BR112015031797B1 - Cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina, método de preparação do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

CRISTAL DE SAL DE LÍTIO DE PIRROLOQUINOLINA QUININA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO CRISTAL DE SAL DE LÍTIO DE PIRROLOQUINOLINA QUININA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção fornece o cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinona e um método de preparação e aplicação do mesmo. Picos de absorção característicos aparecem quando os ângulos de difração são 6,222 ± 0,2°, 7,379 ± 0,2°, 7,941 ± 0,2°, 23,631 ± 0,2°, 24,044 ± 0,2°, 25,497 ± 0,2°, 27,541 ± 0,2°, 30,736 ± 0,2°, e 32,306 ± 0,2° graus em um padrão de difração de raios X do pó do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina. O valor máximo de absorção térmica do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina aparece entre 90 °C e 96 °C através da calorimetria diferencial de varredura. Picos aparecem quando a espectroscopia no infravermelho do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina está em 3396,03 cm-1, 1652,70 cm-1, 1604,48 cm-1, 1500,35 cm-1, 1355,71 cm-1, 1243,86 cm-1, 1147,44 cm-1, 808,03 cm-1, 761,74 cm-1, e 570,83 cm-1. O polimorfismo do sal de lítio de pirroloquinolina quinina pode ser aplicado à preparação de medicamentos para a cura de danos à memória.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção é dirigida a um cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e método de preparação e aplicação do mesmo.

ANTECEDENTES

[002] O nome completo do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é tri-lítio derivado de pirroloquinolina quinina. Sua fórmula é C14H3N2O8Li3, e peso a 348. Tem a seguinte estrutura química:

[003] Uma substância com a mesma composição química pode cristalizar com dois ou mais arranjos espaciais de rede diferentes. Esse fenômeno é chamado polimorfismo. O comportamento polimórfico de fármacos pode ser de importância crucial na farmácia e farmacologia, o qual tem impacto enorme sobre a qualidade do fármaco. Formas cristalinas variadas podem diferir uma das outras no que diz respeito a uma ou mais propriedades físicas, tais como forma do cristal, ponto de fusão, dureza, solubilidade e dissociação, estado de estabilidade e comportamento de compactação. As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos afetam parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade de armazenamento, biodisponibilidade e eficácia. Sendo assim, P&D de novos fármacos devem dar mais atenção à pesquisa sobre polimorfismo de fármacos e controle cristalino.

[004] PQQ foi descoberta como vitamina B hidrossolúvel por cientistas japoneses em 2003. Camundongos privados de PQQ crescem mal, têm a pele friável, desenvolvem anormalidades como osteolatirismo, têm a função imunológica prejudicada, não conseguem se reproduzir, e são propensos à artrite. Portanto, PQQ é identificada como um nutriente essencial in vivo. Pensa-se que PQQ tem o mesmo efeito em seres humanos. Técnicas atuais divulgam que o peso molecular de PQQ é 330. Inicialmente descoberta em micro-organismos, também existe em eucariotos superiores. Sua estrutura cristalina e síntese química já estão esclarecidas.

[005] PQQ é um cofator de numerosas enzimas essenciais. PQQ pode melhorar a função da cadeia respiratória mitocondrial e os níveis de radicais livres in vivo. Estudos indicam que camundongos com deficiência de PQQ crescem mal, não conseguem se reproduzir e são propensos à artrite. Portanto, PQQ é identificada como uma vitamina e nutriente essenciais in vivo. Estudos demonstram que PQQ tem as seguintes funções em relação ao sistema nervoso: (1) Antioxidante: remover intensamente espécies reativas de oxigênio; (2) Alteração da função da cadeia respiratória: manter o metabolismo energético da mitocôndria; (3) Ativação da via de sinalização: estimular a liberação de fator de crescimento do nervo, recuperar e promover o crescimento do nervo; (4) Regular o crescimento de células somáticas e impedir efetivamente insuficiência hepática; (5) Atenuar a deposição da proteína alfa-sinucleína e prevenir a fibrose de células nervosas. Portanto, PQQ exibe efeito benéfico no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson e doença de Alzheimer (AD).

[006] Sal de lítio de pirroloquinolina quinina tem provado suprimir a atividade de glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3), e tem valor potencial para o tratamento de doenças mentais severas. Portanto, deve-se prestar mais atenção aos valores de aplicação adversos do sal de lítio de pirroloquinolina quinina. Tenta-se descobrir seus mecanismos multifatoriais e aplicá-los na prevenção de doenças mentais.

SUMÁRIO

[007] A presente invenção é dirigida ao cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e método de preparação e aplicação do mesmo.

[008] A presente invenção descreve um cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina caracterizado por um padrão de difração de raios X do pó com picos significativos em ângulos de difração (valores de 2θ) de cerca de 6,222 ± 0,2°, 7,379 ± 0,2°, 7,941 ± 0,2°, e 23,631 ± 0,2°. Seu pico endotérmico é de cerca de 90-96 °C no termograma da calorimetria diferencial de varredura (DSC). Ele apresenta picos em torno de 3396,03 cm-1, 1652,70 cm-1, 1604,48 cm-1, e 1355,71 cm-1 no padrão de espectroscopia no infravermelho (IV).

[009] Em uma modalidade, o cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina é caracterizado por um padrão de difração de raios X do pó com picos mais significativos em ângulos de difração (valores de 2θ) de cerca de 24,044 ± 0,2°, 25,497 ± 0,2°, 27,541 ± 0,2°, 30,736 ± 0,2°, 32,306 ± 0,2° e padrão de espectroscopia no infravermelho (IV) com mais picos em torno de 1500,35 cm-1, 1243,86 cm-1, 1147,44 cm-1, 808,03 cm-1, 761,74 cm-1, 570,83 cm-1.

[010] Em uma modalidade adicional, o composto existe de forma estável como nona-hidrato por análise de sorção dinâmica de vapor. Ele forma mono-hidrato no âmbito de umidade relativa (UR) de 20 % a 50 %. Ele forma di-hidrato no âmbito de umidade relativa (UR) de 70 % a 100 %.

[011] Em ainda uma modalidade adicional, o composto apresenta um pico endotérmico de 93,33 °C no termograma da calorimetria diferencial de varredura (DSC).

[012] A presente invenção é dirigida ao processo de preparação do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina do método a seguir: pirroloquinolina quinina é misturado com hidróxido de lítio (proporção em peso 4 : 1), seguido pela adição de solvente orgânico para agitação contínua por 2 horas a 0-5 C, em seguida, acetonitrila é adicionada à mistura (a proporção de acetonitrila para pirroloquinolina quinina é de 8 ml: 4 g), seguido pela agitação por 1 hora, o precipitado intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é coletado por filtração. O intermediário resultante A de sal de lítio de pirroloquinolina quinina é dissolvido em água, seguido pela adição de tetrahidrofurano ou isopropanol até mistura completa (a proporção do intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina, água e tetrahidrofurano ou isopropanol é de 10-1000 mg: 0,5-20 ml: 4-80 ml), o cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina é obtido por repouso, durante a noite, à temperatura ambiente.

[013] Em uma modalidade, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em cetonas, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, ésteres, nitrilas, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos, os quais dissolvem a matéria-prima e não destroem sua estrutura.

[014] Em uma modalidade adicional, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol, pentanol, acetona, 2-butanona, tetrahidrofurano, nitrometano, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, éter metil terc-butílico e uma combinação de dois ou mais dos mesmos. A proporção de pirroloquinolina quinina para solvente orgânico é de 20 mg: 1 ml.

[015] A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo o cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e pelo menos qualquer uma das formas de excipiente farmaceuticamente aceitável.

[016] Em uma modalidade, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de agentes de preenchimento, desintegrantes, ligantes, lubrificantes e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[017] Em outra modalidade, os agentes de preenchimento são selecionados a partir de amido, lactose, celulose cristalina, dextrina, manitol, oxidase, sulfato de cálcio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[018] Em outra modalidade, os desintegrantes são selecionados a partir de carboximetilcelulose e seu sal, carboximetilcelulose reticulada e seu sal, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[019] Em outra modalidade, os ligantes são selecionados a partir de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, pasta de amido e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[020] Em outra modalidade, os lubrificantes são selecionados a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[021] A presente invenção fornece a aplicação do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina na preparação de medicamentos para tratamento de distúrbios da memória.

[022] A presente invenção descreve a forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina, em que o padrão de difração de raios X do pó, termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) , curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) e padrão de espectroscopia no infravermelho (IV) são fundamentalmente consistentes com a figura 1, figura 2, figura 3 e figura 4, respectivamente.

[023] Comparando com a técnica atual, a presente invenção contém mais efeitos benéficos:

[024] A presente invenção é dirigida ao cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e método de preparação e aplicação do mesmo. O cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina pode ser usado para a preparação de medicamentos para tratamento de distúrbios da memória

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[025] A Figura 1 é um padrão de difração de raios X do pó (XRPD) característico do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina;

[026] A Figura 2 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina;

[027] A Figura 3 é uma curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) característica do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina; e

[028] A Figura 4 é um padrão de espectroscopia no infravermelho (IV) característico do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[029] As modalidades da presente invenção são descritas a seguir, através dos exemplos específicos, e aqueles técnicos no assunto podem facilmente entender outras vantagens e efeitos da presente invenção de acordo com o conteúdo descrito na especificação.

[030] O acima exposto e outros objetos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição mais particular das modalidades preferidas da invenção, como ilustrado nos desenhos em anexo.

Condição do laboratório:

[031] Padrões de difração de raios X do pó (XRPD) dos polimorfos são mensurados em um difratômetro de raios X do pó Bruker D2 phaser usando radiação Cu-Ka sob temperatura ambiente. A voltagem do tubo e amperagem são ajustadas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. Uma varredura contínua a 0,2 s/etapa a partir de 3° a 40° 2θ é usado.

[032] Em uma modalidade adicional, o padrão de cristalino é característico no padrão de difração de raios X do pó. A banda, especialmente em ângulo baixo, pode ser ligeiramente alterada na intensidade relativa, dependendo da condição de cristalização, tamanho de partícula, concentração relativa da mistura e outra condição de medição. Sendo assim, a intensidade relativa do ângulo de difração 2θ da forma cristalina não é característica. A identificação da forma cristalina deve ser determinada com referência às posições do pico, mas não a sua intensidade relativa. Adicionalmente, a identificação da forma cristalina não deve depender de um único pico, mas da análise abrangente do sistema específico dI/II. Além disso, durante a identificação da mistura, alguma deficiência do pico pode ocorrer devido ao declínio da concentração da amostra. Portanto, não é necessário encontrar bandas seguras em amostras altamente puras. Mesmo uma única banda pode identificar a forma cristalina.

[033] Termogramas de Calorimetria diferencial de varredura (DSC) dos polimorfos são mensurados em um DSC8500 (Perkinelemer, EUA). Condições de análise são de 10 °C / min com purga de nitrogênio.

[034] Padrões de espectroscopia no infravermelho (IV) dos polimorfos são mensurados em um Nicolot-Magna FT-IR750 (Nicolot-Magna, EUA) sob temperatura ambiente, varredura de 4000-350 cm-1.

[035] Curvas de sorção dinâmica de vapor (DVS) dos polimorfos são mensuradas em SMS DVS Intrinsic a 0-95 % de UR e 25 °C.

[036] Exemplo 1: Preparação do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[037] 4 g de pirroloquinolina quinina são misturados com 1 g de hidróxido de lítio, seguido pela adição de 16 ml de ddH2O. A mistura é agitada a 0-5 °C por 2 horas, e 8 ml de acetonitrila é adicionada à mistura, seguido por agitação por 1 hora. Precipitado intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é coletado por filtração. Do resultante, 10 mg do intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina são dissolvidos em 0,5 ml de água, seguido pela adição de tetrahidrofurano até completa mistura. O 1 mg da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é obtido por repouso, durante a noite, à temperatura ambiente. A amostra obtida é mensurada pela difração de raios X do pó como apresentado na figura 1.

[038] Os dados dos picos do padrão de difração de raios X do pó estão descritos abaixo: Tabela 1: Lista de dados dos picos do padrão de difração de raios X do pó para forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[039] A amostra obtida é mensurada por calorimetria diferencial de varredura (DSC), sorção dinâmica de vapor (DVS) e espectroscopia no infravermelho (IV) , respectivamente, como apresentado nas figuras 2, 3, 4. O composto apresenta um pico endotérmico de 93,33 °C no termograma da calorimetria diferencial de varredura (DSC) . Ele apresenta picos em torno de 3396,03 cm-1, 1652,70 cm-1, 1604,48 cm-1, 1500,35 cm-1, 1355,71 cm-1, 1243,86 cm-1, 1147,44 cm-1, 808,03 cm-1, 761,74 cm-1, 570,83 cm-1 no padrão de espectroscopia no infravermelho (IV) . O composto existe de forma estável como nona-hidrato por análise de sorção dinâmica de vapor. Ele forma mono-hidrato no âmbito de umidade relativa (UR) de 20 % a 50 %. Ele forma di-hidrato no âmbito de umidade relativa (UR) de 70 % a 100 %. Poderia formar poli-hidrato com aumento ainda maior da umidade relativa (UR). Exemplo 2: Preparação da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[040] Os 10 mg obtidos do intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina a partir do exemplo 1 são dissolvidos em 0,5 ml de água, seguido pela adição de 4 ml de isopropanol. O 0,5 mg do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina é obtido por repouso, durante a noite, à temperatura ambiente. A amostra obtida é mensurada por difração de raios X do pó, a qual apresenta o mesmo padrão de pico do exemplo 1. Exemplo 3: Preparação da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[041] 10 mg da forma cristalina A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina (compradas a partir de Shanghai Rixin Biological Co. , Ltd) são dissolvidos em 1 ml de solvente orgânico (a mistura de metanol e éter metil terc-butílico na proporção de 1:1). O 0,7 mg da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é obtido por repouso, durante a noite, à temperatura ambiente. A amostra obtida é mensurada por difração de raios X do pó, a qual apresenta o mesmo padrão de pico do exemplo 1. Exemplo 4: Comparações de hidroscopicidade da forma cristalina A e forma B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[042] Sob o âmbito de umidade relativa (UR) de 5 % a 95 %, a higroscopicidade do intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina e da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina do exemplo 1 é mensurada por análise de sorção dinâmica de vapor. A curva da DVS indica que a higroscopicidade do intermediário A do sal de lítio de pirroloquinolina quinina do exemplo 1 é de 25,3 % e 32,6 % sob a umidade relativa (UR) de 65 % e 80 %, respectivamente. Sob o ambiente úmido normal de armazenamento, ele apresenta alta higroscopicidade com uma variação de 5-25 %. O sólido cristalino não é bom. A higroscopicidade da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é 8,4 % e 13,9 % sob a umidade relativa (UR) de 65 % e 80 %, respectivamente. Sob o ambiente úmido normal de armazenamento, ele apresenta higroscopicidade com uma variação de 5-10 %. O sólido cristalino não é bom.Como usado no presente documento “praticamente puro” é que o cristal da presente invenção contém preferencialmente 90 % ou mais da substância cristalina, mais preferencialmente 95 % ou mais, ainda mais preferencialmente 96 % ou mais, mais ainda preferencialmente 97 % ou mais, especialmente de preferência 98 % ou mais, mais preferencialmente 99 % ou mais da substância cristalina, a qual é usada em difração de raios X do pó (XRPD), espectroscopia raman, espectroscopia no infravermelho (IV). Exemplo 5: Uma composição farmacêutica compreendendo o cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina

[043] Forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina é misturada com estearato de magnésio e celulose cristalina de acordo com a descrição a seguir: Forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina 1,4 mg Celulose cristalina (Avicel PH102) 116,2 mg Estearato de magnésio 2,4 mg Total 120 mg

[044] Comprimidos de 120 mg do sal de lítio de pirroloquinolina quinina são obtidos através de máquina de compressão para comprimidos com modelo de 7 mm. Exemplo 6: Modelo animal para função biológica do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina Materiais experimentais: 1. Camundongos do tipo selvagem (Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd, o peso dos camundongos está entre 16 g e 18 g, machos, totalizando 10 camundongos) para grupo 1. 2. Camundongos transgênicos APP/PS1 (Model Animal Research Center of Nanjing University, o peso dos camundongos está entre 30 g e 40 g, machos, totalizando 60 camundongos). Sessenta camundongos são distribuídos aleatoriamente em seis grupos (grupo 2 a grupo 7), com dez camundongos para cada grupo. Grupo 1: camundongos selvagens Grupo 2: camundongos modelo Grupo 3: controle positivo com Aricept Grupo 4: dosagem alta do sal de lítio de pirroloquinolina quinina Grupo 5: dosagem média alta do sal de lítio de pirroloquinolina quinina Grupo 6: dosagem média baixa do sal de lítio de pirroloquinolina quinina Grupo 7: dosagem baixa do sal de lítio de pirroloquinolina quinina Preparação da solução:

[045] Grupo de dosagem alta do sal de lítio de pirroloquinolina quinina: 12 ml da solução A são obtidos pela dissolução de 3,6 mg da forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina em ddH2O.

[046] Grupo de dosagem média alta do sal de lítio de pirroloquinolina quinina: 12 ml da solução B são obtidos pela diluição de 6 ml da solução A com ddH2O.

[047] Grupo de dosagem média baixa do sal de lítio de pirroloquinolina quinina: 12 ml de solução C são obtidos pela diluição de 6 ml da solução B com ddH2O.

[048] Grupo de dosagem baixa do sal de lítio de pirroloquinolina quinina: 12 ml da solução D são obtidos pela diluição de 6mL da solução C com ddH2O.

[049] Grupo Aricept: solução de 0,15 mg/ml de Aricept é obtida pela trituração de um comprimido (5 mg) de Aricept em pó, seguida pela dissolução em 0,5 % de CMC (carboximetilcelulose).

Instrumentos experimentais:

[050] Labirinto aquático de Morris (Sistema de análise de vídeo experimental do Labirinto aquático de Morris, JLBehv-MWMG, Shanghai Jiliang Technology Co., Ltd) Procedimento experimental:

[051] Grupo 1 e grupo 2 são diariamente administrados com salina normal e grupo 3 a grupo 7 são diariamente administrados com as soluções do fármaco preparadas acima, com a dosagem de 1 ml/100 g/dia por um mês contínuo. A partir da quinta semana, os camundongos são treinados no labirinto aquático de Morris, 30 minutos após administração do fármaco. A sessão de treinamento tem duração de 4 dias. O teste de prova é realizado no 5° dia. Software de estatística do labirinto aquático de Morris é utilizado para registrar e analisar automaticamente o rastro de natação no quadrante, tempo gasto e trajeto no quadrante de ocupação alvo ou oposto e tempos de cruzamento da plataforma.

[052] Os dados estão indicados como média ± desvio padrão ( x ± DP) . A análise de variância de fator único é utilizada para verificar diferença estatística entre os dados. Diferença entre grupos é determinada por P<0,05. Resultados detalhados estão demonstrados nas Tabelas 1, 2, 3. Tabela 1 Teste de prova no 5° dia: trajetória da natação e tempo gasto no quadrante de ocupação alvo (n = 10, x ± DP) Distância média Grupo Fármaco ajustada de aproximação da plataforma (mm) Tempo gasto no quadrante IV (s)## P<0,01comparando com veículo * P < 0,05, ** P < 0,01 comparando com camundongos modelo Tabela 2 Teste de prova no 5° dia: trajeto da natação e tempo gasto na ocupação do quadrante I da plataforma (n = 10, x ± DP) Ocupação do quadrante I da plataforma Grupo Fármaco Trajeto da natação (mm) Tempo (s) ## P<0,01 comparando com o veículo * P<0,05, ** P<0,01 comparando com camundongos modelo Tabela 3 Teste de prova no 5° dia: trajeto da natação, tempo gasto e tempos de cruzamento da plataforma na ocupação do quadrante I da plataforma (n = 10, x ± DP) Primeiro Grupo Tempo de cruzamento de Fármaco cruzamento da plataforma (s) plataforma (s) PQQ-Li 0,375 mg/kg 44,9 ± 17,1 0,8 ± 0,8 ## P<0,01 comparando com o veículo

Conclusão:

[053] A forma cristalina B do sal de lítio de pirroloquinolina quinina tem bom efeito dose-dependente sobre camundongos transgênicos APP/PS1, como apresentado no teste do labirinto aquático de Morris. Ela pode melhorar significativamente a memória espacial e disfunção cognitiva dos camundongos transgênicos.

Claims (9)

1. CRISTAL DE SAL DE TRI-LÍTIO DE PIRROLOQUINOLINA QUINONA de fórmula (I), caracterizado por um padrão de difração de raios X do pó com picos significativos em ângulos de difração (valores de 2θ) de 6,222 ± 0,2°, 7,379 ± 0,2°, 7,941 ± 0,2°, 23,631 ± 0,2°, 24,044 ± 0,2°, 25,497 ± 0,2°, 27,541 ± 0,2°, 30,736 ± 0,2°, 32,306 ± 0,2°; pico endotérmico do cristal de sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona de 90-96°C no termograma da calorimetria diferencial de varredura; e o cristal de sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona mostra picos a 3396,03 cm-1, 1652,70 cm-1, 1604,48 cm-1, 1355, 71 cm-1, 1500,35 cm-1, 1243, 86 cm-1, 1147,44 cm-1, 808,03 cm-1, 761,74 cm-1, 570, 83 cm- 1 no padrão de espectroscopia no infravermelho (IV).

2. CRISTAL DE SAL DE TRI-LÍTIO DE PIRROLOQUINOLINA QUINONA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pico endotérmico de 93°C no termograma da calorimetria diferencial de varredura (DSC).

3. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO CRISTAL DE SAL DE TRI- LÍTIO DE PIRROLOQUINOLINA QUINONA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por compreender as etapas de: mistura de pirroloquinolina quinona com hidróxido de lítio (proporção em peso de 4:1), seguido pela adição de solvente orgânico para agitação contínua por 2 horas a 0-5°C, depois acetonitrila é adicionada à mistura (a proporção de acetonitrila para pirroloquinolina quinona é de 8 ml: 4 g), seguido pela agitação por 1 hora, precipitado intermediário A de sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona é coletado por filtração, o intermediário resultante A do sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona é dissolvido em água, seguido pela adição de tetrahidrofurano ou isopropanol até mistura completa (a proporção do intermediário A do sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona, água e tetrahidrofurano ou isopropanol é de 10-1000 mg : 0,5-20 ml : 4-80 ml), o cristal de sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona é obtido por repouso, durante a noite, à temperatura ambiente, em que o solvente orgânico é selecionado a partir de metanol, etanol, acetonitrila e éter metil terc-butílico.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o cristal de sal de tri-lítio de pirroloquinolina quinona, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos excipientes serem selecionados a partir de agentes de preenchimento, desintegrantes, ligantes, lubrificantes e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos agentes de preenchimento serem selecionados a partir de amido, lactose, celulose cristalina, dextrina, manitol, oxidase, sulfato de cálcio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos desintegrantes serem selecionados a partir de carboximetilcelulose e sal da mesma, carboximetilcelulose reticulada e sal da mesma, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos ligantes serem selecionados a partir de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, pasta de amido e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos lubrificantes serem selecionados a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio e uma combinação de dois dos mesmos.