CN103588653A - 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用 - Google Patents

4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物（4-甲基苯甲酸-4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基]苯酯盐酸盐）的多晶型物、制备方法及其应用。

Description

4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用
本申请是针对申请日为2011年9月28日，发明名称为“4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用”，申请号为CN201180036015.8的中国申请提交的分案申请。 
技术领域
本发明属于化学领域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其用途。 
背景技术
根据报导，文拉法辛(结构如式Ⅱ所示)[1-[2-二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取阻断剂，广泛用于阻断5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取，并用于治疗或辅助治疗中枢神经系统疾病（如抑郁症）。文拉法辛经肝脏代谢，转化为强活性代谢产物Ⅲ[1-[2-二甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，以及活性较弱的代谢产物Ⅳ(结构如式Ⅳ所示)[1-[2-甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]与代谢产物Ⅴ[1-[2-甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，而代谢产物Ⅲ与文拉法辛有着相同治疗作用(参见US4535186A，US20040176468A1，US20040147601A1，US20030191347A1)。并且，直接摄入代谢产物Ⅲ治疗中枢神经系统疾病特别是抑郁症具有单一化合物的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用以及与其他药物相互作用的风险(见US6673838B2)。但是，代谢产物Ⅲ具有更多羟基而致其亲水性增加，降低了其口服给药或透皮给药的吸收率，并可能增加未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用。为了克服代谢产物Ⅲ的前述缺陷，合成了代谢产物Ⅲ的系列衍生物Ⅵ，将其作为代谢产物Ⅲ的前体药物，在体内代谢还原成代谢产物Ⅲ而发挥治疗作用（参见CN1955159A，CN1706813A），如中国专利CN1955159A公开了式（I）化合物（4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐）及其制备方法，所得式（I）化合物为白色结晶状固体，熔点为203.2℃-206.5℃。 
Figure BDA0000392108500000011
Figure BDA0000392108500000021
发明内容
本发明提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的I型晶体（晶I型），其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009和22.350(±0.2度2θ)处具有特征峰。 
晶I型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969和25.232(±0.2度2θ)处具有特征峰。 
晶I型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751和39.711(±0.2度2θ)处具有特征峰。 
晶I型具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图谱。 
晶I型具有213.0-213.8℃的熔点。 
晶I型具有基本如图2所示的DSC图谱。 
本发明还提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的II型晶体（晶II型），所述晶II型通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=5.899、11.799、14.481、15.440、18.420、19.800和23.620（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶II型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=5.899、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、17.701、18.420、19.800、23.620和25.220（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶II型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=5.899、10.280、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、15.920、16.901、17.701、17.900、18.420、19.800、20.679、20.938、21.819、22.761、23.242、23.620、24.799、25.220、26.001、26.440、26.717、27.241、27.780、28.160、28.719、29.279、29.796、30.604、31.340、31.723、31.901、32.425、32.939、33.880、34.282、 34.460、35.141、36.400、37.225、38.377和39.501（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶II型具有基本如图3所示的粉末X射线衍射图谱。 
晶II型具有209.5-210.2℃的熔点。 
晶II型具有基本如图4所示的DSC图谱。 
本发明还提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的III型晶体（晶III型），其具有210.1-211.9℃的熔点。 
4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的晶III型具有基本如图6所示的DSC图谱。 
本发明还提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的IV型晶体(晶IV型)，所述晶IV型通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=9.495、11.135、14.576、15.954、17.755、19.114、21.415、23.475、25.455和29.174（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶IV型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.916、23.475、25.095、25.455、26.293和29.174（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶IV型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、13.856、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.037、22.916、23.475、25.095、25.455、26.015、26.293、27.075、28.035、28.735、29.174、30.356、31.916、32.449、33.473、33.774、34.714、35.675、36.195、36.952、38.596、39.197和39.794（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶IV型具有基本如图7所示的粉末X射线衍射图谱。 
晶IV型具有213.2-213.9℃的熔点。 
晶IV型具有基本如图8所示的DSC图谱。 
本发明还提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的V型晶体(晶V型)，所述晶V型通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=6.540、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520和19.940（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶V型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940和24.660（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶V型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、 13.541、15.039、15.534、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940、22.901、23.580、24.660、25.841、26.320、27.521、28.598、29.538、30.880、31.365、32.421、33.800和34.539（±0.2度2θ）处具有特征峰。 
晶V型具有基本如图9所示的粉末X射线衍射图谱。 
晶V型具有211.8-212.8℃的熔点。 
晶V型具有基本如图10所示的DSC图谱。 
本发明还提供了一种晶I型的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六环、吡啶、乙酸乙酯、石油醚溶剂中的一种或上述溶剂的两种混合物中，混合物中两种溶剂的体积比为1:10-10:1，在10℃-70℃下，常压或真空为-0.1Mpa的条件下进行重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为100:1～4:1；或者由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或乙腈溶剂中，在常压下，40℃-60℃下重结晶而制得；或者4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，100℃-150℃下保持1-6h而制得；或者所述的晶I型是由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐按照表7的条件而得到。 
本发明还提供了一种晶II型的制备方法，将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于水中，在25℃-40℃下重结晶。 
一种晶II型的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于乙腈中，在25℃条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为10:1～20:1。 
一种晶II型的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，在25℃与湿度为75%-92.5%的条件下，放置5-10天而制得。 
所述的晶II型是由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐按照表8的条件而得到。 
本发明还提供了一种晶III型的制备方法，将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或氯仿中，在50℃真空为-0.09Mpa的条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为20:1～25:1。 
一种晶III型的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基） 乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，温度115℃，加热一段时间，例如8分钟的条件下制得。 
一种晶III型的制备方法，其特征在于：由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐通过物理分子晶体破坏的方法获得。 
本发明还提供了一种晶IV型的制备方法，其特征在于：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶剂中，在18℃下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为10:1～15:1，二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比为1:10。 
本发明还提供了一种晶V型的制备方法，包括将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于氯仿和石油醚的混合溶剂或二氯甲烷和石油醚的混合溶剂中，在18℃下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为9:1～20:1，氯仿与石油醚或二氯甲烷与石油醚的体积比为1:10。 
本发明还提供了使用晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型和晶V型的任一种或其组合在制备与5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病的药物中的应用，优选所述与5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病为中枢神经系统疾病，更优选为抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫。 
附图说明
图1：晶I型的粉末X射线衍射图； 
图2：晶I型的DSC图谱； 
图3：晶II型的粉末X射线衍射图； 
图4：晶II型的DSC图谱； 
图5：晶III型的粉末X射线衍射图； 
图6：晶III型的DSC图谱； 
图7：晶IV型的粉末X射线衍射图； 
图8：晶IV型的DSC图谱； 
图9：晶V型的粉末X射线衍射图； 
图10：晶V型的DSC图谱； 
图11：晶I型的单晶衍射分子立体结构投影图； 
图12：晶I型的单晶衍射分子晶胞堆积图； 
图13：晶II型的单晶衍射分子立体结构投影图； 
图14：晶II型的单晶衍射分子晶胞堆积图； 
图15：晶IV型的单晶衍射分子立体结构投影图； 
图16：晶IV型的单晶衍射分子晶胞堆积图； 
图17：空白辅料的粉末X射线衍射图； 
图18：式I化合物湿法制粒压片过程中粉末X射线衍射图，图中，1表示混合粉，2表示干颗粒，3表示片剂； 
图19：式I化合物晶II型湿法制粒压片过程中粉末X射线衍射图，图中，1表示混合粉，2表示干颗粒，3表示片剂； 
图20：式I化合物干法制粒压片过程中粉末X射线衍射图，图中，1表示混合粉，2表示干颗粒，3表示片剂； 
图21：式I化合物晶II型干法制粒压片过程中粉末X射线衍射图，图中，1表示混合粉，2表示干颗粒，3表示片剂； 
图22：式Ⅰ化合物组、晶I型组、晶II型组、晶III型组在大鼠体内的药时曲线图，图中，1表示晶I型，2表示晶II型，3表示晶III型，4表示式Ⅰ化合物。 
具体实施方式
晶型药物描述的是药物分子的存在状态。固体药物常具有多晶现象，不同晶型的晶体结构不同，其理化性质（如熔点、溶解度、稳定性等）可能存在差异，从而影响药物的生产、储运、稳定性和安全性。晶型研究的目的是提高药物的有效性和安全性，晶型的稳定性影响药物的稳定性，进而影响药效、给药剂量以及药物安全。为此，需选择优势药物晶型制备药物，如选择稳定性优异的晶型药物，以提高固体原料药及其制剂在制备和储存过程中的稳定性，药物应用的安全性。CN1955159A公开了化合物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐。本申请的发明人发现，化合物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的某些晶型及其溶剂化物的稳定性和生物利用度都高于CN1955159A中公开的化合物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(熔点为203.2℃-206.5℃)。 
本发明的一个技术方案中提供了式（I）化合物[4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1- 羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐]的多晶型物，包括晶I型（I型晶体）、晶II型（II型晶体）、晶III型（III型晶体）、晶IV型（IV型晶体）、晶V型（V型晶体）。 
Figure BDA0000392108500000071
本发明的另一技术方案中提供了式（I）化合物的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型的制备方法。 
本发明的另一技术方案中提供一种药物组合物，含有有效量的式（I）化合物的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型的任一种或其组合与可药用载体。 
本发明的另一技术方案中提供了式（I）化合物的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型的任一种在制备治疗与5-羟色胺（5-HT）或/和去甲肾上腺素（NA）再摄取相关疾病的药物中的应用。 
在本发明的一个优选技术方案中，所述的与5-羟色胺（5-HT）或/和去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病为中枢神经系统疾病，优选为抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫。 
本发明的一个技术方案中提供了式（I）化合物的I型晶体(晶I型)，其中，I型晶体通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009和22.350(±0.2度2θ)处具有特征峰；优选为粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969和25.232(±0.2度2θ)处具有特征峰的I型晶体；更优选为粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751和39.711(±0.2度2θ)处具有特征峰的I型晶体；最优选为具有基本如附图1所示的粉末X射线衍射峰图的I型晶体。 
在本发明的优选技术方案中，的I型晶体具有213.0℃-213.8℃的熔点以及基本如附图2所示的DSC（差热扫描量热法）图谱，其具有1个吸热峰，峰值为218℃。 
在本发明的优选技术方案中，的I型晶体具有表1所示的单晶衍射键长值和表2所示的单晶衍射键角值。衍射实验使用晶体尺寸为0.12×0.18×0.50mm。晶体属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：
Figure BDA0000392108500000081
β=90.007(5)°。晶胞体积
Figure BDA0000392108500000082
晶胞内分子数Z=4。确定不对称单位化学计量式为C24H31NO3·HCl，晶体密度值为1.162g/cm3。的I型晶体的单晶衍射分子立体结构投影图如附图11所示；的I型晶体的单晶衍射分子晶胞堆积图如附图12所示。 
表1 的I型晶体的单晶衍射键长值 
N(1)-C(15) 1.482(2) C(7)-C(8) 1.566(2)
N(1)-C(14) 1.487(2) C(7)-H(7A) 0.9800
N(1)-C(16) 1.491(2) C(8)-C(9) 1.530(2)
N(1)-H(10C) 0.9100 C(8)-C(13) 1.532(2)
O(1)-C(17) 1.354(2) C(9)-C(10) 1.521(3)
O(1)-C(1) 1.407(2) C(9)-H(9A) 0.9700
O(2)-C(17) 1.195(2) C(9)-H(9B) 0.9700
O(3)-C(8) 1.434(2) C(10)-C(11) 1.529(3)
O(3)-H(3B) 0.81(2) C(10)-H(10A) 0.9700
C(1)-C(2) 1.370(3) C(10)-H(10B) 0.9700
C(1)-C(6) 1.371(2) C(11)-C(12) 1.512(3)
C(2)-C(3) 1.392(2) C(11)-H(11A) 0.9700
C(2)-H(2A) 0.9300 C(11)-H(11B) 0.9700
C(3)-C(4) 1.389(2) C(12)-C(13) 1.524(3)
C(3)-H(3A) 0.9300 C(12)-H(12A) 0.9700
C(4)-C(5) 1.387(2) C(12)-H(12B) 0.9700
C(4)-C(7) 1.520(2) C(13)-H(13A) 0.9700
C(5)-C(6) 1.392(2) C(13)-H(13B) 0.9700
C(5)-H(5A) 0.9300 C(14)-H(14A) 0.9700
C(6)-H(6A) 0.9300 C(14)-H(14B) 0.9700
C(7)-C(14) 1.536(2) C(15)-H(15A) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(15)-H(15C) 0.9600
C(16)-H(16A) 0.9600 C(16)-H(16B) 0.9600
C(16)-H(16C) 0.9600 C(17)-C(18) 1.482(2)
C(18)-C(19) 1.376(3) C(18)-C(23) 1.376(3)
C(19)-C(20) 1.386(3) C(19)-H(19A) 0.9300
C(20)-C(21) 1.369(4) C(20)-H(20A) 0.9300
C(21)-C(22) 1.364(4) C(21)-C(24) 1.517(3)
C(22)-C(23) 1.381(3) C(22)-H(22A) 0.9300
C(23)-H(23A) 0.9300 C(24)-H(24A) 0.9600
C(24)-H(24B) 0.9600 C(24)-H(24C) 0.9600
表2 的I型晶体的单晶衍射键角值 
C(15)-N(1)-C(14) 113.6(1) C(9)-C(8)-C(13) 109.1(1)
C(15)-N(1)-C(16) 111.1(1) O(3)-C(8)-C(7) 109.1(1)
C(14)-N(1)-C(16) 110.3(1) C(9)-C(8)-C(7) 112.2(1)
C(15)-N(1)-H(10C) 107.2 C(13)-C(8)-C(7) 109.7(1)
C(14)-N(1)-H(10C) 107.2 C(10)-C(9)-C(8) 112.3(2)
C(16)-N(1)-H(10C) 107.2 C(10)-C(9)-H(9A) 109.2
C(17)-O(1)-C(1) 118.1(1) C(8)-C(9)-H(9A) 109.2
[0079] 
C(8)-O(3)-H(3B) 103.6(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109.2
C(2)-C(1)-C(6) 121.5(1) C(8)-C(9)-H(9B) 109.2
C(2)-C(1)-O(1) 122.0(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107.9
C(6)-C(1)-O(1) 116.4(2) C(9)-C(10)-C(11) 111.8(2)
C(1)-C(2)-C(3) 119.2(2) C(9)-C(10)-H(10A) 109.3
C(1)-C(2)-H(2A) 120.4 C(11)-C(10)-H(10A) 109.3
C(3)-C(2)-H(2A) 120.4 C(9)-C(10)-H(10B) 109.3
C(4)-C(3)-C(2) 120.8(2) C(11)-C(10)-H(10B) 109.3
C(4)-C(3)-H(3A) 119.6 H(10A)-C(10)-H(10B) 107.9
C(2)-C(3)-H(3A) 119.6 C(12)-C(11)-C(10) 110.4(2)
C(5)-C(4)-C(3) 118.3(1) C(12)-C(11)-H(11A) 109.6
C(5)-C(4)-C(7) 119.4(1) C(10)-C(11)-H(11A) 109.6
C(3)-C(4)-C(7) 122.2(1) C(12)-C(11)-H(11B) 109.6
C(4)-C(5)-C(6) 121.2(2) C(10)-C(11)-H(11B) 109.6
C(4)-C(5)-H(5A) 119.4 H(11A)-C(11)-H(11B) 108.1
C(6)-C(5)-H(5A) 119.4 C(11)-C(12)-C(13) 110.3(2)
C(1)-C(6)-C(5) 118.9(2) C(11)-C(12)-H(12A) 109.6
C(1)-C(6)-H(6A) 120.5 C(13)-C(12)-H(12A) 109.6
C(5)-C(6)-H(6A) 120.5 C(11)-C(12)-H(12B) 109.6
C(4)-C(7)-C(14) 113.4(1) C(13)-C(12)-H(12B) 109.6
C(4)-C(7)-C(8) 113.4(1) H(12A)-C(12)-H(12B) 108.1
C(14)-C(7)-C(8) 108.8(1) C(12)-C(13)-C(8) 112.5(1)
C(4)-C(7)-H(7A) 107.0 C(12)-C(13)-H(13A) 109.1
C(14)-C(7)-H(7A) 107.0 C(8)-C(13)-H(13A) 109.1
C(8)-C(7)-H(7A) 107.0 C(12)-C(13)-H(13B) 109.1
O(3)-C(8)-C(9) 106.2(1) C(8)-C(13)-H(13B) 109.1
O(3)-C(8)-C(13) 110.5(1) H(13A)-C(13)-H(13B) 107.8
N(1)-C(14)-C(7) 114.1(1) C(23)-C(18)-C(17) 118.7(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 108.7 C(18)-C(19)-C(20) 119.7(2)
C(7)-C(14)-H(14A) 108.7 C(18)-C(19)-H(19A) 120.2
N(1)-C(14)-H(14B) 108.7 C(20)-C(19)-H(19A) 120.2
C(7)-C(14)-H(14B) 108.7 C(21)-C(20)-C(19) 121.7(2)
H(14A)-C(14)-H(14B) 107.6 C(21)-C(20)-H(20A) 119.1
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 C(19)-C(20)-H(20A) 119.1
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 C(22)-C(21)-C(20) 117.7(2)
H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5 C(22)-C(21)-C(24) 121.6(3)
N(1)-C(15)-H(15C) 109.5 C(20)-C(21)-C(24) 120.7(3)
H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(22)-C(23) 121.9(2)
H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(22)-H(22A) 119.1
N(1)-C(16)-H(16A) 109.5 C(23)-C(22)-H(22A) 119.1
N(1)-C(16)-H(16B) 109.5 C(18)-C(23)-C(22) 119.9(2)
H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5 C(18)-C(23)-H(23A) 120.0
N(1)-C(16)-H(16C) 109.5 C(22)-C(23)-H(23A) 120.0
H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
O(2)-C(17)-O(1) 123.1(2) H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
O(2)-C(17)-C(18) 125.6(2) C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
O(1)-C(17)-C(18) 111.3(2) H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
C(19)-C(18)-C(23) 119.0(2) H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
C(19)-C(18)-C(17) 122.3(2)    
本发明的另一技术方案提供了式（I）化合物II型晶体(晶II型)，II型晶体为式（I）化合物的水合物（即4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐水合物），其中，II型晶体通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射谱图在2θ（2θ（度））=5.899、 11.799、14.481、15.440、18.420、19.800和23.620(±0.2度2θ)处具有特征峰的II型晶体；优选为粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=5.899、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、17.701、18.420、19.800、23.620和25.220(±0.2度2θ)处具有特征峰的II型晶体；更优选为粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=5.899、10.280、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、15.920、16.901、17.701、17.900、18.420、19.800、20.679、20.938、21.819、22.761、23.242、23.620、24.799、25.220、26.001、26.440、26.717、27.241、27.780、28.160、28.719、29.279、29.796、30.604、31.340、31.723、31.901、32.425、32.939、33.880、34.282、34.460、35.141、36.400、37.225、38.377和39.501(±0.2度2θ)处具有特征峰的II型晶体，最优选为其具有基本如附图3所示的粉末X射线衍射峰图的II型晶体。 
本发明的优选技术方案中，II型晶体具有209.5℃-210.2℃的熔点以及基本如附图4所示的DSC图谱，其有3个吸热峰，峰值分别为96℃、104℃和215℃。 
本发明的优选技术方案中，II型晶体具有如表3所示的单晶衍射键长值和表4所示的键角值。衍射实验使用晶体尺寸为0.44×0.45×1.00mm。晶体属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：
Figure BDA0000392108500000105
β=96.34(1)°。晶胞体积
Figure BDA0000392108500000106
Figure BDA0000392108500000104
晶胞内分子数Z=4。确定不对称单位化学计量式为C24H31NO3·HCl·(H2O)2，晶体密度值为1.174g/cm3。II型晶体的单晶衍射分子晶胞堆积图如附图14所示。 
表3 II型晶体的单晶衍射键长值 
N(1)-C(15) 1.475(3) C(3)-H(3B) 0.9300
N(1)-C(16) 1.499(3) C(4)-C(5) 1.390(3)
N(1)-C(14) 1.508(3) C(4)-C(7) 1.526(2)
N(1)-H(1N) 0.95(5) C(5)-C(6) 1.381(3)
O(1)-C(17) 1.351(2) C(5)-H(5A) 0.9300
O(1)-C(1) 1.414(2) C(6)-H(6A) 0.9300
O(2)-C(17) 1.205(2) C(7)-C(14) 1.526(3)
O(3)-C(8) 1.433(2) C(7)-C(8) 1.565(3)
O(3)-H(3A) 0.8200 C(7)-H(7A) 0.9800
C(1)-C(6) 1.369(3) C(8)-C(13) 1.524(3)
C(1)-C(2) 1.372(3) C(8)-C(9) 1.525(3)
C(2)-C(3) 1.392(3) C(9)-C(10) 1.529(3)
C(2)-H(2A) 0.9300 C(9)-H(9A) 0.9700
C(3)-C(4) 1.387(3) C(9)-H(9B) 0.9700
C(10)-C(11) 1.514(4) C(17)-C(18) 1.474(2)
C(10)-H(10A) 0.9700 C(18)-C(23) 1.387(3)
C(10)-H(10B) 0.9700 C(18)-C(19) 1.387(3)
C(11)-C(12) 1.513(5) C(19)-C(20) 1.371(3)
C(11)-H(11A) 0.9700 C(19)-H(19A) 0.9300
C(11)-H(11B) 0.9700 C(20)-C(21) 1.387(3)
C(12)-C(13) 1.533(3) C(20)-C(20A) 0.9300
C(12)-H(12A) 0.9700 C(21)-C(22) 1.390(4)
C(12)-H(12B) 0.9700 C(21)-C(24) 1.517(3)
C(13)-H(13A) 0.9700 C(22)-C(23) 1.375(3)
C(13)-H(13B) 0.9700 C(22)-H(22A) 0.9300
[0085] 
C(14)-H(14A) 0.9700 C(23)-H(23A) 0.9300
C(14)-H(14B) 0.9700 C(24)-H(24A) 0.9600
C(15)-H(15A) 0.9600 C(24)-H(24B) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(24)-H(24C) 0.9600
C(15)-H(15C) 0.9600 O(1W)-H(1WA) 0.8500
C(16)-H(16A) 0.9600 O(1W)-H(1WB) 0.8500
C(16)-H(16B) 0.9600 O(2W)-H(2WA) 0.8499
C(16)-H(16C) 0.9600 O(2W)-C(2WB) 0.8500
表4 II型晶体的单晶衍射键角值 
C(15)-N(1)-C(16) 109.4(2) C(5)-C(6)-H(6A) 120.3
C(15)-N(1)-C(14) 114.5(2) C(4)-C(7)-C(14) 110.4(2)
C(16)-N(1)-C(14) 109.7(2) C(4)-C(7)-C(8) 115.1(2)
C(15)-N(1)-H(1N) 106(3) C(14)-C(7)-C(8) 112.3(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 105(3) C(4)-C(7)-H(7A) 106.1
C(14)-N(1)-H(1N) 112(3) C(14)-C(7)-H(7A) 106.1
C(17)-O(1)-C(1) 116.1(1) C(8)-C(7)-H(7A) 106.1
C(8)-O(3)-H(3A) 109.5 O(3)-C(8)-C(13) 105.6(2)
C(6)-C(1)-C(2) 121.5(2) O(3)-C(8)-C(9) 110.1(2)
C(6)-C(1)-O(1) 119.3(2) C(13)-C(8)-C(9) 110.2(2)
C(2)-C(1)-O(1) 119.1(2) O(3)-C(8)-C(7) 107.3(2)
C(1)-C(2)-C(3) 118.8(2) C(13)-C(8)-C(7) 115.4(2)
C(1)-C(2)-H(2A) 120.6 C(9)-C(8)-C(7) 108.1(2)
C(3)-C(2)-H(2A) 120.6 C(8)-C(9)-C(10) 112.2(2)
C(4)-C(3)-C(2) 121.1(2) C(8)-C(9)-H(9A) 109.2
C(4)-C(3)-H(3B) 119.5 C(10)-C(9)-H(9A) 109.2
C(2)-C(3)-H(3B) 119.5 C(8)-C(9)-H(9B) 109.2
C(5)-C(4)-C(3) 118.3(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109.2
C(5)-C(4)-C(7) 118.3(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107.9
C(3)-C(4)-C(7) 123.2(2) C(11)-C(10)-C(9) 110.6(2)
C(6)-C(5)-C(4) 121.0(2) C(11)-C(10)-H(10A) 109.5
C(6)-C(5)-H(5A) 119.5 C(9)-C(10)-H(10A) 109.5
C(4)-C(5)-H(5A) 119.5 C(11)-C(10)-H(10B) 109.5
C(1)-C(6)-C(5) 119.4(2) C(9)-C(10)-H(10B) 109.5
C(1)-C(6)-H(6A) 120.3 H(10A)-C(10)-H(10B) 108.1
C(10)-C(11)-C(12) 110.8(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109.5
C(10)-C(11)-H(11A) 109.5 H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5
C(12)-C(11)-H(11A) 109.5 H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5
C(12)-C(11)-H(11B) 109.5 O(2)-C(17)-O(1) 122.1(2)
C(10)-C(11)-H(11B) 109.5 O(2)-C(17)-C(18) 125.2(2)
H(11A)-C(11)-H(11B) 108.1 O(1)-C(17)-C(18) 112.7(2)
C(11)-C(12)-C(13) 111.5(2) C(23)-C(18)-C(19) 119.1(2)
C(11)-C(12)-H(12A) 109.3 C(23)-C(18)-C(17) 122.6(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109.3 C(19)-C(18)-C(17) 118.3(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109.3 C(20)-C(19)-C(18) 120.7(2)
C(13)-C(12)-H(12B) 109.3 C(20)-C(19)-H(19A) 119.7
H(12A)-C(12)-H(12B) 108.0 C(18)-C(19)-H(19A) 119.7
C(8)-C(13)-C(12) 111.3(2) C(19)-C(20)-C(21) 121.0(2)
C(8)-C(13)-H(13A) 109.4 C(19)-C(20)-H(20A) 119.5
C(12)-C(13)-H(13A) 109.4 C(21)-C(20)-H(20A) 119.5
C(8)-C(13)-H(13B) 109.4 C(20)-C(21)-C(22) 117.9(2)
C(12)-C(13)-H(13B) 109.4 C(20)-C(21)-C(24) 120.3(2)
H(13A)-C(13)-H(13B) 108.0 C(22)-C(21)-C(24) 121.8(2)
N(1)-C(14)-C(7) 110.8(2) C(23)-C(22)-C(21) 121.6(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 109.5 C(23)-C(22)-H(22A) 119.2
C(7)-C(14)-H(14A) 109.5 C(21)-C(22)-H(22A) 119.2
N(1)-C(14)-H(14B) 109.5 C(22)-C(23)-C(18) 119.8(2)
[0088] 
C(7)-C(14)-H(14B) 109.5 C(22)-C(23)-H(23A) 120.1
H(14A)-C(14)-H(14B) 108.1 C(18)-C(23)-H(23A) 120.1
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5 H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
N(1)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5 H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5 H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
N(1)-C(16)-H(16A) 109.5 H(1WA)-O(1W)-H(1WB) 104.9
N(1)-C(16)-H(16B) 109.5 H(2WA)-O(2W)-H(2WB) 102.3
H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5    
本发明的另一技术方案提供了式（I）化合物的III型晶体（晶III型），III型晶体为无定型物质状态，其中，III型晶体通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射谱图在2θ（2θ（度））=18.840(±0.2度2θ)处具有特征峰，优选为具有基本如附图5所示的粉末X射线衍射峰图的III型晶体。 
本发明的优选技术方案中，III型晶体具有210.1℃-211.9℃的熔点以及基本如附图6所示的DSC图谱，其具有1个吸热峰和1个放热峰，吸热峰的峰值为216℃，放热峰的峰值为105℃。 
本发明的另一技术方案提供了式（I）化合物的IV型晶体（晶IV型），IV型晶体为式（I）化合物的二甲基亚砜溶剂化物（即4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐二甲基亚砜溶剂化物），其中，IV型晶体通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=9.495、11.135、14.576、15.954、17.755、19.114、21.415、23.475、25.455和29.174(±0.2度2θ)处具有特征峰的IV型晶体。优选地，粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.916、23.475、25.095、25.455、26.293和29.174(±0.2度2θ)处具有特征峰的IV型晶体。更优选地，粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、13.856、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.037、22.916、23.475、25.095、25.455、26.015、26.293、27.075、28.035、28.735、29.174、30.356、31.916、32.449、33.473、33.774、34.714、35.675、36.195、36.952、38.596、39.197和39.794(±0.2度2θ)处具有特征峰的IV型晶体。进一步更优选地，其具有基本如附图7所示的粉末X射线衍射峰图的IV型晶体。 
本发明的优选技术方案中，IV型晶体具有213.2℃-213.9℃的熔点以及基本如附图8所示的DSC图谱，其存在2个吸热峰，峰值分别为122℃和217℃。 
本发明的优选技术方案中，IV型晶体具有如表5所示的单晶衍射键长值和表6所示的 键角值。衍射实验使用晶体尺寸为0.12×0.18×0.24mm。晶体属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：
Figure BDA0000392108500000131
α=86.23(1)°，β=84.33(2)°，γ=81.16(1)°。晶胞体积
Figure BDA0000392108500000132
晶胞内分子数Z=2。确定不对称单位化学计量式为C24H31NO3·HCl·C2H6SO，晶体密度值为1.183g/cm3。IV型晶体的单晶衍射分子立体结构投影图如附图15所示；IV型晶体的单晶衍射分子晶胞堆积图如附图16所示。表5 IV型晶体单晶衍射键长值 
N(1)-C(15) 1.481(3) C(2)-C(3) 1.388(3)
N(1)-C(14) 1.483(2) C(2)-H(2A) 0.9300
N(1)-C(16) 1.490(3) C(3)-C(4) 1.394(2)
N(1)-H(1N) 0.9100 C(3)-H(3B) 0.9300
O(1)-C(17) 1.357(2) C(4)-C(5) 1.384(3)
O(1)-C(1) 1.407(2) C(4)-C(7) 1.520(2)
O(2)-C(17) 1.197(2) C(5)-C(6) 1.386(2)
O(3)-C(8) 1.438(2) C(5)-H(5A) 0.9300
O(3)-H(3A) 0.89(2) C(6)-H(6A) 0.9300
C(1)-C(2) 1.370(3) C(7)-C(14) 1.533(2)
C(1)-C(6) 1.378(3) C(7)-C(8) 1.564(2)
C(7)-H(7A) 0.9800 C(17)-C(18) 1.480(2)
C(8)-C(9) 1.525(2) C(18)-C(19) 1.374(3)
C(9)-C(10) 1.519(3) C(18)-C(23) 1.378(3)
C(8)-C(13) 1.531(2) C(19)-C(20) 1.383(3)
C(9)-H(9A) 0.9700 C(19)-H(19A) 0.9300
C(9)-H(9B) 0.9700 C(20)-C(21) 1.375(4)
C(10)-C(11) 1.522(3) C(20)-H(20A) 0.9300
C(10)-H(10A) 0.9700 C(21)-C(22) 1.367(4)
C(10)-H(10B) 0.9700 C(21)-C(24) 1.509(3)
C(11)-C(12) 1.520(3) C(22)-C(23) 1.384(3)
C(11)-H(11A) 0.9700 C(22)-H(22A) 0.9300
C(11)-H(11B) 0.9700 C(23)-H(23A) 0.9300
C(12)-C(13) 1.519(3) C(24)-H(24A) 0.9600
C(12)-H(12A) 0.9700 C(24)-H(24B) 0.9600
C(12)-H(12B) 0.9700 C(2)-H(24C) 0.9600
C(13)-H(13A) 0.9700 S(1)-O(1W) 1.539(3)
C(13)-H(13B) 0.9700 S(1)-C(2W) 1.648(5)
C(14)-H(14A) 0.9700 S(1)-C(1W) 1.768(4)
C(14)-H(14B) 0.9700 C(1W)-H(1WB) 0.9600
C(15)-H(15A) 0.9600 C(1W)-H(1WC) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(1W)-H(1WD) 0.9600
C(15)-H(15C) 0.9600 C(2W)-H(2WA) 0.9600
C(16)-H(16A) 0.9600 C(2W)-H(2WB) 0.9600
C(16)-H(16B) 0.9600 C(2W)-H(2WC) 0.9600
C(16)-H(16C) 0.9600    
表6 IV型晶体单晶衍射键角值 
C(15)-N(1)-C(14) 113.3(2) C(3)-C(4)-C(7) 120.0(2)
C(15)-N(1)-C(16) 111.3(2) C(6)-C(5)-C(4) 121.5(2)
C(14)-N(1)-C(16) 110.1(2) C(6)-C(5)-H(5A) 119.2
C(15)-N(1)-H(1N) 107.3 C(4)-C(5)-H(5A) 119.2
C(14)-N(1)-H(1N) 107.3 C(1)-C(6)-C(5) 118.8(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 107.3 C(1)-C(6)-H(6A) 120.6
C(17)-O(1)-C(1) 118.7(1) C(5)-C(6)-H(6A) 120.6
[0097] 
C(8)-O(3)-H(3A) 109.2(2) C(4)-C(7)-C(14) 113.1(1)
C(2)-C(1)-C(6) 121.4(2) C(4)-C(7)-C(8) 112.1(1)
C(2)-C(1)-O(1) 117.0(2) C(14)-C(7)-C(8) 109.7(1)
C(6)-C(1)-O(1) 121.5(2) C(4)-C(7)-H(7A) 107.2
C(1)-C(2)-C(3) 119.1(2) C(14)-C(7)-H(7A) 107.2
C(1)-C(2)-H(2A) 120.4 C(8)-C(7)-H(7A) 107.2
C(3)-C(2)-H(2A) 120.4 O(3)-C(8)-C(9) 106.3(2)
C(2)-C(3)-C(4) 121.1(2) O(3)-C(8)-C(13) 110.3(1)
C(2)-C(3)-H(3B) 119.5 C(9)-C(8)-C(13) 109.1(2)
C(4)-C(3)-H(3B) 119.5 O(3)-C(8)-C(7) 109.0(1)
C(5)-C(4)-C(3) 118.0(2) C(9)-C(8)-C(7) 111.6(1)
C(5)-C(4)-C(7) 121.9(2) C(13)-C(8)-C(7) 110.4(1)
C(10)-C(9)-C(8) 112.8(2) N(1)-C(15)-H(15C) 109.5
C(10)-C(9)-H(9A) 109.0 H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5
C(8)-C(9)-H(9A) 109.0 H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5
C(10)-C(9)-H(9B) 109.0 N(1)-C(16)-H(16A) 109.5
C(8)-C(9)-H(9B) 109.0 N(1)-C(16)-H(16B) 109.5
H(9A)-C(9)-H(9B) 107.8 H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5
C(9)-C(10)-C(11) 112.0(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109.5
C(9)-C(10)-H(10A) 109.2 H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5
C(11)-C(10)-H(10A) 109.2 H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5
C(9)-C(10)-H(10B) 109.2 O(2)-C(17)-O(1) 123.3(2)
C(11)-C(10)-H(10B) 109.2 O(2)-C(17)-C(18) 125.5(2)
H(10A)-C(10)-H(10B) 107.9 O(1)-C(17)-C(18) 111.2(2)
C(12)-C(11)-C(10) 110.0(2) C(19)-C(18)-C(23) 118.5(2)
C(12)-C(11)-H(11A) 109.7 C(19)-C(18)-C(17) 122.8(2)
C(10)-C(11)-H(11A) 109.7 C(23)-C(18)-C(17) 118.6(2)
C(12)-C(11)-H(11B) 109.7 C(18)-C(19)-C(20) 120.4(2)
C(10)-C(11)-H(11B) 109.7 C(18)-C(19)-H(19A) 119.8
H(11A)-C(11)-H(11B) 108.2 C(20)-C(19)-H(19A) 119.8
C(13)-C(12)-C(11) 110.3(2) C(21)-C(20)-C(19) 121.5(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109.6 C(21)-C(20)-H(20A) 119.3
C(11)-C(12)-H(12A) 109.6 C(19)-C(20)-H(20A) 119.3
C(13)-C(12)-H(12B) 109.6 C(20)-C(21)-C(22) 117.7(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109.6 C(20)-C(21)-C(24) 120.6(3)
H(12A)-C(12)-H(12B) 108.1 C(22)-C(21)-C(24) 121.6(3)
C(12)-C(13)-C(8) 112.9(2) C(21)-C(22)-C(23) 121.6(2)
C(12)-C(13)-H(13A) 109.0 C(21)-C(22)-H(22A) 119.2
C(8)-C(13)-H(13A) 109.0 C(23)-C(22)-H(22A) 119.2
C(12)-C(13)-H(13B) 109.0 C(18)-C(23)-C(22) 120.3(2)
C(8)-C(13)-H(13B) 109.0 C(18)-C(23)-H(23A) 119.8
H(13A)-C(13)-H(13B) 107.8 C(22)-C(23)-H(23A) 119.8
N(1)-C(14)-C(7) 114.2(2) C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
N(1)-C(14)-H(14A) 108.7 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
C(7)-C(14)-H(14A) 108.7 H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
N(1)-C(14)-H(14B) 108.7 C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
C(7)-C(14)-H(14B) 108.7 H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
H(14A)-C(14)-H(14B) 107.6 H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 O(1W)-S(1)-C(2W) 110.9(3)
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 O(1W)-S(1)-C(1W) 104.1(2)
H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5 C(2W)-S(1)-C(1W) 103.3(2)
本发明的另一个技术方案提供了式（I）化合物的V型晶体（晶V型），V型晶体为无定型物质状态，其中，V型晶体通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射谱图在2θ（2θ（度））=6.540、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520和19.940(±0.2度2θ)处具有特征峰。优 选地，粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940和24.660(±0.2度2θ)处具有特征峰的V型晶体。更优选地，粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、15.039、15.534、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940、22.901、23.580、24.660、25.841、26.320、27.521、28.598、29.538、30.880、31.365、32.421、33.800和34.539(±0.2度2θ)处具有特征峰的V型晶体。进一步更优选地，其具有基本如附图9所示的粉末X射线衍射峰图的V型晶体。 
本发明的优选技术方案中，V型晶体具有211.8℃-212.8℃的熔点以及基本如附图10所示的DSC图谱，其具有2个吸热峰和1个放热峰，吸热峰的峰值分别为86℃和217℃，放热峰的峰值为152℃。 
与CN1955159中的化合物相比，式（I）化合物（包括其溶剂化物）的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型和晶V型全部表现出更高且范围更窄的熔点。 
根据本领域常规制药方法，可将本发明的4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型制成适当的药剂形式，例如口服，注射，透皮，鼻腔，黏膜以及吸入等。其中，所述口服给药制剂选自片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、溶液、混悬液、乳液、粉末的任一种，或其缓释、定位、速释、口崩等剂型。注射给药方式，可以是静脉、皮下、肌肉或腹腔注射方式，可以是溶液、混悬液或乳液，也可以是植入体、微球或凝胶等普通或长效剂型。透皮给药方式，可以是透皮贴片也可以是凝胶或其他透皮给药的方式。鼻腔以及吸入给药方式，可以是溶液、混悬液、乳液或粉末。黏膜给药方式，可以是溶液、混悬液、乳液、粉末或栓剂。 
本发明进一步涉及药物组合物，其包含有效量的4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型以及药学可接受的载体或稀释剂。载体既可以是任何惰性有机物或无机物，例如水，明胶，纤维素，淀粉等，也可以是常见添加剂，例如稳定剂，润湿剂，乳化剂，调味剂以及缓冲剂等。 
本发明的另一目的在于提供了4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型在制备治疗与5-羟色胺（5-HT）或/和去甲肾上腺素（NA）再摄取相关疾病的药物中的应用。 
在本发明的优选技术方案中，所述的与5-羟色胺（5-HT）或/和去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病为中枢神经系统疾病，优选为抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行 为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫，每日剂量可在1mg至1000mg，可以单次给药也可多次给药。 
本发明的另一技术方案中提供了式Ⅰ化合物的晶I型的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六环、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、石油醚的任一种或其任意两种溶剂的混合物中，其中，混合物中两种溶剂的体积比为1:10-10:1，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为100:1～4:1，在10℃-70℃下，常压或真空（-0.1Mpa）的条件下进行重结晶；或者由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或乙腈溶剂中，在常压下，40℃-60℃下重结晶而制得；或者4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，100℃-150℃下保持1-6h而制得。 
本发明的另一技术方案中提供了式Ⅰ化合物的晶II型的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于水中，在25℃-40℃下重结晶；或者4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于乙腈中，在25℃条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为10:1～20:1；或者将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，在25℃与75%-92.5%湿度条件下，放置5-10天而制得。 
本发明的另一技术方案中提供了式Ⅰ化合物的晶III型的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或氯仿中，在50℃真空（-0.09Mpa）的条件下重结晶，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为20:1～25:1；或者将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，温度115℃，加热一段时间，例如8分钟，的条件下制得；或者由4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐通过物理分子晶格破坏的方法获得。 
本发明的另一技术方案中提供了式Ⅰ化合物的晶IV型的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶剂中，在18℃下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙 基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为10:1～15:1，二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比为1:10。 
本发明的另一技术方案中提供了式Ⅰ化合物的晶V型的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于氯仿和石油醚的混合溶剂或二氯甲烷和石油醚的混合溶剂中，在18℃下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐（mg）与溶剂（mL）比为9:1～20:1，氯仿与石油醚或二氯甲烷与石油醚的体积比为1:10。 
本发明晶型的检测方法如下： 
1、单晶X射线衍射试验 
1）试验仪器：Rigaku MicroMax 002+单晶衍射仪。 
2）试验条件：CuKα辐射，共聚焦单色器，准直光管直径ф=0.30mm，晶体与CCD探测器距离d=50mm，管压45kV，管流0.88mA，ω与κ扫描方式。 
2、粉末X射线衍射试验 
1）样品处理：样品经研磨并过100目筛，称取50mg作为粉末X射线衍射试验用品。 
2）试验仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。 
3）试验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40KV，管流150mA,2θ扫描范围3-80°，扫描速度8℃/分，步长0.02°。狭缝条件：发散狭缝为1°，限高狭缝为10mm，防散射狭缝为1°，接受狭缝为0.15mm。 
3、熔点试验 
1）使用上海索光光学技术有限公司WRS-1B数字熔点仪； 
2）试验条件为： 
晶I型，预温200℃，升温速度1℃/min； 
晶II型，预温80℃，升温速度1℃/min； 
晶III型，预温80℃，升温速度1℃/min； 
晶IV型，预温80℃，升温速度1℃/min； 
晶V型，预温60℃，升温速度1℃/min； 
4、DSC（差热扫描量热法）试验，其实验条件为：瑞士Mettler DSC1热分析仪，初始温度设置为30℃，终止温度设置为260℃，升温速率设置为10K/min。 
如背景技术中所述，所得化合物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐为白色结晶状固体，熔点为203.2℃-206.5℃。相同的化合物在按照本发明中 所述的实施例进行重结晶后，可得到晶I-V型，这些晶型表现出不同的性质。特别是与熔点在203.2℃-206.5℃时化合物的晶型相比，化合物（包括其溶剂化物）的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型中的一种或多种均表现出更高的稳定性和生物利用度。 
下面的实施例是对本发明的进一步详细说明，但其不意味着对本发明的任何限制。 
实施例1 式（I）化合物的制备 
取10g去甲基文拉法辛(化合物III)溶于200ml无水吡啶，冷却至0℃。滴加溶于无水四氢呋喃的等摩尔4-甲基苯甲酰氯，搅拌反应5小时后，减压蒸出大部分溶剂。加入400ml水中，搅拌下调整pH至9，放置过夜，过滤，取固体，水洗三次，干燥得粗品。粗品用无水乙醇/乙酸乙酯(1∶1)80毫升重结晶，得8.0g白色固体，熔点为159.0℃-162.2℃，产率为55.2％。 
取2.0g上述产品，加入20ml无水乙醇，滴加浓盐酸使其全部溶解，减压蒸干溶剂后，加入20ml乙酸乙酯充分搅拌，过滤，得2.0g白色结晶状固体，熔点为203.2℃-206.5℃。该熔点与CN1995159A中的结果一致。 
实施例2 I型晶体（晶I型）的制备 
将式（I）化合物固体500mg在乙醇(3mL)和乙酸乙酯（30mL）的混合溶剂系统中重结晶，在18℃条件下，经1天晶体生长，获得无色透明针状结晶，即晶I型。 
测得晶I型熔点为213.0℃-213.8℃，粉末X射线衍射（见附图1），DSC（见附图2）。 
此外，按表7的制备条件所得晶体经粉末X射线衍射测定也是晶I型。 
表7 晶I型的制备 
Figure BDA0000392108500000181
Figure BDA0000392108500000191
实施例3 II型晶体(晶II型)的制备 
将式（I）化合物固体50mg在乙腈溶剂（3.2mL）系统中重结晶，在22℃条件下，经15天晶体生长获得无色透明柱状结晶，即晶II型。 
测得其熔点为209.5℃-210.2℃，粉末X射线衍射结果见附图3，DSC见附图4。 
此外，表8制备所得晶体经粉末X射线衍射测定也是晶II型。 
表8 晶II型的制备 
Figure BDA0000392108500000192
实施例4 III型晶体(晶III型)的制备 
将式（I）化合物固体300mg在14mL氯仿中重结晶，在50℃真空条件下，快速去除溶剂，获得白色粉末状固体，即晶III型。 
测得其熔点为210.1℃-211.9℃，粉末X射线衍射结果见附图5，DSC见附图6。 
此外，表9制备条件得到的晶体经熔点、DSC测定也是晶III型。 
表9 晶III型的制备 
实施例5 IV型晶体(晶IV型)的制备 
将式（I）化合物固体500mg在DMSO（4mL）和乙酸乙酯（40mL）的混合溶剂系统中重结晶，在18℃条件下，经1天晶体生长获得无色透明块状结晶，即晶IV型。 
测得其X-射线衍射结果见附图7、熔点为213.2℃-213.9℃、DSC见附图8。 
实施例6 V型晶体(晶V型)的制备 
将式（I）化合物固体500mg在氯仿（5mL）和石油醚（50mL）的混合溶剂系统中重结晶，在18℃条件下，迅速析出固体，获得白色粉末状固体，将其命名为晶V型。 
测得其X-射线衍射结果见附图9、熔点为211.8℃-212.8℃、DSC见附图10。 
此外，在二氯甲烷和石油醚体积比为1:10的溶剂系统中重结晶，在18℃条件下，用沉淀法也可以获得晶V型。 
实施例7 式Ⅰ化合物制剂和式Ⅰ化合物的晶II型制剂制备工艺过程中的稳定性试验 
1、试验仪器 
高速湿法造粒机      北京航空制造工程研究所HLSH2－6A 
8冲旋转压片机       上海天祥健台医疗器械有限公司 
粉末X射线衍射仪     日本岛津XRD-7000 
2、试验材料 
（1）原料 
式Ⅰ化合物          按实施例1制备得到 
晶II型              按实施例3制备得到 
（2）辅料 
羟丙基甲基纤维素K4M（批号：WK19012NO2）    美国陶氏化学 
微晶纤维素(批号：C1006066-S)               美国FMC 
聚维酮K30(批号：05400111258)               美国ISP 
硬脂酸镁(批号：20091011)                   湖南尔康制药有限公司 
3.试验方法 
按照处方称取原、辅料，分别以湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备式I化合物和式I化合物晶II型的片剂，采用粉末X射线衍射法考察制剂过程中的混合粉、干颗粒和片剂中原料的晶型变化。按照制粒压片的处方配制不含原料及硬脂酸镁的辅料混合粉（即空白辅料），采用粉末X射线衍射法检测空白辅料，空白辅料的粉末X射线衍射图见附图17。 
（1）湿法制粒压片法 
处方：式I化合物或式I化合物晶II型（以无水物计）25g、HPMC K4M CR 75g、微晶纤维素150g、5%PVP无水乙醇溶液适量、硬脂酸镁2.5g。 
制备方法： 
①将所有辅料80℃烘干至干燥失重<3%后过80目筛备用；将式I化合物、式I化合物晶II型过80目筛备用； 
②按处方称取上述原辅料（硬脂酸镁除外），置高速湿法造粒机中预混4分钟得到混合粉； 
③加5%的PVP k30的无水乙醇溶液适量制粒、鼓风干燥60℃烘干，至干燥失重<4%整粒得到干颗粒； 
④将干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合后压片得到片剂，其中片重250mg±15mg，硬度6±1kg。 
（2）干法制粒压片法 
处方：式I化合物或式I化合物晶II型（以无水物计）25g、HPMC K4M CR 75g、微晶纤维素150g、硬脂酸镁2.5g。 
制备方法： 
①将所有辅料80℃烘干至干燥失重<3%后过80目筛备用；将式I化合物、式I化合物晶II型过80目筛备用； 
②按处方称取上述原辅料（硬脂酸镁除外），以等量递加法混合，过60目筛3次混合均匀得到混合粉； 
③以压片机直径18mm的冲模压制大片，硬度控制在1-2kg，将压好的大片捣碎，整 粒得到干颗粒； 
④将干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合后压片得到片剂，其中片重250mg±15mg，硬度6±1kg。 
4.试验结果： 
（1）湿法制粒压片法 
式I化合物湿法制粒压片过程中粉末X射线衍射监测结果见附图18。 
式I化合物晶II型湿法制粒压片过程中粉末X射线衍射监测结果见附图19。 
结果显示：根据辅料的粉末X射线衍射可见，2θ<14时，辅料对原料的检测不干扰，因此选择2θ<14的特征峰对原料的晶型进行监控和评价。湿法制粒压片过程中从混合粉到干颗粒到片剂的制备，式I化合物在2θ为5.9、10.6、11.8处的特征峰比例发生较大变化，说明式I化合物在制剂的制备过程中不稳定；湿法制粒压片过程中从混合粉到干颗粒到片剂的制备，晶II型在2θ为5.9、11.8处的特征峰未变化，说明晶II型在制剂的制备过程中稳定。 
（2）干法制粒压片法 
式I化合物干法制粒压片过程中粉末X射线衍射监测结果见附图20。 
式I化合物晶II型干法制粒压片过程中粉末X射线衍射监测结果见附图21。 
结果显示：根据辅料的粉末X射线衍射可见，2θ<14时，辅料对原料的检测不干扰，因此选择2θ<14的特征峰对原料的晶型进行监控和评价。干法制粒压片过程中从混合粉到干颗粒到片剂的制备，式I化合物在2θ为10.6、11.7处的特征峰比例发生变化，说明式I化合物在制剂制备过程中性质不稳定。干法制粒压片过程中从混合粉到干颗粒到片剂的制备过程中晶II型在2θ为5.9、11.8处的特征峰未变化，说明晶II型在制剂的制备过程中稳定。 
实施例8 式Ⅰ化合物和式Ⅰ化合物的晶I型、晶II型、晶III型的生物吸收评价试验 
1、试验仪器与设备 
API 4000型三重四极杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源以及Analyst 1.4.1数据处理软件，美国Applied Biosystem公司； 
Agilent 1100高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器,柱温箱,切换阀，美国Agilent公司；色谱柱为Agilent Eclispe XDB C18柱，1.8μm粒径，50×4.6mm I.D.。 
L-128型氮吹浓缩仪，北京来亨科贸有限责任公司技术开发中心。 
2、试验试剂与材料 
Figure BDA0000392108500000231
3、试验药物 
式Ⅰ化合物（按实施例1制备得到）的CMCNa悬浊液 
晶I型（按实施例2制备得到）的CMCNa悬浊液 
晶II型（按实施例3制备得到）的CMCNa悬浊液 
晶III型（按实施例4制备得到）的CMCNa悬浊液 
4、试验动物 
SD大鼠，24只，雌雄各半，体重200-260g，山东绿叶制药有限公司动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20090013。 
5、试验方法 
大鼠随机分为4组（式Ⅰ化合物组、晶I型组、晶II型组、晶III型组），每组6只，分别口服4.5mg/kg，并于给药前（0小时）及给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h，于大鼠眼静脉丛取血0.4mL于肝素处理的离心管中，离心10min（10000rpm），分离血浆，于-35℃冰箱中保存待测。 
6、试验结果 
式Ⅰ化合物组、晶I型组、晶II型组、晶III型组在大鼠体内的药时曲线见附图22。 
式Ⅰ化合物组、晶I型组、晶II型组、晶III型组在大鼠体内的动力学参数见表10。 
表10 式Ⅰ化合物、晶I型、晶II型、晶III型大鼠体内动力学参数比较 
Figure BDA0000392108500000232
Figure BDA0000392108500000241
﹡P<0.05 
结果显示：大鼠分别等剂量给予式Ⅰ化合物、晶I型、晶II型、晶III型的CMCNa悬浊液，晶I型、晶II型、晶III型的相对生物利用度分别是141%、94%、135%。其中晶II型生物利用度与式Ⅰ化合物无显著性差异（P＞0.05），而晶I型、晶III型生物利用度与式Ⅰ化合物具有显著性差异（P＜0.05）。结果说明不同晶型的式Ⅰ化合物在体内吸收有差别。 

Claims (9)

1.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的III型晶体，其具有210.1-211.9℃的熔点。
2.根据权利要求1所述的III型晶体，其具有基本如图6所示的DSC图谱。
3.权利要求1-2任一所述III型晶体的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐溶于二氯甲烷或氯仿中，在50℃真空为-0.09Mpa的条件下重结晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐(mg)与溶剂(ml)的质量体积比为20:1～25:1。
4.权利要求1-2任一所述III型晶体的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐在无溶剂，温度115℃加热8分钟。
5.权利要求1-2任一所述III型晶体的制备方法，包括：将4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐通过物理分子晶体破坏的方法获得所述III型晶体。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-2任一所述的III型晶体以及药物上可接受的载体。
7.权利要求1-2任一所述的III型晶体在制备与5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，所述与5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NA）再摄取相关的疾病优选为中枢神经系统疾病。
9.根据权利要求8所述应用，所述中枢神经系统疾病优选为抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫。
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