CN107290453B - 盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的hplc分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的HPLC分析方法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈‑水，在含有N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺及其R型异构体的对照品溶液或供试品溶液中添加有效量的异佛尔酮二胺，摇匀后并至少静置30分钟后再注入液相色谱仪分析；所述异佛尔酮二胺为顺反异构体混和物。本发明提供的HPLC分析方法仅使用普通的C18色谱柱、普通的乙腈‑水混合溶剂即可实现对N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺及其R型异构体的有效分离，成本低，且操作简便、分析时间短。

Description

盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的HPLC分析方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及药物中间体的反应监控，具体涉及N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其异构体的HPLC分析方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。
盐酸帕洛诺司琼的合成工艺较多，但是这些工艺步骤多，副产物多，有些步骤反应条件甚为苛刻，需要特别的试剂，不适合于工业化生产。朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)，其反应条件温和，无需特殊试剂和设备，但是存在以下两个不足：(1)收率过低，盐酸帕洛诺司琼(即SS型)的总收率仅有12％；(2)由N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。
为了提高收率，同时进一步简化工艺，申请人对朱阳等的工艺进行了改进，工艺如下：
步骤S1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；
步骤S2，直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
步骤S3，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；
其中，步骤S1操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
经过申请人改进之后，N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺产物中，其R型异构体的含量显著降低(由改进前的32％降为现在的2％以内)，因而不需要进行手性拆分即可直接用作下一步反应的原料，大大简化了工艺，提高了收率。
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其异构体结构式如下：
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺产物R型异构体的含量监控依然是申请人必须要做的工作之一，以确保R型异构体不要超过2％，降低下一步反应的副产物。前述朱阳等使用手性色谱柱对N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体进行分离检测(HPLC法：Daicel OD-H手性柱，流动相为正己烷：异丙醇＝95:5，检测波长254nm)。但是，Daicel OD-H手性柱价格昂贵，且柱效极为容易降低，而中间反应液杂质多，对手性柱损伤较大，成本太高。为了降低中间产物监控过程中色谱柱耗材的成本，申请人旨在开发一种使用常规C18色谱柱分离分析N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其异构体的HPLC检测方法。
发明内容
为了降低中间产物反应监控过程中色谱柱耗材的成本，申请人旨在开发一种使用常规C18色谱柱分离分析N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的HPLC检测方法，以用于盐酸帕洛诺司琼合成工艺的中间产物反应监控。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
如下化学结构式所示的N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的HPLC分析方法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈-水，在含有N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的对照品溶液或供试品溶液中添加有效量的异佛尔酮二胺，摇匀后并至少静置30分钟后再注入液相色谱仪分析；所述异佛尔酮二胺为顺反异构体混和物；
优选地，添加异佛尔酮二胺后避光静置。
优选地，所述的HPLC分析方法包括如下色谱参数：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(C18)色谱柱；
流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为21-25％；
柱温：28-32℃；检测波长：252-256nm。
优选地，乙腈的体积百分浓度为23％。
优选地，将乙腈和水按比例混合后，由液相色谱单泵洗脱；或将乙腈、水由二元泵按照设定的比例混合洗脱。
优选地，柱温为30℃。
优选地，检测波长为254nm。
优选地，所述色谱柱的规格为长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
优选地，色谱柱为ZORBAX Extend-C18。
本发明的优点：
1、本发明提供的HPLC分析方法仅使用普通的C18色谱柱、普通的乙腈-水混合溶剂即可实现对N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的有效分离，成本低；2、本发明流动相简单，不需要添加离子对，不需要调节pH，配制简单，而添加了离子对等复杂成分的流动相多数需要临用现配，本发明节省了大量配制流动相的时间；3、本发明分析时间短，10分钟内即可完成S型、R型异构体的有效分离，适用于合成反应监控。
附图说明
图1为N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体的化学结构式；
图2为混合对照品溶液使用本发明HPLC方法分析结果图；
图3为供试品溶液使用本发明HPLC方法分析结果图；
图4为对比试验HPLC分析结果图(取S型异构体10mg、R型异构体对照品1mg，精密称定，用不含有异佛尔酮二胺的样品稀释剂溶解并稀释至10mL，摇匀，其他同实施例1)。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
实施例1N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体分离
一、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：ZORBAX Extend-C18柱(安捷伦)；
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体自制，化学结构及构型经过确证，化学结构式如图1所示；
异佛尔酮二胺为市售顺反异构体混合物(CAS：2855-13-2，以顺反异构体合计的纯度＞99％)，购于百灵威科技有限公司；
乙腈为色谱纯，水为去离子水，其余试剂均为分析纯。
二、实验方法和结果
1、溶液配制
样品稀释剂：体积百分浓度为20％的乙腈水溶液，其中含有异佛尔酮二胺2mg/mL。
混合对照品溶液：分别称取S型异构体10mg、R型异构体对照品1mg，精密称定，分别加上述样品稀释剂溶解并稀释至10mL，摇匀，静置30分钟后再进样分析。
供试品溶液：取3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液【具体步骤为：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐(含量大于99％，35g，0.18mol)、3-奎宁环酮盐酸盐(含量大于99％，29g，0.18mol)和甲苯(300ml)在搅拌下加入三乙胺(45g，0.45mol)，加热回流反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇(200ml)，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(7.5g，0.2mol)，室温反应4h。减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水(200ml)，用水饱和的正丁醇(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液】适量，浓缩至干后用上述样品稀释剂溶解并稀释配制成S型异构体浓度约为1mg/mL的溶液，摇匀，静置30分钟后再进样分析。
2、色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX Extend-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为23％；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
进样量：20μL。
3、分离度考察
精密量取混合对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图2。结果在该色谱条件下S型异构体、R型异构体可较好分离，出峰顺序为R型异构体、S型异构体，分离度大于1.5，分离效果好。
4、线性关系考察
分别精密称取R型异构体、S型异构体，分别配制成标准溶液，S型异构体标准溶液终浓度分别为0.5、0.8、1.0、1.2、1.5mg/mL，R型异构体标准溶液终浓度分别为1、2、5、10、20、40μg/mL。分别精密量取各标准溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以浓度对峰面积作图，R型异构体、S型异构体在上述浓度范围内线性关系良好，R2大于0.9999。
R型异构体、S型异构体的回归曲线基本一致，斜率和截距基本相同，这也符合本领域发展规律，即光学异构体的紫外吸收光谱性质几近相同。因此，在测定供试品溶液中R型异构体的含量时，使用R型异构体的峰面积除以S型异构体的峰面积即可准确知道R型异构体相对于S型异构体的重量百分含量。
5、灵敏度考察
精密称取R型异构体、S型异构体对照品各适量，加样品稀释剂溶解并稀释至峰高约为基线噪音的3倍。R型异构体、S型异构体的最低检出限均约为1.2×10-3μg，灵敏度高。
6、精密度考察
取线性关系考察试验中浓度为1.0mg/mL的S型异构体标准溶液、浓度为20μg/mL的R型异构体标准溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，连续进样5针，记录色谱图。R型异构体、S型异构体峰面积的RSD均小于1％，证明本发明提供的液相分析方法精密度良好。
7、溶液稳定性考察
精密称取R型异构体、S型异构体各适量，加样品稀释剂溶解并稀释成每1mL含1mgS型异构体和20μg R型异构体的溶液，分别于0.5、4.5、8.5、12.5、24.5h进样分析。2个异构体不同时间峰面积的RSD均小于1.5％。结果表明，异构体在样品稀释剂中室温放24.5h稳定。
8、加样回收率
R型异构体、S型异构体的平均回收率分别为99.8％(RSD＝1.3％)、100.1％(RSD＝0.6％)。结果表明，本发明分析方法回收率良好。
9、供试品溶液中异构体含量测定
精密量取混合对照品溶液、供试品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与R型异构体保留时间相同的杂质峰，按峰面积归一化法计算R型异构体的含量。供试品溶液色谱图见图3。
3批样品中检出R异构体分别为S型异构体重量的1.67％、1.59％、1.63％。
实施例2对比实施例，样品稀释剂中不添加异佛尔酮二胺
一、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：ZORBAX Extend-C18柱(安捷伦)；
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体自制，化学结构及构型经过确证，化学结构式如图1所示；
乙腈为色谱纯，水为去离子水，其余试剂均为分析纯。
二、实验方法和结果
1、溶液配制
样品稀释剂：体积百分浓度为20％的乙腈水溶液。
混合对照品溶液：分别称取S型异构体10mg、R型异构体对照品1mg，精密称定，分别加上述样品稀释剂溶解并稀释至10mL，摇匀。
2、色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX Extend-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为23％；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
进样量：20μL。
3、分离度考察
精密量取混合对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图4。结果在该色谱条件下S型异构体、R型异构体共洗脱，10分钟内无法实现有效分离。

Claims (1)

1.如下化学结构式所示的N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的HPLC分析方法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈-水，其特征在于：在含有N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其R型异构体的对照品溶液或供试品溶液中添加终浓度为2mg/mL的异佛尔酮二胺，摇匀，静置30分钟后再注入液相色谱仪分析；所述异佛尔酮二胺为顺反异构体混和物；
色谱参数如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Extend-C18柱，规格为长250mm、内径4.6mm、填料粒径5μm；
流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为23％；
柱温：30℃；
检测波长：254nm。
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