及其α-异构体的分离方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。是由英国阿斯利康制药公司和美国百时美施贵宝制药公司联合研发的SGLT2抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获EMA和FDA批准上市，成为继卡格列净之后第2个获FDA批准的SGLT2抑制剂。该药可在肾脏选择性地抑制SGLT2并清除尿液中多余的糖和热量，辅助降低血糖水平。可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，达格列净的结构式如下所示。
达格列净的化学结构
据达格列净的文献报道，合成达格列净是通过中间体和糖的溴代衍生物得到的Piv保护的达格列净，经脱保护得到，即中间体5-溴-2-氯-4＇-乙氧基二苯甲烷，以及2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖得到的，具体如下所示 ：
I-1 I-2
I-3 I-4
reaction condition :(a)n-Hex(n-Bu)2MgLi,ZnBr2,LiBr,C7H8
reaction condition :(b)CH3OH/CH3ONa
达格列净合成分析：
达格列净中只有β-构型即(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇具有药理活性。经合成得到的达格列净中可能存在α-构型，该手性异构体杂质影响药品质量，它的构型会对最终的产品产生巨大的影响，因此控制达格列净手性异构体的含量对于提高抗糖尿病类药物的质量，保证广大患者用药的安全性具有重要的意义。通过大量的文献检索，目前并没有达格列净及其手性异构体分离分析的相关文献报道。
由于在达格列净的合成过程中必须严格控制好其关键产物的α、β-构型的含量，因此发明一种达格列净及其α-异构体的分离方法显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种达格列净及其α-异构体的分离方法，所述的这种达格列净及其及其α-异构体的分离方法解决了现有技术中的达格列净中存在α-构型，手性异构体杂质会影响药品质量的技术问题。
本发明提供了一种达格列净及其α-异构体的分离方法，采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈和水组成的混合液或甲醇和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为 0.60-1.20 mL/min；色谱柱温度为20-40℃； 进样量为10 μL；检测波长为205-260 nm；所述流动相中，乙腈和水的体积比为32～42：58～68，甲醇和水的体积比为60～80：20～40， 后出峰的化合物为α-异构体，先出峰的化合物为达格列净。
进一步的，所述的色谱柱为十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱PhenomenexLuna C(18)，色谱柱的规格为4.6 mm×250 mm，5 μm。
进一步的，所述的流动相流速为1.00 mL/min，色谱柱温度为25℃，检测波长为210nm。
进一步的，所述的流动相由乙腈和水组成，乙腈和水的体积比为32～42：58～68。
进一步的，所述的流动相由甲醇和水组成，甲醇和水的体积比为60～80：20～40。
进一步的，所用的高效液相色谱仪为戴安U3000高效液相色谱仪。
本发明由于采用了高效液相色谱法对达格列净及其α-异构体进行拆分，能够有效的将达格列净及其α-异构体在色谱图中彻底分离，并准确的测出了其手性异构体的含量，解决了其质量控制问题，确保了最终产品达格列净的过程控制。而且本发明的达格列净的高效液相色谱分析方法用普通的液相色谱仪即可，设备要求不高，流动相选用的两个介质普通易得，可行性高，操作过程简单方便，适用性好。为工业化大生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法灵敏度高，分离度良好，结果准确可靠，操作简便，分析方法稳定可靠，适用于达格列净质量控制。
附图说明
图 1为实施例1中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为 13.673min 的是达格列净，保留时间为 15.887 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为5.07。
图 2为实施例2中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为24.680min 的是达格列净，保留时间为25.027 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为5.00。
图 3为实施例 3中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为8.640min 的是达格列净，保留时间9.827 min是其对映体α-异构体，两者的分离度为4.34。
图 4为实施例4中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为13.327min的为达格列净，保留时间15.000 min 的为其对映体α-异构体,两者的分离度为 5.00。
图 5为实施例5中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为13.840min的是达格列净，保留时间15.820 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为4.88。
图 6为实施例6中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为 22.313min的是达格列净，保留时间为25.960 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为6.22。
图 7为实施例7中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为11.44 min的是达格列净，保留时间为13.30 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为4.51。
图 8为实施例8中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为24.747min的是达格列净，保留时间为25.707 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为3.28。
图 9为实施例9中达格列净及其手性异构体的色谱分离图；保留时间为8.800 min的是达格列净，保留时间为9.787 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为2.35。
图 10为实施例10中达格列净标品的色谱分离图；保留时间为13.720 min的为达格列净。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例所用到的仪器与条件 ：U3000 (戴安中国有限公司) ；Ultra SonicCleaner USK Type 超声波清洗器；A604A 电子天平 (上海科天电子仪器有限公司 ) ；色谱柱：Phenomenex Luna C(18) (250 × 4.6 mm,5 μm) (广东菲罗门科技仪器有限公司)。
实施例 1
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为 25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为37%：63%。
色谱分离结果见图1所示，从图1中可以看出，保留时间为13.673 min 的是达格列净，保留时间为15.887 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为5.07。
实施例2
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取10.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250×4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为32%：68%。
色谱分离结果见图2所示，从图2中可以看出，保留时间为24.680 min 的是达格列净，保留时间25.027 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为5.00。
实施例3
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取10.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250×4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为42%：58%。
色谱分离结果见图3所示，从图3中可以看出，保留时间为8.640 min的是达格列净，保留时间9.827 min是其对映体α-异构体，两者的分离度为4.34。
实施例4
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为20℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为37%：63%。
色谱分离结果见图4所示，从图4中可以看出，保留时间为13.327 min 的为达格列净，保留时间15.000 min 的为其对映体α-异构体, 两者的分离度为5.00。
实施例5
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min ；
色谱柱温度为40 ℃ ；
进样量为10 μL ；
检测波长为210 nm ；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为37%：63%。
色谱图分离结果见图5所示，从图5中可以看出，保留时间为13.840 min 的是达格列净，保留时间15.820 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为4.88。
实施例6
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为0.6 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为37%：63%。
色谱分离结果见图6所示，从图6中可以看出，保留时间为22.313 min 的是达格列净，保留时间为25.960 min 的是其对映体α-异构体，两者的分离度为6.22。
实施例7
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.2 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，乙腈：水为37%：63%。
色谱分离结果见图7所示，从图7中可以看出，保留时间为11.44 min 的是达格列净，保留时间为13.30 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为 4.51。
实施例8
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，甲醇：水为60%：40%。
色谱分离结果见图8所示，从图8中可以看出，保留时间为24.747 min 的是达格列净，保留时间为25.707 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为3.28。
实施例9
一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其步骤如下 ：
分别取7.0 mg的达格列净及其α-异构体，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；即采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C（18）(250 × 4.6 mm,5 μm)为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：
流动相流速为1.0 mL/min；
色谱柱温度为25℃；
进样量为10 μL；
检测波长为210 nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，甲醇：水为70%：30 %。
色谱图分离结果见图9所示，从图9中可以看出，保留时间为8.800 min的是达格列净，保留时间为9.787 min的是其对映体α-异构体，两者的分离度为2.35。
实施例10
一种达格列净及其α-异构体的分离方法中β-达格列净出峰位置的标定，其步骤如下：
取标准品β-达格列净10.0 mg，置于20 mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
按照色谱条件：色谱柱：Phenomenex Luna C(18) (250×4.6 mm,5 μm)，流动相：乙腈-水 (37%：63%)，流速1.00 mL/min，柱温：25℃，紫外检测器波长210 nm，进样量10 μL，进行高效液相色谱法分析；
色谱图分离结果见图10 所示，从图10中可以看出，保留时间为13.720 min 的为达格列净，并与实施例1进行比较，由于实施例10与实施例1所用的液相方法相同，说明在实施例1以及其他实施例中后出峰的化合物为α-异构体，先出峰的化合物为达格列净。
综上所述，本发明的一种达格列净及其α-异构体的分离方法，可以有效的将达格列净与其α-异构体很好的分离，其分离度可达2.35-6.22。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其特征在于：采用高效液相色谱仪，以十八烷基键合硅胶为填充剂的Phenomenex Luna C(18)为色谱柱，所述的色谱柱的参数为250*4.6 mm、5 um，以乙腈和水组成的混合液、或甲醇和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分离条件进行分离：流动相流速为 0.60-1.20 mL/min；色谱柱温度为20-40℃； 进样量为10 μL；检测波长为205-260 nm；所述流动相中，乙腈和水的体积比为32～42：58～68，甲醇和水的体积比为60～80：20～40, 后出峰的化合物为α-异构体，先出峰的化合物为达格列净。
2.如权利要求1所述的达格列净及其α-异构体的分离方法，其特征在于：所述的色谱柱为十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱Phenomenex Luna C(18)，色谱柱的规格为4.6 mm×250 mm，5μm。
3.如权利要求1所述的一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其特征在于：所述的流动相流速为1.00 mL/min，色谱柱温度为25℃，检测波长为210 nm。
4.如权利要求1所述的一种达格列净及其α-异构体的分离方法，其特征在于：所用的高效液相色谱仪为戴安U3000高效液相色谱仪。
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