CN110452248A - 一种新颖倍半萜化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(A)所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。试验结果表明，本发明提供的倍半萜化合物能够有效保护神经细胞，其保护作用甚至优于阳性对照药物。所以，本发明提供的倍半萜化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备神经保护药物，特别是在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中，具有良好的应用前景。本发明为临床上筛选和/或制备神经保护药物提供了一种新的选择。

Description

一种新颖倍半萜化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种新颖倍半萜化合物及其制备方法与应用。
背景技术
金钗石斛(Dendrobium nobile)被列为石斛药材的主要来源之一，其药用历史悠久，早在《神农本草经》中就与灵芝、冬虫夏草、人参等被列为上品，具有益胃生津，滋阴清热的功效，可用于治疗热病伤津、口渴舌燥、病后虚热等病症，民间素有“救命仙草”之称。现代药理研究发现金钗石斛在提高机体免疫能力、抗肿瘤、神经保护等方面有明显的作用。植物化学研究表明，金钗石斛中含有大量的倍半萜类(包括倍半萜生物碱)和茋类(联苄和菲)成分，其他成分如酚类、甾体、黄酮、香豆素和多糖类等也有报道。
神经退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD)包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)、亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease,HD)、肌肉萎缩性侧索硬化症等，是一类以神经元缺失为主要特征的退行性疾病。NDD是严重威胁老年人健康的重大疾病,具有不可逆性和进行性加重两大特征，目前对于此类疾病主要是控制和缓解症状，尚无法逆转病情进展。近年来，随着国内外对金钗石斛中有效成分及作用机制的深入研究，越来越多的资料表明金钗石斛提取物具有神经保护的作用，为该系列神经系统疾病防治提供了新的方向。
因此，从金钗石斛药材中分离提取出具有神经保护作用的新化合物，并且以此为基础进行衍生，得到一系列具有神经保护作用的药物，具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有神经保护作用的新颖倍半萜化合物及其制备方法与应用。
本发明提供了式(A)所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
其中，R1～R17分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、被0～6个R18取代的C1～C6烷基，或被0～6个R18取代的C1～C6的烷氧基；R18选自羟基、卤素、氨基。
进一步地，异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，R10,R12,R17分别独立地选自羟基，或被0～2个羟基取代的C1～C6烷基；
和/或，R1～R8,R13,R14,R15均为氢。
进一步地，所述化合物如式(B)所示：
其中，R9、R11、R16如权利要求1所述。
进一步地，R9、R11、R16分别独立地选自C1～C4烷基。
进一步地，所述化合物如式Ⅱ所示：
本发明提供了一种制备上述化合物的方法，包括以下步骤：
a、取金钗石斛药材，用乙醇回流提取，减压浓缩得到浸膏；
b、取步骤a所得浸膏，加水混悬后，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，取水相，然后加入正丁醇萃取，取正丁醇相，浓缩得到正丁醇部位；
c、取步骤b所得正丁醇部位，采用大孔吸附树脂柱，依次以水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇为洗脱剂进行梯度洗脱，得到30％乙醇时的洗脱液，经浓缩得到组分C1；
d、取步骤c所得组分C1上反相中压柱色谱，依次以甲醇:水＝5:95、30:70、35:65、40:60、50:50、70:30、100:0的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到甲醇:水＝35：65时的洗脱液，经浓缩得到组分C2；
e、取步骤d所得组分C2，经硅胶柱色谱，以二氯甲烷：甲醇＝70：1、30：1、15：1、8：1、5：1、3：1、1：1的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇＝5：1时的洗脱液，浓缩得到组分C3；
f、取步骤e所得组分C3，采用硅胶柱色谱柱，以二氯甲烷：丙酮＝15：1、10：1、5：1、3：1、1：1的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到二氯甲烷：丙酮＝3：1时的洗脱液C4；
g、取步骤f所得洗脱液C4，干燥得粗产物，经甲醇重结晶得到式Ⅱ所示化合物。
进一步地，
步骤a中，所述乙醇为95％乙醇，所述回流提取的时间为2小时；
步骤b中，所述水、石油醚、乙酸乙酯和正丁醇的加入量与金钗石斛药材的体积质量比分别为1mL/g，5mL/g，10mL/g，8mL/g；
步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤e中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤f中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤g中，所述粗产物与甲醇的质量体积比为10mg/mL；所述重结晶的温度为20℃，时间为24h，重结晶的次数为1～4次。
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备神经保护药物中的用途。
进一步地，所述神经保护药物是降低神经细胞损伤的药物；优选地，所述神经保护药物是预防和/或治疗神经退行性疾病的药物；
更优选地，所述神经保护药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩性侧索硬化症的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中，“C1～C6烷基”是指所有包含1-6个碳原子的直链或直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。同样的，“C1～C6烷氧基”是指所有包含1-6个碳原子的直链或直链烷氧基。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。“药学上可接受的辅料”是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
实验证明，本发明提供的倍半萜化合物结构新颖，能够有效保护神经细胞，其保护作用甚至优于阳性对照药物。所以，本发明提供的倍半萜化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备神经保护药物，特别是在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中，具有良好的应用前景。本发明为临床上筛选和/或制备神经保护药物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明式Ⅱ化合物的HRESIMS图。
图2为本发明式Ⅱ化合物的红外光谱图。
图3为本发明式Ⅱ化合物的1H-NMR图。
图4为本发明式Ⅱ化合物的13C-NMR图。
图5为本发明式Ⅱ化合物的HMBC、COSY和NOESY信号图。
图6为本发明式Ⅱ化合物的X单晶结构图。
图7为本发明式Ⅱ化合物的ECD图。
图8为本发明式Ⅱ化合物对PC12神经细胞的保护作用图；其中，横坐标为浓度的对数，纵坐标为存活率(％)，化合物1即指本发明式II化合物；##表示模型与空白组相比，P<0.01，*表示给药组与模型组相比，P<0.05，**表示给药组与模型组相比，P<0.01。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明化合物的制备
(1)实验材料：
①药材
金钗石斛购自四川万安石斛产业开发有限公司(成都)，经成都中医药大学张廷模教授鉴定为兰科石斛属植物金钗石斛Dendrobium nobile Lindl.的新鲜茎、叶。
②试剂和填料
自动旋光仪(上海屹利科学仪器有限公司)
Perkin-Elmer spectrum one FT-IR红外光谱仪(KBr压片)
Chirascan CD光谱仪(英国应用光物理公司)
Bruker-600核磁共振仪(德国Bruker公司)
Waters Synapt G2 Tof-HDMS质谱仪(美国沃特世公司)
RE-52A旋转蒸发仪(上海亚荣仪器生化厂)
硅胶G(青岛海洋化工厂)
GF254硅胶制备薄层板(烟台江友硅胶开发有限公司)
D101大孔树脂(安徽三星树脂科技有限公司)
Búchi中压液相色谱仪(瑞士Buchi公司)
其他试剂如无说明均为分析纯，成都科隆化学品有限公司。
(2)成分的分离纯化：
①、干燥金钗石斛粗粉4kg，用95％乙醇回流提取5次(5×24L)，每次2h，得到乙醇提取液，提取液经减压浓缩得到粗浸膏(640g)，以水(4L)混悬后，依次用石油醚(5L)、乙酸乙酯(10L)和正丁醇(8L)萃取，其中，石油醚、乙酸乙酯萃取后均取水相，将所得水相用于下一步萃取，正丁醇萃取后取有机相，浓缩，得正丁醇部位。
②、取所得正丁醇部位，采用大孔吸附树脂，依次以水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇为洗脱剂进行梯度洗脱(见表1)，得到30％乙醇时的洗脱液，浓缩得组分C；所得组分C上反相中压柱色谱，依次以甲醇:水＝5:95、30:70、35:65、40:60、50:50、70:30、100:0为洗脱剂进行梯度洗脱(见表2)，根据薄层色谱检视，合并相似组分，得到甲醇:水＝35:65时的洗脱液，浓缩得到C-2。
③、取得到的C-2经硅胶柱色谱1以CH2Cl2/MeOH(70:1-1:1)为洗脱剂进行梯度洗脱(见表3)，根据薄层色谱法合并相似组分，回收溶剂，得到14个亚组分C2-1～C2-14；取二氯甲烷：甲醇＝5：1时的洗脱液，浓缩得组分C2-8，将C2-8采用硅胶柱色谱2以二氯甲烷-丙酮为流动相洗脱，收集到三个组分C2-8-1～C2-8-3(见表4)，其中组分C2-8-2为二氯甲烷：丙酮＝3：1时的洗脱液，进一步浓缩，得粗产物。
④、然后将粗产物经甲醇(粗产物与甲醇的质量体积比为10mg/mL)重结晶(重结晶的温度为20℃，时间为24h)得到目标化合物，即得式Ⅱ所示化合物。
表1大孔吸附树脂色谱的洗脱条件
表2反相中压色谱的洗脱条件
表3硅胶柱色谱1的洗脱条件
表4硅胶柱色谱2的洗脱条件
(3)目标化合物的鉴定：
无色晶体；无暗斑，碘显黄色，喷10％硫酸乙醇溶液在105℃下显红色。
核磁共振氢谱(1H-NMR)：Bruker-AVIII HD-600spectrometer测定，数据见图3，表5。
核磁共振碳谱(13C-NMR)：Bruker-AVIII HD-600spectrometer测定，数据见图4，表5。
X-单晶：Bruker D8 Quest单晶衍射仪测定，数据如下：分子式：C15H24O5,M＝284.34,monoclinic,α＝90.00°,β＝111.302(2)°,γ＝90.00°,space group P21,T＝150(2)K,Z＝2,μ(Cu Kα)＝0.577mm-1,1483reflections measured,1428independent reflections(Rint＝0.0450).Final R1 values were 0.0295(I>2σ(I)).Final wR(F2)values were 0.0707(I>2s(I)).Final R1 values were 0.0317(all data).Final wR(F2)values were 0.0734(all data).The goodness of fit on F2 was 1.140.Flack parameter＝0.14(9).
本发明目标化合物为无色晶体；旋光：(c＝0.21,MeOH)；高分辨电喷雾电离质谱(HRESIMS)给出准分子离子峰m/z 307.1524[M+Na]+(图1)，所以本发明目标化合物的分子组成为C15H24O5(calcd for C15H24O5Na,307.1521)，具有4个不饱和度。化合物的IR谱图显示有羟基(3338.6cm-1)吸收峰和羰基(1714.8cm-1)吸收峰(图2)。化合物的1HNMR谱(图3,表5)中清晰地显示有3个单峰甲基(δH 1.34s,δH 1.29s,δH 1.14s)，1个连氧亚甲基[δH 3.64(dd,J＝10.8,8.4Hz),3.60(dd,J＝10.8,6.6Hz)]和2个连氧次甲基[δH 4.41(dd,J＝4.8,0.6Hz),δH 4.50(d,J＝0.6Hz)]。13C NMR(图4，表5)显示有15个碳信号，包括3个甲基、3个亚甲基、7个次甲基和3个季碳(含1个酯羰基δC 178.5，1个连氧季碳δC 72.1)。
2D NMR谱(图5)：在HMBC谱中，H-2与C-4、C-6和C-15有远程相关，从而确认化合物的酯键是连接在C-2位羟基上。为确定化合物的相对构型，通过NOESY谱可以观察到H3-10与H-2、H-3、H-5、H-6和H2-11相关；H-3与H3-14相关；H-5与H3-13相关，表明这些质子在同一个面上；同理OH-3与H-4、H-9处于相反的方向。进一步通过计算电子圆二色谱(ECD，图7)和X单晶衍射最终确定化合物的构型为1R,2S,3R,4S,5R,6S,9R，被命名为(+)-(1R,2S,3R,4S,5R,6S,9R)-3,11,12-trihydroxypicrotoxane-2(15)-lactone。结构如式II所示：
表5化合物的1H-(600MHz)和13C-(150MHz)NMR数据(CD3OD)
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1本发明化合物的神经细胞保护作用评价
(1)实验材料：
①药物
受试化合物用DMSO配置成50μmol/mL的贮备液，-10℃保存。阳性药物(维生素E)用细胞培养液配置。
②细胞
PC12神经细胞株购自江苏凯基生物细胞库。
③试剂
维生素E，华中海威(北京)基因科技有限公司。
DMEM高糖培养基(Gibco公司,批号1812193)
小牛血清(四季青公司,20150511)
二甲基亚砜(DMSO)，分析纯，500ml/瓶，购于成都科龙化工试剂厂。
④实验仪器
Series II Water Jacket CO2孵箱(Thermo Scientific公司)
Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter公司)
Series II Water Jacket CO2孵箱(Thermo Scientific公司)
Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter公司)
(2)实验方法：
通过MTT方法在PC12细胞上测定神经保护作用。PC12细胞接种于DMEM培养液中，37℃、5％CO2培养至对数生长期，取出离心。接种PC12细胞并接种于96孔板中，其中DMEM含有10％胎牛血清(v/v)(100μL)和每孔1×105个细胞。将PC12细胞与待测样品一起预孵育，待测样品的最终浓度为3.125,6.25,12.5,25和50μM，共孵育24小时，然后分别用400μM造模药物H2O2处理4小时。培养期后，向各孔中加入20μL MTT(5mg/mL)，培养4小时。使用酶标仪在490nm处测量吸光度。每个测定重复四次。以维生素E用作阳性对照。模型组和空白对照组均予不含样品化合物的空白培养基处理，其中模型组需400μM造模药物H2O2处理4小时，正常对照组给予不加任何药物的培养基。细胞活力(％)＝＝OD(样品组)/OD(空白对照组)×100％。
(3)实验结果
实验结果如图8所示。分别计算化合物在3.125、6.25、12.5、25和50μM时的细胞存活率，经过Graphpad prism 5统计分析，发现模型组PC12细胞的存活率为62.62±1.59％，本发明化合物浓度在12.5μM以上时表现出保护PC12细胞的作用。本发明化合物在25和50μM时对PC12细是保护率分别为82.25±2.29％(25μM)和84.46±3.29％(50μM)，而相同浓度下阳性药物维生素E的保护率为72.47±2.00％(25μM)和78.74±2.43％(50μM)，说明本发明对神经细胞具有比阳性药物更优异的保护作用，可以降低神经细胞的损伤，为临床上筛选和/或制备神经保护药物提供了一种新的选择。
综上，本发明制备了一种新颖倍半萜化合物，该类化合物能够有效保护神经细胞，其保护作用甚至优于阳性对照药物。所以，本发明提供的倍半萜化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备神经保护药物，特别是在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中，具有良好的应用前景。本发明为临床上筛选和/或制备神经保护药物提供了一种新的选择。

Claims (10)

1.式(A)所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
其中，R1～R17分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、被0～6个R18取代的C1～C6烷基，或被0～6个R18取代的C1～C6的烷氧基；R18选自羟基、卤素、氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：R10,R12,R17分别独立地选自羟基，或被0～2个羟基取代的C1～C6烷基；
和/或，R1～R8,R13,R14,R15均为氢。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式(B)所示：
其中，R9、R11、R16如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：R9、R11、R16分别独立地选自C1～C4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：
6.一种制备权利要求5所述化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、取金钗石斛药材，用乙醇回流提取，减压浓缩得到浸膏；
b、取步骤a所得浸膏，加水混悬后，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，取水相，然后加入正丁醇萃取，取正丁醇相，浓缩得到正丁醇部位；
c、取步骤b所得正丁醇部位，采用大孔吸附树脂柱，依次以水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇为洗脱剂进行梯度洗脱，得到30％乙醇时的洗脱液，经浓缩得到组分C1；
d、取步骤c所得组分C1上反相中压柱色谱，依次以甲醇:水＝5:95、30:70、35:65、40:60、50:50、70:30、100:0的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到甲醇:水＝35：65时的洗脱液，经浓缩得到组分C2；
e、取步骤d所得组分C2，经硅胶柱色谱，以二氯甲烷：甲醇＝70：1、30：1、15：1、8：1、5：1、3：1、1：1的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇＝5：1时的洗脱液，浓缩得到组分C3；
f、取步骤e所得组分C3，采用硅胶柱色谱柱，以二氯甲烷：丙酮＝15：1、10：1、5：1、3：1、1：1的溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到二氯甲烷：丙酮＝3：1时的洗脱液C4；
g、取步骤f所得洗脱液C4，干燥得粗产物，经甲醇重结晶得到式Ⅱ所示化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤a中，所述乙醇为95％乙醇，所述回流提取的时间为2小时；
步骤b中，所述水、石油醚、乙酸乙酯和正丁醇的加入量与金钗石斛药材的体积质量比分别为1mL/g，5mL/g，10mL/g，8mL/g；
步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤e中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤f中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤g中，所述粗产物与甲醇的质量体积比为10mg/mL；所述重结晶的温度为20℃，时间为24h，重结晶的次数为1～4次。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备神经保护药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述神经保护药物是降低神经细胞损伤的药物；优选地，所述神经保护药物是预防和/或治疗神经退行性疾病的药物；
更优选地，所述神经保护药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩性侧索硬化症的药物。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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