ES2959536T3 - Formas cristalinas de análogos de quinolona y sus sales - Google Patents

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Abstract

La presente invención incluye formas cristalinas de 2-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-5-oxo-5H-7-tia-1,11b-diaza-benzo[c]fluoreno-6- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido carboxílico y formas cristalinas de sales y/o solvatos de 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-5-oxo-5H- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido 7-tia-1,11b-diaza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico. Además, la presente invención proporciona composiciones que comprenden las formas cristalinas y el uso terapéutico de las formas cristalinas y las composiciones de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de análogos de quinolona y sus sales
CAMPO DE LA DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a formas cristalinas de compuestos de quinolona tetracíclicos o las sales y/o solvatos de los compuestos de quinolona tetracíclicos, a una composición farmacéutica que los contiene, y a métodos para usarlos.
ANTECEDENTES DE LA DESCRIPCIÓN
Se ha sugerido que una variedad de compuestos de quinolonas tetracíclicos funcionan interactuando con regiones formadoras de cuádruplex de ácidos nucleicos y modulando la transcripción del ARN ribosómico. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. núms. 7.928.100 y 8.853.234. Específicamente, los compuestos de quinolonas tetracíclicos pueden estabilizar los G-cuádruples de ADN (G4) en las células cancerosas e inducir así la letalidad sintética en las células cancerosas. Dado que el tratamiento de las células con agentes estabilizadores de G4 puede conducir a la formación de roturas de doble cadena (DSB) del ADN, la formación de DSB inducida por el tratamiento con un ligando/agente estabilizador de G4 (tal como las quinolonas tetracíclicas) sería más pronunciada en células genéticamente deficientes en, o químicamente inhibidas en, las rutas de reparación, incluyendo tanto la unión de extremos no homólogos (NHEJ) como la reparación por recombinación homóloga (HRR). Además, los compuestos de quinolonas tetracíclicos inhiben selectivamente la síntesis de ARNr por Pol I en el nucléolo, pero no inhiben la síntesis de ARNm por ARN polimerasa II (Pol II) y no inhiben la replicación de ADN o la síntesis de proteínas. Se sugiere que dirigir la ARN polimerasa I (Pol I) para activar p53 a través de la ruta de estrés nucleolar puede dar como resultado la activación selectiva de p53 en las células tumorales. La proteína p53 normalmente funciona como un supresor de tumores al hacer que las células cancerosas se autodestruyan. La activación de p53 para eliminar las células cancerosas es una estrategia anticancerígena bien validada, y se están empleando muchos enfoques para explotar esta ruta. La activación selectiva de p53 en células tumorales sería un método atractivo para tratar, controlar y mejorar las células tumorales sin afectar a las células sanas normales. Las quinolonas tetracíclicas antes mencionadas se describen en las patentes de EE. UU. núms. 7.928.100 y 8.853.234.
Los expertos en las técnicas farmacéuticas entienden que la cristalización de un ingrediente farmacéutico activo ofrece el mejor método para controlar cualidades fisicoquímicas importantes, tales como estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad, tamaño de partícula, densidad aparente, propiedades de flujo, contenido polimórfico, y otras propiedades. Por tanto, existe la necesidad de formas cristalinas de las quinolonas tetracíclicas y procedimientos para producir tales formas. Estas formas cristalinas deberían ser adecuadas para uso farmacéutico.
SUMARIO DE LA DESCRIPCIÓN
En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto de quinolona tetracíclica I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la forma cristalina es la sal de ácido clorhídrico del Compuesto I.
En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición que comprende la forma cristalina anterior del Compuesto I y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
En una tercera realización, la presente invención proporciona la forma cristalina anterior o composición para uso para tratar o mejorar un trastorno de proliferación celular, en el que el trastorno de proliferación celular es cáncer seleccionado de: cáncer hematológico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, sarcoma de Ewing, cáncer pancreático, cáncer de los ganglios linfáticos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de riñón, o cáncer de corazón.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona la forma cristalina anterior o composición para uso para reducir o inhibir la proliferación celular, en el que las células son células cancerosas seleccionadas de cáncer hematológico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, sarcoma de Ewing, cáncer pancreático, cáncer de los ganglios linfáticos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de riñón, o cáncer de corazón.
En una quinta realización, la presente invención proporciona una sal de HCl del Compuesto I.
Otras realizaciones de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un gráfico de un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del polimorfo A del Compuesto I (base libre).
La Figura 2 es un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del polimorfo A del Compuesto I (base libre).
La Figura 3 es un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del polimorfo A del Compuesto I (base libre). La Figura 4 es una superposición de termogramas de DSC y de TGA del polimorfo A del Compuesto I (base libre). La Figura 5 es un espectro de RMN 1H del polimorfo A del Compuesto I (base libre).
La Figura 6A es una imagen de microscopía del polimorfo A del Compuesto I (base libre) usando filtros de polarización cruzada, y la Figura 6B es una imagen de microscopía del polimorfo A del Compuesto I (base libre) sin filtros de polarización.
La Figura 7 es un gráfico de un patrón de XRPD del polimorfo C del Compuesto I (base libre).
La Figura 8 es un termograma de DSC del polimorfo C del Compuesto I (base libre).
La Figura 9 es un espectro de RMN 1H del polimorfo C del Compuesto I (base libre).
La Figura 10A es una imagen de microscopía del polimorfo C del Compuesto I (base libre) usando filtros de polarización cruzada, y la Figura 10B es una imagen de microscopía del polimorfo C del Compuesto I (base libre) sin filtros de polarización.
La Figura 11 es un gráfico de un patrón de XRPD del polimorfo E del Compuesto I (base libre).
La Figura 12 es un termograma de DSC del polimorfo E del Compuesto I (base libre).
La Figura 13 es un espectro de RMN 1H del polimorfo E del Compuesto I (base libre).
La Figura 14A es una imagen de microscopía del polimorfo E del Compuesto I (base libre) usando filtros de polarización cruzada, y la Figura 14B es una imagen de microscopía del polimorfo E del Compuesto I (base libre) sin filtros de polarización.
La Figura 15 es un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del polimorfo E del Compuesto I (base libre). La Figura 16 es un gráfico de un patrón de XRPD del polimorfo G del Compuesto I (base libre).
La Figura 17 es un termograma de DSC del polimorfo G del Compuesto I (base libre).
La Figura 18 es un espectro de RMN 1H del polimorfo G del Compuesto I (base libre).
La Figura 19A es una imagen de microscopía del polimorfo G del Compuesto I (base libre) usando filtros de polarización cruzada, y la Figura 19B es una imagen de microscopía del polimorfo G del Compuesto I (base libre) sin filtros de polarización.
La Figura 20 representa la solubilidad de diversos polimorfos del Compuesto I (base libre) en metanol y THF.
La Figura 21 es un gráfico de un patrón de XRPD de la sal de HCl del Compuesto I.
La Figura 22 es un termograma de DSC de la sal de HCl del Compuesto I.
La figura 23 es un espectro de RMN 1H de la sal de HCl del Compuesto I.
La Figura 24 es una imagen de microscopía de la sal de HCl del Compuesto I usando filtros de polarización.
La Figura 25 es un termograma de TGA de la sal de HCl del Compuesto I.
La Figura 26 es un gráfico de un patrón de XRPD de la sal de ácido maleico del Compuesto I.
La Figura 27 es un termograma de DSC de la sal de ácido maleico del Compuesto I.
La Figura 28 es un espectro de RMN 1H de la sal de ácido maleico del Compuesto I.
La Figura 29 es una imagen de microscopía de la sal de ácido maleico del Compuesto I usando filtros de polarización. La Figura 30 es un termograma de TGA de la sal de ácido maleico del Compuesto I.
La Figura 31 es un gráfico de un patrón de XRPD de la sal de ácido fumárico del Compuesto I.
La Figura 32 es un termograma de DSC de la sal de ácido fumárico del Compuesto I.
La Figura 33 es un espectro de RMN 1H de la sal de ácido fumárico del Compuesto I.
La Figura 34 es una imagen de microscopía de la sal de ácido fumárico del Compuesto I usando filtros de polarización. La Figura 35 es un termograma de TGA de la sal de ácido fumárico del Compuesto I.
La Figura 36 es un gráfico de un patrón de XRPD de la sal de ácido cítrico del Compuesto I.
La Figura 37 es un termograma de DSC de la sal de ácido cítrico del Compuesto I.
La Figura 38 es un espectro de RMN 1H de la sal de ácido cítrico del Compuesto I.
La Figura 39 es una imagen de microscopía de la sal de ácido cítrico del Compuesto I usando filtros de polarización. La Figura 40 es un termograma de TGA de la sal de ácido cítrico del Compuesto I.
La Figura 41 es un gráfico de un patrón de XRPD de la sal de ácido L-málico del Compuesto I.
La Figura 42 es un termograma de DSC de la sal de ácido L-málico del Compuesto I.
La Figura 43 es un espectro de RMN 1H de la sal de ácido L-málico del Compuesto I.
La Figura 44 es una imagen de microscopía de la sal de ácido L-málico del Compuesto I usando filtros de polarización. La Figura 45 es un termograma de TGA de la sal de ácido L-málico del Compuesto I.
DESCRIPCIONES DETALLADAS DE LA DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a formas cristalinas de compuestos de quinolonas tetracíclicos, que estabilizan los G-cuádruples (G4) y/o inhiben Pol I, así como a formas cristalinas de las sales y/o solvatos de los compuestos de quinolonas tetracíclicos. Estos materiales cristalinos pueden formularse en composiciones farmacéuticas y usarse para tratar trastornos caracterizados por la proliferación de células.
Definiciones
Debe entenderse que la terminología usada aquí tiene el fin de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitativa.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende alguien de pericia normal en la técnica a la que pertenece la presente solicitud. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos aquí puede usarse en la práctica o ensayo de la presente solicitud, aquí se describen métodos y materiales representativos.
Siguiendo la convención de la ley de patentes de hace mucho tiempo, los términos “un”, “una” y “el/la” se refieren a “uno o más” cuando se usan en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a “un portador” incluye mezclas de uno o más portadores, dos o más portadores, y similares.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse modificados en todos los casos por el término “alrededor de”. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener mediante la presente solicitud. En general, la expresión “alrededor de”, como se usa aquí cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad de peso, tiempo, dosis, etc., pretende abarcar en un ejemplo variaciones de ±15% o ±10%, en otro ejemplo ±5%, en otro ejemplo ±1%, y en aún otro ejemplo ±0,1% de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para llevar a cabo el método descrito. La expresión “compuesto (compuestos) de la presente descripción” o “presente compuesto (compuestos)” se refiere a la forma cristalina del (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-5-oxo-5H-7-tia-1,11b-diaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Compuesto I) o isómeros, sales, ésteres, N-óxidos, o solvatos de la mismas. Alternativamente, las expresiones anteriores pueden referirse a la forma de sal o solvato, o a ambas, del Compuesto I. Las formas cristalinas del Compuesto I descritas a lo largo de la solicitud incluyen una forma cristalina de cualquier isómero individual del Compuesto I, una mezcla de cualquier cantidad de isómeros del Compuesto I.
El término “co-administración” o “coadministración” se refiere a la administración de (a) una forma cristalina del Compuesto I, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato y/o profármaco del Compuesto I; y (b) uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o radioterapia, en combinación, es decir, juntos de forma coordinada.
El término “isómero” se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula química pero pueden tener diferentes fórmulas estereoquímicas, fórmulas estructurales, o disposiciones especiales de átomos. Los ejemplos de isómeros incluyen estereoisómeros, diastereómeros, enantiómeros, isómeros conformacionales, rotámeros, isómeros geométricos, y atropisómeros.
“N-óxido”, también conocido como óxido de amina o N-óxido de amina, significa un compuesto que deriva de un compuesto de la presente invención mediante la oxidación de un grupo amina del compuesto de la presente invención. Un N-óxido normalmente contiene el grupo funcional R<3>N+-O- (algunas veces escrito como R3N=O o R3N®O).
El polimorfismo se puede caracterizar como la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, al tiempo que mantiene la misma fórmula química. Un polimorfo cristalino de una sustancia farmacéutica dada es químicamente idéntico a cualquier otro polimorfo cristalino de esa sustancia farmacéutica debido a que contiene los mismos átomos enlazados entre sí de la misma manera, pero difiere en sus formas cristalinas, lo que puede afectar una o más propiedades físicas, tales como estabilidad, solubilidad, punto de fusión, densidad aparente, propiedades de fluidez, biodisponibilidad, etc.
El término “composición” denota una o más sustancias en forma física, tal como sólido, líquido, gas, o una mezcla de los mismos. Un ejemplo de composición es una composición farmacéutica, es decir, una composición relacionada con, preparada para, o usada en un tratamiento médico.
La expresión “ácido carboxílico” se refiere a un ácido orgánico caracterizado por uno o más grupos carboxilo, tal como ácido acético y ácido oxálico. “Ácido sulfónico” se refiere a un ácido orgánico con la fórmula general de R-(S(O)<2>-OH)n, en la que R es un resto orgánico, y n es un número entero superior a cero, tal como 1, 2 y 3. La expresión “polihidroxiácido” se refiere a un ácido carboxílico que contiene dos o más grupos hidroxi. Los ejemplos de polihidroxiácido incluyen, pero no se limitan a, ácido lactobiónico, ácido glucónico, y galactosa.
Como se usa aquí, “farmacéuticamente aceptable” significa adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebidas, acorde con una relación riesgobeneficio razonable, y eficaz para su uso previsto dentro del alcance del buen juicio médico.
Las “sales” incluyen derivados de un agente activo, en el que el agente activo se modifica obteniendo sales de adición de ácidos o bases del mismo. Preferiblemente, las sales son sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos, y similares. Las sales de adición de bases incluyen, pero no se limitan a, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris-(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y arginina, diciclohexilamina, y similares. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, y similares. Los ejemplos de sales de amonio y de amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio, y similares. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, y similares. Los métodos estándar para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones son bien conocidos en la técnica, y se describen en diversas referencias, que incluyen, por ejemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, A. Gennaro, ed., 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA.
Como se usa aquí, “solvato” significa un complejo formado por solvatación (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del agente activo de la presente invención), o un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto (el agente activo de la presente invención) con una o más moléculas de disolvente. En la presente invención, el solvato preferido es hidrato. Los ejemplos de hidrato incluyen, pero no se limitan a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, hexahidrato, etc. Alguien de pericia normal en la técnica debería entender que la sal farmacéuticamente aceptable del presente compuesto también puede existir en forma de solvato. El solvato se forma normalmente mediante hidratación, que forma parte de la preparación del presente compuesto o mediante la absorción natural de humedad por parte del compuesto anhidro de la presente invención. Los solvatos que incluyen hidratos pueden consistir en relaciones estequiométricas, por ejemplo con dos, tres, cuatro moléculas de sal por solvato o por molécula de hidrato. Otra posibilidad, por ejemplo, es que dos moléculas de sal estén estequiométricamente relacionadas con tres, cinco, siete moléculas de disolvente o hidrato. Disolventes usados para la cristalización, tales como alcoholes, especialmente metanol y etanol; aldehídos; cetonas, especialmente acetona; ésteres, por ejemplo acetato de etilo; pueden estar embebidos en la red del cristal. Se prefieren los disolventes farmacéuticamente aceptables.
La expresión “sustancialmente similar”, como se usa aquí, significa un espectro analítico, tal como patrones de XRPD, espectroscopía Raman, etc., que se asemeja en gran medida al espectro de referencia tanto en las ubicaciones de los picos como en su intensidad.
Los términos “excipiente”, “portador” y “vehículo” se usan indistintamente a lo largo de esta solicitud, y denotan una sustancia con la que se administra un compuesto de la presente invención.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de una forma cristalina que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad u otra afección médica indeseable, es suficiente para tener un efecto beneficioso con respecto a esa enfermedad o afección. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de la forma cristalina, la enfermedad o afección y su gravedad, y la edad, peso, etc. del paciente a tratar. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina dada está dentro de la pericia normal de la técnica, y no requiere más que experimentación rutinaria.
Como se usa aquí, la frase “un trastorno caracterizado por proliferación celular” o “una afección caracterizada por proliferación celular” incluye, pero no se limita a, cáncer, tumores benignos y malignos. Los ejemplos de cáncer y tumores incluyen, pero no se limitan a, cánceres o crecimiento tumoral del colorrecto, mama, pulmón, hígado, páncreas, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, riñón, sangre y corazón (por ejemplo, leucemia, linfoma, y carcinoma).
Los términos “tratar”, “tratando” o “tratamiento”, con referencia a una enfermedad o trastorno en particular, incluyen la prevención de la enfermedad o trastorno, y/o la disminución, mejora, alivio o anulación de los síntomas y/o patología de la enfermedad o trastorno. En general, los términos que se usan aquí se refieren a mejorar, aliviar, disminuir, y eliminar los síntomas de una enfermedad o afección. Una molécula o compuesto candidato descrito aquí puede estar en una cantidad terapéuticamente eficaz en una formulación o medicamento, que es una cantidad que puede conducir a un efecto biológico, tal como la apoptosis de ciertas células (por ejemplo, células cancerosas), la reducción de la proliferación de ciertas células, o conducir a mejorar, aliviar, disminuir, o eliminar los síntomas de una enfermedad o afección, por ejemplo. Los términos también pueden referirse a reducir o detener la tasa de proliferación celular (por ejemplo, ralentizar o detener el crecimiento del tumor) o reducir la cantidad de células cancerosas que proliferan (por ejemplo, extirpar parte o la totalidad de un tumor). Estos términos también se aplican a la reducción de un título de un microorganismo en un sistema (es decir, una célula, un tejido, o un sujeto) infectado con un microorganismo, la reducción de la tasa de propagación microbiana, la reducción de la cantidad de síntomas o el efecto de un síntoma asociado con la infección microbiana, y/o la eliminación de cantidades detectables del microbio del sistema. Los ejemplos de microorganismos incluyen, pero no se limitan a, virus, bacterias, y hongos.
Como se usa aquí, los términos “inhibir” o “reducir” la proliferación celular pretenden ralentizar, disminuir, o, por ejemplo, detener la cantidad de proliferación celular, según se mide usando métodos conocidos por aquellos de pericia normal en la técnica, por ejemplo en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 100%, en comparación a células que proliferan que no están sujetas a los métodos y composiciones de la presente solicitud.
Como se usa aquí, el término “apoptosis” se refiere a un programa intrínseco de autodestrucción o suicidio celular. En respuesta a un estímulo desencadenante, las células experimentan una cascada de eventos que incluyen la contracción celular, la formación de ampollas en las membranas celulares, y la condensación y fragmentación cromáticas. Estos eventos culminan en la conversión celular en grupos de partículas unidas a la membrana (cuerpos apoptóticos), que después son absorbidos por los macrófagos.
Materiales Cristalinos
En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I (base libre). En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de una sal y/o solvato del Compuesto I. En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de una sal del Compuesto I, en la que la sal es una sal de adición de ácido clorhídrico. En un ejemplo de la presente descripción, la sal es una sal de adición de ácido sulfúrico. En un ejemplo de la presente descripción, la sal es una sal de adición de ácido sulfónico. En un ejemplo de la presente descripción, la sal es una sal de adición de ácido carboxílico. En un ejemplo de la presente descripción, la sal es una sal de adición de polihidroxiácido.
Ejemplos de la sal cristalina incluyen, pero no se limitan a, sal de ácido clorhídrico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido málico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido acético, sal de ácido fosfórico, sal de ácido L-(+)-tartárico, sal de ácido D-glucurónico, sal de ácido benzoico, sal de ácido succínico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico, sal de ácido malónico, sal de ácido bencenosulfónico, y sal de ácido 1-hidroxi-2-naftoico. En un ejemplo, la relación del Compuesto I a ácido en la sal cristalina es alrededor de 1:0,5 a alrededor de 1:3.
Un ejemplo de solvato cristalino incluye, pero no se limita a, solvato de NMP (W-metil-2-pirrolidona) del Compuesto I.
En un ejemplo, las formas cristalinas se caracterizan por los intervalos de planos interred determinados por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El espectro de XRPD generalmente se representa mediante un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la ubicación de los picos, es decir, el ángulo de difracción 20 (dos theta) en grados. Las intensidades a menudo se dan entre paréntesis con las siguientes abreviaturas: muy fuerte = vst; fuerte = st; media = m; débil = w; y muy débil = vw. Los picos característicos de un XRPD dado se pueden seleccionar según las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras. El % de intensidad de los picos con respecto al pico más intenso puede representarse como I/Io.
Los expertos en la técnica reconocen que las medidas de las ubicaciones y/o intensidad de los picos de XRPD para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de grado 20 permiten márgenes de error apropiados. Normalmente, los márgenes de error están representados por “±”. Por ejemplo, el grado 20 de alrededor de “8,716±0,3” denota un intervalo de alrededor de 8,716+0,3, es decir, alrededor de 9,016, a alrededor de 8,716-0,3, es decir, alrededor de 8,416. Dependiendo de las técnicas de preparación de la muestra, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, la variación operativa humana, etc., los expertos en la técnica reconocen que el error de márgenes apropiado para un XRPD puede ser alrededor de ±0,7; ±0,6; ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05; o menos.
Los detalles adicionales de los métodos y equipos usados para el análisis de XRPD se describen en la sección de Ejemplos.
En un ejemplo, las formas cristalinas se caracterizan por calorimetría diferencial de barrido (DSC). El termograma de DSC generalmente se expresa mediante un diagrama que representa el flujo de calor normalizado en unidades de vatios/gramo (“W/g”) frente a la temperatura de la muestra medida, en grados C. El termograma de DSC generalmente se evalúa para las temperaturas de inicio y final extrapoladas, la temperatura máxima, y el calor de fusión. Un valor característico de pico de un termograma de DSC se usa a menudo como el pico característico para distinguir esta estructura cristalina de otras.
Los expertos en la técnica reconocen que las medidas del termograma de DSC para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de un solo valor característico de pico, expresados en grados C, permiten márgenes de error apropiados. Normalmente, los márgenes de error están representados por “±”. Por ejemplo, el valor característico de pico único de alrededor de “53,09±2,0” denota un intervalo de alrededor de 53,09+2, es decir, alrededor de 55,09, a alrededor de 53,09-2, es decir, alrededor de 51,09. Según las técnicas de preparación de la muestra, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, las variaciones operativas humanas, etc., los expertos en la técnica reconocen que el error apropiado de los márgenes para un valor característico de pico único puede ser ±2,5; ±2,0; ±1,5; 1,0; ±0,5; o menos.
Los detalles adicionales de los métodos y equipos usados para el análisis de termogramas de DSC se describen en la sección de Ejemplos.
En un ejemplo, las formas cristalinas se caracterizan por espectroscopía Raman. El espectro Raman normalmente se representa mediante un diagrama que representa la intensidad Raman de los picos frente al desplazamiento Raman de los picos. Los “picos” de la espectroscopía Raman también se conocen como “bandas de absorción”. Las intensidades a menudo se dan entre paréntesis con las siguientes abreviaturas: fuerte = st; media = m; y débil = w. Los picos característicos de un espectro Raman dado se pueden seleccionar según las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
Los expertos en la técnica reconocen que las medidas de los desplazamientos y/o intensidad de los picos Raman para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores del desplazamiento de los picos, expresados en números de onda recíprocos (cm-1), permiten márgenes de error apropiados. Normalmente, los márgenes de error están representados por “±”. Por ejemplo, el desplazamiento Raman de alrededor de “1310±10” denota un intervalo de alrededor de 1310+10, es decir, alrededor de 1320, a alrededor de 1310-10, es decir, alrededor de 1300. Dependiendo de las técnicas de preparación de la muestra, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, las variaciones operativas humanas, etc., los expertos en la técnica reconocen que el error de márgenes apropiado para un desplazamiento Raman puede ser ±12; ±10; ±8; ±5; ±3; ±1; o menos.
Los detalles adicionales de los métodos y equipos usados para el análisis de espectroscopía Raman se describen en la sección de Ejemplos.
En un ejemplo, la forma cristalina del Compuesto I (base libre). En algunos ejemplos, la forma cristalina del Compuesto I (base libre) presenta diferentes polimorfos. Los ejemplos de la forma cristalina del Compuesto I (base libre) incluyen, pero no se limitan a, polimorfos A, C, E y G, como se definen en las siguientes secciones.
En algunos ejemplos, una forma de polimorfo es más estable que las otras formas. En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) muestra una alta estabilidad. En algunos ejemplos, diferentes polimorfos del Compuesto I (base libre) se convierten en otras formas polimorfas bajo ciertas condiciones. En algunos ejemplos, los polimorfos C, E y/o G se convierten en el polimorfo A en condiciones adecuadas. En un ejemplo, cada uno de los polimorfos C, E y G se convierte independientemente en el polimorfo A en una disolución a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. El polimorfo A es la forma termodinámicamente más estable; sin embargo, otras formas pueden formarse o favorecerse cinéticamente bajo ciertas condiciones.
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede comprender una mezcla de una 0 más formas de polimorfos del Compuesto I. En algunos ejemplos, la forma cristalina del Compuesto I puede comprender una forma sustancialmente pura de un tipo de polimorfo. En un ejemplo, la forma cristalina del Compuesto 1 puede comprender más de alrededor de 99,9%, alrededor de 99,8%, alrededor de 99,7%, alrededor de 99,6%, alrededor de 99,5%, alrededor de 99,4%, alrededor de 99,3%, alrededor de 99,2%, alrededor de 99,1%, o alrededor de 99,0% de un polimorfo del Compuesto I. En otro ejemplo, la forma cristalina del Compuesto I puede comprender más de alrededor de 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, o 90% de un polimorfo del Compuesto I. En algunos ejemplos, la forma cristalina del Compuesto I puede comprender más de alrededor de 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, o 40% de un polimorfo del Compuesto I.
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede comprender al menos alrededor del 99,9%, alrededor de 99,8%, alrededor de 99,7%, alrededor de 99,6%, alrededor de 99,5%, alrededor de 99,4%, alrededor de 99,3%, alrededor de 99,2%, alrededor de 99,1%, alrededor de 99,0%, alrededor de 98%, alrededor de 97%, alrededor de 96%, alrededor de 95%, alrededor de 94%, alrededor de 93%, alrededor de 92%, alrededor de 91%, alrededor de 90%, o alrededor de 85% de polimorfo A del Compuesto I (base libre).
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede ser el polimorfo A del Compuesto I (base libre) que comprende alrededor de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 18%, o 20% de polimorfos C, E o G, o mezclas de los mismos.
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede ser el polimorfo C del Compuesto I (base libre) que comprende alrededor de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 18%, o 20% de polimorfo A.
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede ser el polimorfo E del Compuesto I (base libre) que comprende alrededor de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 18%, o 20% de polimorfo A.
En un ejemplo de la presente descripción, la forma cristalina del Compuesto I puede ser el polimorfo G del Compuesto I (base libre) que comprende alrededor de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 18%, o 20% de polimorfo A.
En un ejemplo, la presente descripción proporciona una forma cristalina del Compuesto I que es muy pura. En un ejemplo de la presente descripción, la pureza de la forma cristalina del Compuesto I puede ser al menos 99,9%, alrededor de 99,8%, alrededor de 99,7%, alrededor de 99,6%, alrededor de 99,5%, alrededor de 99,4%, alrededor de 99,3%, alrededor de 99,2%, alrededor de 99,1%, alrededor de 99,0%, alrededor de 98%, alrededor de 97%, alrededor de 96%, alrededor de 95%, alrededor de 94%, alrededor de 93%, alrededor de 92%, alrededor de 91%, o alrededor de 90% puro con respecto al Compuesto I.
En la sección de Ejemplos de esta solicitud se describen métodos adicionales para caracterizar las presentes formas cristalinas.
Polimorfo A
En un ejemplo, el Polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 7,730, 22,050 y 24,550 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD del polimorfo A cristalino del Compuesto I (base libre) comprende además picos a alrededor de 9,410 y 27,700 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En un ejemplo adicional, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) comprende además picos a alrededor de 17,950 y 25,400 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) comprende además al menos un pico a alrededor de 11,230, 11,630, 16,900, 18,580, 23,300 y 26,700 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1. Tabla de XRPD del Polimorfo A del Com uesto I base libre
En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 1.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que comprende una endotermia pronunciada a alrededor de 215,41°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta además un termograma de DSC que comprende uno o más de los siguientes picos: exotermia a alrededor de 216,92±2,0°C, endotermia a alrededor de 230,56±2,02C, exotermia a alrededor de 232,84±2,0°C, y endotermia a alrededor de 241,56±2,0°C. En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 2.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 5. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo A del Compuesto I (base libre) puede tener el hábito cristalino de agujas delgadas que forman grumos sueltos en una escala macroscópica, que son sustancialmente similares a las Figuras 6A y 6B.
Polimorfo C
En un ejemplo, el polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 5,720 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2. Tabla de XRPD del Polimorfo C del Compuesto I (base libre)
En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 7.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 246,47°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 8.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 9. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo C del Compuesto I (base libre) puede consistir en aglomerados de agujas a escala macroscópica, que son sustancialmente similares a las Figuras 10A y 10B.
Polimorfo E
En un ejemplo, el Polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 5,680 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD del polimorfo cristalino E del Compuesto I (base libre) comprende además al menos un pico a alrededor de 12,200, 12,600, 25,360, y 27,560 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la Tabla 3 a continuación:
Tabla 3. Tabla de XRPD del Polimorfo E del Compuesto I (base libre)
En una realización específica, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 11.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 231,992C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 12.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 13. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo E del Compuesto I (base libre) puede ser sustancialmente similar a las Figuras 14A y 14B.
Polimorfo G
En un ejemplo, el polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 5,000 y 6,060 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4. Tabla de XRPD del Polimorfo G del Com uesto I base libre
En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 16.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 222,11°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 17.
En un ejemplo, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 18. En otro ejemplo, la forma cristalina del polimorfo G del Compuesto I (base libre) puede ser sustancialmente similar a las Figuras 19A y 19B.
Sal de HCl del Compuesto I
En un ejemplo, la forma cristalina de la sal de HCl del Compuesto I presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 4,660 y 24,540 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la forma cristalina de la sal de HCl del Compuesto I comprende además uno, dos, tres, o cuatro picos seleccionados de a alrededor de 19,260, 20,160, 24,920, y 26,360 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la forma cristalina de la sal de HCl del Compuesto I comprende además uno, dos, o tres picos seleccionados de a alrededor de 13,980, 14,540, 25,380, y 28,940 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 6. Tabla de XRPD de una sal de HCl del Compuesto I
En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 21.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 266,272C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 22. En un ejemplo, no hay un punto de fusión claro para la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 23. En otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de HCl del Compuesto I puede consistir en pequeñas agujas que forman aglomerados a escala macroscópica, que pueden ser sustancialmente similares a la Figura 24. En un ejemplo, la relación de HCl y Compuesto I en la sal de HCl del Compuesto I es alrededor de 1:1.
Sal de Ácido Maleico del Compuesto I
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 7,400, 18,440 y 26,500 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido maleico cristalina del Compuesto I comprende además uno, dos, tres, o cuatro picos seleccionados de a alrededor de 22,320, 23,920, 24,300, y 25,240 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido maleico cristalina del Compuesto I comprende además uno, dos, tres, o cuatro picos seleccionados de a alrededor de 5,040, 15,080, 15,880, 20,860, y 28,540 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 7. Tabla de XRPD de una sal de ácido maleico del Com uesto I
En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 26.
En un ejemplo, la forma cristalina de la sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 217,32°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 27.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 28. En otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido maleico del Compuesto I puede consistir en pequeñas agujas que forman aglomerados a escala macroscópica, que pueden ser sustancialmente similares a la Figura 29. En un ejemplo, la relación de ácido maleico y Compuesto I en la sal de ácido maleico del Compuesto I es alrededor de 1:1.
Sal de Ácido Fumárico del Compuesto I
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 6,360 y 24,800 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido fumárico cristalina del Compuesto I comprende además al menos uno, dos, o tres picos seleccionados de a alrededor de 19,660, 20,420, y 26,860 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido fumárico cristalina del Compuesto I comprende además al menos uno, dos, tres, o cuatro picos a alrededor de 12,680, 17,020, 25,180, y 28,280 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 8. Tabla de XRPD de una sal de ácido fumárico del Compuesto I
En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 31.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 222,40°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 32.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 33. En otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido fumárico del Compuesto I puede consistir en pequeñas agujas que forman aglomerados a escala macroscópica, que pueden ser sustancialmente similares a la Figura 34. En un ejemplo, la relación de ácido fumárico y Compuesto I en la sal de ácido fumárico del Compuesto I es alrededor de 1:1.
Sal de Ácido Cítrico del Compuesto I
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 4,900, 25,380, y 27,500 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido cítrico cristalina del Compuesto I comprende además al menos uno, dos, tres, o cuatro picos a alrededor de 15,360, 18,100, 19,300, y 26,140 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido cítrico cristalina del Compuesto I comprende además al menos uno, dos, tres, o cuatro picos a alrededor de 17,400, 18,680, 24,040, y 26,740 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 9. Tabla de XRPD de una sal de ácido cítrico del Compuesto I
En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 36.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 196,86°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 37.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 38. En otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido cítrico del Compuesto I puede consistir en pequeñas agujas que forman aglomerados a escala macroscópica, que pueden ser sustancialmente similares a la Figura 39. En un ejemplo, la relación de ácido cítrico y Compuesto I en la sal de ácido cítrico del Compuesto I es alrededor de 1:1.
Sal de Ácido L-Málico del Compuesto I
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende picos a alrededor de 6,580, 6,780, y 25,560 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido L-málico cristalina del Compuesto I comprende además uno, dos, tres, o cuatro picos seleccionados de a alrededor de 19,560, 23,660, 26,060, y 26,960 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,7; alrededor de ±0,6; alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En otro ejemplo, el XRPD de la sal de ácido L-málico cristalina del Compuesto I comprende además uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de a alrededor de 8,800, 11,800, 18,600, 24,460, y 25,080 grados dos theta, con el margen de error de alrededor de ±0,5; alrededor de ±0,4; alrededor de ±0,3; alrededor de ±0,2; alrededor de ±0,1; alrededor de ±0,05; o menos. En aún otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un XRPD que comprende los picos que se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 10. Tabla de XRPD de una sal de ácido L-málico del Com uesto I
En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un XRPD que es sustancialmente similar a la Figura 41.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que comprende un valor característico máximo a alrededor de 209,67°C, con el margen de error de alrededor de ±2,5; alrededor de ±2,0; alrededor de ±1,5; alrededor de ±1,0; alrededor de ±0,5; o menos. En un ejemplo específico, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un termograma de DSC que es sustancialmente similar a la Figura 42.
En un ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I presenta un espectro de RMN 1H que es sustancialmente similar a la Figura 43. En otro ejemplo, la forma cristalina de una sal de ácido L-málico del Compuesto I puede consistir en pequeñas agujas que forman aglomerados a escala macroscópica, que pueden ser sustancialmente similares a la Figura 44. En un ejemplo, la relación de ácido L-málico y Compuesto I en la sal de ácido L-málico del Compuesto I es alrededor de 1:1.
Formulaciones Farmacéuticas
En otro ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del mismo, como se describe aquí, como ingrediente activo, combinado con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto I y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes se añaden a la formulación para una variedad de fines.
Se pueden añadir diluyentes a las formulaciones de la presente invención. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacilatos (por ejemplo, EUDRAGIT(r)), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, goma de tragacanto, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, KLUCEL), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, METHOCEL), glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), almidón pregelatinizado, alginato de sodio, y almidón. La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede incrementarse mediante la adición de un disgregante a la composición. Los disgregantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL y PRIMELLOSE), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON y POLYPLASDONE), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB), almidón de patata, y almidón.
Pueden añadirse deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido se prepara mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo que puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades en la superficie. Se puede añadir un lubricante a la composición para reducir la adherencia y facilitar la liberación del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc.
Los agentes aromatizantes y los potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificación sea más apetecible para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor habituales para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por parte del paciente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas se pueden preparar usando las formas cristalinas de la presente invención y cualesquiera otros excipientes sólidos en los que los componentes se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol, o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente por toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, goma arábiga, tragacanto, carragenano, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas también pueden contener un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tubo digestivo. Dichos agentes incluyen goma arábiga, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico, tragacanto de almidón, y goma xantana.
Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como aspartamo, lactosa, sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido, para mejorar el sabor.
Para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento, se pueden añadir conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiaminotetraacético, a niveles seguros para la ingestión.
Una composición líquida también puede contener un amortiguador tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico, o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. El científico de la formulación puede determinar fácilmente la selección de los excipientes y las cantidades usadas basándose en la experiencia y la consideración de los procedimientos estándar y los trabajos de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados, y composiciones compactadas. Las dosis incluyen dosis adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosis pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, bolsitas, trociscos, y pastillas, así como jarabes líquidos, suspensiones, aerosoles, y elixires.
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferiblemente una composición sólida granulada o en polvo de la invención, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta puede estar hecha de gelatina, y opcionalmente contener un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
Una composición para obtener comprimidos o para el llenado de cápsulas se puede preparar mediante granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se amasan y después se mezclan adicionalmente en presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se apelmacen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca, y después se tamiza y/o se muele hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado se puede formar en comprimidos, o se pueden añadir otros excipientes antes de la formación de comprimidos, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición de formación de comprimidos se puede preparar convencionalmente mediante amasado en seco.
Por ejemplo, la composición amasada de los activos y excipientes se puede compactar en un lingote o una lámina, y después se puede triturar en gránulos compactados. Los gránulos compactados se pueden comprimir posteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una composición amasada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son especialmente adecuados para la formación de comprimidos por compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, fosfato dicálcico dihidratado, y sílice coloidal. El uso apropiado de estos y otros excipientes en la formación de comprimidos por compresión directa es conocido por aquellos en la técnica con experiencia y habilidad en retos de formulación particulares de la formación de comprimidos por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados antes mencionados que se describieron con referencia a la preparación de comprimidos; sin embargo, no se someten a una etapa final de formación de comprimidos.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos en la técnica.
En una realización, una forma de dosificación se puede proporcionar como un kit que comprende la forma cristalina del Compuesto I y excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables como componentes separados. En algunas realizaciones, el kit de la forma de dosificación permite a los médicos y pacientes formular una disolución oral o una disolución inyectable antes de su uso disolviendo, suspendiendo, o mezclando la forma cristalina del Compuesto I con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, un kit de la forma de dosificación que proporciona la forma cristalina del Compuesto I tiene una estabilidad mejorada del Compuesto I en comparación con las formulaciones líquidas preformuladas del Compuesto I.
No es necesario que las formulaciones de la presente descripción contengan sólo una forma cristalina del Compuesto I. Las formas cristalinas de la presente descripción pueden usarse en formulaciones o composiciones farmacéuticas como componentes individuales o mezclas junto con otras formas cristalinas del Compuesto I. En un ejemplo, las formulaciones o composiciones farmacéuticas de la presente descripción contienen 25-100% o 50-100% en peso de al menos una de las formas cristalinas del Compuesto I como se describe aquí, en la formulación o composición.
Uso Terapéutico
Las referencias a los métodos de tratamiento expuestas más abajo se han de interpretar como referencias a compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la presente invención o descripción para uso en esos métodos.
La presente descripción también proporciona el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación de células. En un ejemplo, se proporciona un método para activar selectivamente la proteína p53, que comprende poner en contacto una célula afectada por un trastorno relacionado con la proliferación celular con el presente compuesto. En un ejemplo, el método comprende poner en contacto células cancerosas y/o tumorales con la forma cristalina del Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del mismo, como se describe aquí. En otro ejemplo, el método de poner en contacto células cancerosas y/o tumorales con la forma cristalina del Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del mismo, como se describe aquí, puede inducir la apoptosis celular o aliviar o prevenir la progresión del trastorno.
Además, se describen métodos para tratar cánceres, células cancerosas, tumores, o células tumorales. Los ejemplos no limitativos de cáncer que pueden tratarse mediante los métodos de esta descripción incluyen cáncer o células cancerosas de: colorrecto, mama, pulmón, hígado, páncreas, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, ovario, cuello uterino, tiroides, vejiga, riñón, y sangre y corazón (por ejemplo, leucemia, linfoma, y carcinoma). Los ejemplos no limitativos de tumores que pueden tratarse mediante los métodos de esta descripción incluyen tumores y células tumorales de: colorrecto, mama, pulmón, hígado, páncreas, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, riñón, y sangre y corazón (por ejemplo, leucemia, linfoma, y carcinoma).
La presente descripción también proporciona métodos para tratar, prevenir, mejorar, y/o aliviar la progresión de trastornos o afecciones caracterizadas por la proliferación celular en un sujeto. Más particularmente, los métodos de la presente invención implican la administración de una cantidad eficaz de la forma cristalina de los compuestos de quinolona descritos aquí, en un sujeto, para tratar un trastorno o una afección caracterizada por la proliferación celular. La forma cristalina se puede administrar en una cantidad eficaz para activar selectivamente las proteínas p53 en células cancerosas y/o tumorales, lo que puede conducir a la muerte celular o apoptosis. Los términos “sujeto” y “paciente” se usan indistintamente a lo largo de la presente solicitud.
Como se usa aquí, la administración puede efectuarse o realizarse usando cualquiera de los diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica. La forma cristalina se puede administrar, por ejemplo, por vía subcutánea, intravenosa, parenteral, por vía intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, tópica, enteral (por ejemplo, por vía oral), rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, por inhalación en aerosol, por bomba de fármaco, o a través de un reservorio implantado en formulaciones de dosificación que contienen portadores o vehículos convencionales no tóxicos y fisiológicamente aceptables.
Además, las formas cristalinas descritas en la presente pueden administrarse en un área localizada que necesite tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y sin limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, parches transdérmicos, mediante inyección, mediante catéter, mediante supositorio, o mediante implante (el implante puede ser opcionalmente de un material poroso, no poroso, o gelatinoso), incluyendo membranas, tales como membranas o fibras silásticas.
La forma en que se administra la forma cristalina (por ejemplo, jarabe, elixir, cápsula, comprimido, espuma, emulsión, gel, etc.) dependerá en parte de la vía por la que se administre. Por ejemplo, para la administración mucosal (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal, intestinal, mucosa bronquial), se pueden usar gotas nasales, aerosoles, inhalantes, nebulizadores, colirios, o supositorios. La forma cristalina también se puede usar para recubrir materiales bioimplantables para mejorar el crecimiento de neuritas, la supervivencia neuronal, o la interacción celular con la superficie del implante. Las formas cristalinas descritas aquí se pueden administrar junto con otros agentes biológicamente activos, tales como agentes anticancerosos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, anestésicos, y otros agentes que pueden controlar uno o más síntomas o causas de un trastorno o una afección caracterizada por la proliferación celular.
En un ejemplo, la forma cristalina del Compuesto I, o la forma cristalina de la sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del Compuesto I, como se describe aquí, puede administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos. En un ejemplo, el uno o más agentes terapéuticamente activos es un agente anticanceroso. En algunos ejemplos, el uno o más agentes anticancerosos terapéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, vinblastina, vincristina, etopósido, doxorrubicina, herceptina, lapatinib, gefitinib, erlotinib, tamoxifeno, fulvestrant, anastrozol, lectrozol, exemestano, fadrozol, ciclofosfamida, taxotere, melfalán, clorambucilo mecloretamina, clorambucilo, fenilalanina, mostaza, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), estreptozotocina, busulfano, tiotepa, cisplatino, carboplatino, dactinomicina (actinomicina D), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, plicamicina, mitomicina C, bleomicina, combinaciones de los mismos, y similares. En otro ejemplo, el uno o más agentes anticancerosos terapéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de PARP (poli(DP-ribosa)polimerasa). Los inhibidores de PARP adecuados incluyen, pero no se limitan a, 4-(3-(1-(ciclopropanocarbonil)piperazin-4-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (olaparib, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-bencimidazol-4-carboxamida (Veliparib, ABT-888), (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (talazoparib, BMN 673), 4-yodo-3-nitrobenzamida (iniparib, BSI-201), 8-fluoro-5-(4-((metilamino)metil)fenil)-3,4-dihidro-2H-azepino[5,4,3-cd]indol-1(6H)-ona, sal de ácido fosfórico (Rucaparib, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(dimetilamino)metil]fenil]-5,6-dihidroimidazo[4,5,1-/k][1,4]benzodiacepin-7(4H)-ona (AG14361), 3-aminobenzamida (INO-1001), 2-(2-fluoro-4-((S)-pirrolidin-2-il)fenil)-3H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (A-966492), hidrocloruro de N-(5,6-dihidro-6-oxo-2-fenantridinil)-2-acetamida (PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-dihidro-4-oxo-3,4-dihidro-4-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-2-quinazolinapropanamida (ME0328), 5-(2-oxo-2-feniletoxi)-1(2H)-isoquinolinona (UPF-1069), 4-[[4-fluoro-3-[(4-metoxi-1-piperidinil)carbonil]fenil]metil]-1(2H)-ftalazinona (AZD 2461), y similares. En otro ejemplo, el uno o más agentes terapéuticamente activos es un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos, el uno o más agentes inmunoterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo monoclonal, una célula efectora inmunitaria, transferencia celular adoptiva, una inmunotoxina, una vacuna, una citocina, y similares.
En otro ejemplo, la forma cristalina del Compuesto I, o la forma cristalina de la sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del Compuesto I, como se describe aquí, puede administrarse en combinación con radioterapia.
Además, la administración puede comprender administrar al sujeto una pluralidad de dosis durante un período de tiempo adecuado. Dichos regímenes de administración pueden determinarse según métodos de rutina, tras una revisión de la presente descripción.
Las formas cristalinas de la invención se administran generalmente en una dosis de alrededor de 0,01 mg/kg/dosis a alrededor de 100 mg/kg/dosis. Alternativamente, la dosis puede ser de alrededor de 0,1 mg/kg/dosis a alrededor de 10 mg/kg/dosis; o alrededor de 1 mg/kg/dosis a 10 mg/kg/dosis. Pueden emplearse preparaciones de liberación prolongada, o la dosis puede administrarse en tantas dosis divididas como sea conveniente. Cuando se usan otros métodos (por ejemplo, administración intravenosa), las formas cristalinas se administran al tejido afectado a una tasa de alrededor de 0,05 a alrededor de 10 mg/kg/hora, alternativamente de alrededor de 0,1 a alrededor de 1 mg/kg/hora. Tales tasas se mantienen fácilmente cuando estas formas cristalinas se administran por vía intravenosa como se describe aquí. Generalmente, las formulaciones administradas tópicamente se administran en un intervalo de dosis de alrededor de 0,5 mg/kg/dosis a alrededor de 10 mg/kg/dosis. Alternativamente, las formulaciones tópicas se administran a una dosis de alrededor de 1 mg/kg/dosis a alrededor de 7,5 mg/kg/dosis, o incluso alrededor de 1 mg/kg/dosis a alrededor de 5 mg/kg/dosis.
Un intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg/kg es apropiado para una sola dosis. La administración continua es apropiada en el intervalo de alrededor de 0,05 a alrededor de 10 mg/kg.
Las dosis de fármacos también se pueden administrar en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal en lugar de peso corporal, ya que este método logra una buena correlación con ciertas funciones metabólicas y excretoras. Además, el área de superficie corporal se puede usar como denominador común para la dosificación farmacéutica en adultos y niños, así como en diferentes especies animales (Freireich et al., (1966) Cáncer Chemother
Rep. 50, 219-244). Brevemente, para expresar una dosis en mg/kg en cualquier especie dada como la dosis equivalente en mg/m2, la dosis se multiplica por el factor km apropiado. En un ser humano adulto, 100 mg/kg equivalen a 100 mg/kgx37 kg/m2 = 3700 mg/m2.
Una forma de dosificación de la presente invención puede contener el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, y/o solvato del mismo, como se describe aquí, en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de
500 mg. Es decir, una forma de dosificación de la presente invención puede contener el Compuesto I en una cantidad de alrededor de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 3 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, o 500 mg. En una realización, dicha cantidad de dosificación se administra a un paciente como una dosis diaria en una sola dosis o en porciones divididas que se sirven varias veces al día, tal como dos, tres, o cuatro veces al día.
Una forma de dosificación de la presente invención puede administrarse cada hora, diariamente, semanalmente, o mensualmente. La forma de dosificación de la presente invención se puede administrar dos veces al día o una vez al día. La forma de dosificación de la presente invención se puede administrar con alimentos o sin alimentos.
En la medida en que las formas cristalinas descritas aquí pueden adoptar la forma de un mimético o un fragmento del mismo, debe apreciarse que la potencia, y por lo tanto la dosificación de una cantidad eficaz, puede variar. Sin embargo, un experto en la técnica puede evaluar fácilmente la potencia de una forma cristalina del tipo previsto actualmente por la presente solicitud.
En escenarios de un trastorno o afección gradualmente progresiva caracterizada por proliferación celular, las formas cristalinas de la presente solicitud generalmente se administran de manera continua. En determinados entornos, la administración de una forma cristalina descrita aquí puede comenzar antes del desarrollo de los síntomas de la enfermedad, como parte de una estrategia para retrasar o prevenir la enfermedad. En otros entornos, una forma cristalina descrita aquí se administra después del inicio de los síntomas de la enfermedad, como parte de una estrategia para ralentizar o revertir el proceso de la enfermedad y/o como parte de una estrategia para mejorar la función celular y reducir los síntomas.
Un experto en la técnica apreciará que el intervalo de dosificación dependerá de la forma cristalina particular y de su potencia. Se entiende que el intervalo de dosificación es lo suficientemente grande para producir el efecto deseado en el que se mejoran el trastorno neurodegenerativo u otro y los síntomas asociados con el mismo y/o se logra la supervivencia de las células, pero no tan grande como para causar efectos secundarios adversos inmanejables. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad de la forma cristalina específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del individuo que está siendo tratado; el momento y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia, como es bien entendido por los expertos en la técnica. La dosis también puede ser ajustada por el médico individual en caso de cualquier complicación. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando las formas cristalinas descritas aquí se usan según la presente solicitud.
Una cantidad eficaz de las formas cristalinas descritas aquí comprende cantidades suficientes para producir una respuesta biológica medible. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en una forma cristalina terapéutica de la presente solicitud se pueden variar para administrar una cantidad de la forma cristalina activa que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un sujeto y/o aplicación en particular. Preferiblemente, se administra una dosis mínima, y la dosis se aumenta en ausencia de toxicidad limitante de la dosis hasta una cantidad mínimamente eficaz. La determinación y el ajuste de una dosis terapéuticamente eficaz, así como la evaluación de cuándo y cómo realizar dichos ajustes, son conocidos por los expertos en la técnica.
Además, con respecto a los métodos de la presente solicitud, un sujeto preferido es un sujeto vertebrado. Un vertebrado preferido es el de sangre caliente; un vertebrado de sangre caliente preferido es un mamífero. Es deseable que el sujeto tratado por los métodos descritos en la presente sea un ser humano, aunque debe entenderse que los principios de la presente solicitud indican eficacia con respecto a todas las especies de vertebrados que se incluyen en el término “sujeto”. En este contexto, se entiende por vertebrado cualquier especie de vertebrado en la que sea deseable el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. Como se usa aquí, el término “sujeto” incluye tanto sujetos humanos como animales. Por lo tanto, se proporcionan usos terapéuticos veterinarios según la presente solicitud.
Como tal, la presente solicitud prevé el tratamiento de mamíferos tales como seres humanos, así como aquellos mamíferos de importancia por estar en peligro de extinción, tales como tigres siberianos; de importancia económica, tales como animales criados en granjas para el consumo humano; y/o animales de importancia social para los seres humanos, tales como animales que se mantienen como mascotas o en zoológicos o granjas. Los ejemplos de tales animales incluyen, pero no se limitan a: carnívoros tales como gatos y perros; cerdos, incluyendo cerdos, cochinos, y jabalíes; rumiantes y/o ungulados tales como vacas, bueyes, ovejas, jirafas, ciervos, cabras, bisontes, y camellos; y caballos. También se proporciona el tratamiento de las aves, incluyendo el tratamiento de aquellos tipos de aves que
están en peligro de extinción y/o se mantienen en zoológicos, así como aves salvajes, y más particularmente aves salvajes domesticadas, es decir, aves de corral, tales como pavos, gallinas, patos, gansos, gallina de Guinea, y similares, ya que también son de importancia económica para los seres humanos. Por lo tanto, también se proporciona el tratamiento del ganado, incluyendo, pero sin limitarse a, cerdos domesticados, rumiantes, ungulados, caballos (incluyendo los caballos de carrera), aves de corral, y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención, pero no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de su alcance.
EJEMPLOS
Métodos Analíticos - se aplicaron diversos métodos analíticos, como se describe a continuación, a las presentes formas cristalinas y sus precursores para caracterizar sus propiedades fisicoquímicas.
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO (DSC):
Los datos de DSC se recopilaron en sistemas de DSC (DSC 822e - Mettler Toledo) o en TA Instruments Q2000. En general, las muestras en el intervalo de masa de 1 a 5 mg se colocaron en un crisol de aluminio seco y se cerraron con una tapa de aluminio con un orificio. En general, la temperatura inicial fue 20°C, la velocidad de calentamiento fue 10°C/min, y la temperatura final fue 300°C usando un caudal de purga de nitrógeno de 20 ml/min.
ANÁLISIS TERMOGRAVIMÉTRICO (TGA):
Los datos de TGA se recogieron en un aparato TGA 851e. En general, las muestras en el intervalo de masa de aproximadamente 10 mg se colocaron en una bandeja de óxido de aluminio delgada y seca o en una bandeja de aluminio. Por lo general, la bandeja de muestras se escanea entre -30°C y alrededor de 350°C a 5°C/minuto o a 10°C/minuto usando un caudal de purga de nitrógeno a 50 ml/min.
El análisis de TGA también se llevó a cabo usando un analizador termogravimétrico de TA Instruments Discovery IR. La calibración de temperatura se llevó a cabo usando níquel y Alumel™. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio. La muestra se selló herméticamente, se perforó la tapa, y después se introdujo en el horno termogravimétrico. El horno se calentó bajo nitrógeno. La muestra se analizó desde temperatura ambiente hasta 350°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Se usó el software Trios v3.1.2.3591 para generar termogramas.
ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR 1H (RMN 1H):
Los espectros de RMN 1H se obtuvieron usando un instrumento Bruker AVANCE 400 MHz en DMSO-d6 o CDCl3, con tetrametilsilano como patrón interno.
MICROSCOPÍA ÓPTICA CON PLETINA CALIENTE (HSM):
Se usó una cámara Olympus BX41 con Di-Li 5MP y software grab&measure con Hostage Mettler Toledo FP90 con mesa calefactora FP 82. Las muestras se prepararon con pinceles en portaobjetos. La observación se llevó a cabo usando luz no polarizada o luz polarizada usando dos filtros de polarización a aumentos 40, 100, 200, o 400 x. Las imágenes se tomaron mediante software y se exportaron como JPEG; la escala es sólo aproximada y no está validada.
DIFRACCIÓN DE RAYOS X EN POLVO (XRPD):
Los patrones de XRPD se obtuvieron usando un MiniFlex (Rigaku Corporation) usando portamuestras de bajo fondo de silicio (diámetro 24 mm, orificio 0,2 mm). Los tiempos de recogida fueron nominalmente de 75 minutos. Se usó una fuente de radiación Cu Ka de 1,5406 ángstrom que operaba a 15 kV para irradiar las muestras. El intervalo efectivo de 20 fue alrededor de 2-40°C, y la anchura de muestreo fue 0,02°C. Las muestras se trituraron con un mortero y una mano de almirez. Los sólidos se colocaron en portamuestras preparados con grasa y aplanados con un disco de vidrio.
ANÁLISIS DE HPLC:
Las formas cristalinas (es decir, sales y base libre) de la presente invención se analizaron mediante normalización del área total (TAN).
Condiciones de HPLC:
Columna de HPLC: Phenomenex Luna8, 3 mm C18, 4,6 x 50 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 5 ml
Detección: detector DAD, que registra a 240 nm
Fase Móvil: A - H<2>O 0,05% CF<3>COOH
B - CAN 0,05% CF<3>COOH
Programa de bomba de gradiente:
Tiempo de la etapa (minutos) % A % B
0,00 90,0 10,0
0,10 90,0 10,0
10,1 10,0 90,0
12,1 10,0 90,0
15,0 90,0 10,0
Ejemplo 1.Solubilidad de la (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-5-oxo-5H-7-tia-1,11b-diaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Compuesto I, base libre):
Se determinó la solubilidad del Compuesto I suspendiendo el Compuesto I en varios disolventes, después se calentó a una temperatura elevada, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se tomaron muestras de las aguas madres, y se determinó la concentración del Compuesto I mediante HPLC.
Ejemplo 2.Preparación del polimorfo E del Compuesto I (base libre):
El Compuesto I (base libre) se disolvió en una mezcla de disolventes para formar una disolución, que entonces se concentró en una suspensión. A continuación, la suspensión se concentró hasta sequedad. Se añadió un antidisolvente a la suspensión, que se concentró nuevamente hasta sequedad. El análisis de XRPD confirmó la formación del polimorfo E y reveló al polimorfo E como cristalino (Fig. 11). Se midió que el contenido seco fue 99,97% p/p. RMN 1H (Fig. 13) confirmó la estructura de este material como la base libre del Compuesto.
Ejemplo 3.Preparación del polimorfo A del Compuesto I (base libre):
El polimorfo E del Compuesto I (base libre) preparado en el Ejemplo 2 se suspendió en una mezcla de disolventes. La suspensión se calentó, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión se filtró, y la torta de filtración resultante se secó para proporcionar el polimorfo A. El análisis de XRPD confirmó la formación del polimorfo A y reveló al polimorfo A como cristalino (Fig. 1). Se midió que el contenido seco fue 99,86% p/p. RMN 1H (Fig. 5) confirmó la estructura de este material como la base libre del Compuesto I.
El termograma de DSC (Fig. 2) muestra una endotermia pronunciada a aproximadamente 215°C, seguida de una exotermia a aproximadamente 217°C, una endotermia a aproximadamente 231 °C, una exotermia a aproximadamente 233°C, y una endotermia a aproximadamente a 242°C. Sin estar atados por ninguna teoría, estos eventos son consistentes con una fusión, seguida de una recristalización, otra fusión y recristalización, y un evento de fusión final. El termograma de TGA (Fig. 3) muestra una pérdida de peso aproximada de 0,3% desde la temperatura ambiente hasta 300°C. La Figura 4 muestra una superposición de los termogramas de DSC y TGA.
Ejemplo 4.Preparación del polimorfo C del Compuesto I (base libre):
El polimorfo A del Compuesto I se suspendió en un disolvente orgánico a temperatura elevada, se filtró, y las aguas madres se enfriaron para formar una suspensión, que se filtró para obtener sólidos blancos como agujas. RMN 1H (Fig. 9) confirmó la estructura de este material como la base libre del Compuesto I.
El análisis de XRPD reveló que al polimorfo C como cristalino, como se muestra en la Figura 7.
Ejemplo 5.Preparación del polimorfo G del Compuesto I (base libre):
El polimorfo A del Compuesto I se suspendió en otro disolvente orgánico a temperatura elevada. La suspensión se filtró, y las aguas madres se evaporaron para formar una suspensión, que se filtró para obtener un sólido ligeramente amarillo. RMN 1H (Fig. 18) confirmó la estructura de este material como la base libre del Compuesto I.
El análisis de XRPD reveló que al polimorfo G como cristalino, como se muestra en la Figura 16.
Ejemplo 6.Ensayo de solubilidad y estabilidad de formas polimorfas
La solubilidad de los polimorfos A, C, E y G del Compuesto I (base libre) se determinó suspendiendo aproximadamente 25 mg de cada polimorfo en disolventes orgánicos, y las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas durante 1 h. Se filtró una muestra, y se determinó la concentración mediante HPLC. La suspensión restante se evaporó, y el sólido se analizó mediante XRPD para confirmar que la forma polimórfica en la suspensión seguía siendo la misma forma polimórfica usada para el experimento.
La solubilidad de cada polimorfo se muestra en la Figura 20. El polimorfo A exhibió la solubilidad más baja, identificándolo como el más estable.
Ejemplo 7.Preparación de una sal de HCl del Compuesto I:
El Compuesto I se disolvió en una mezcla de disolventes a una temperatura elevada, y después se añadió HCl. La suspensión se agitó durante la noche, después se filtró, y se lavó para obtener una sal de HCl del Compuesto I como un polvo blanco (62% de rendimiento). La sal resultante se caracterizó por RMN 1H (Fig. 23), XRPD (Fig. 21), y TGA (Fig. 25). El TGA mostró que la sal de HCl del Compuesto I demostró una pérdida de hasta 0,9% en peso a 140°C.
Ejemplo 8.Preparación de una sal de ácido maleico del Compuesto I:
El Compuesto I se disolvió en una mezcla de disolventes a una temperatura elevada, y después se añadió ácido maleico a la mezcla. La suspensión resultante se enfrió y se agitó, se filtró, y se lavó para obtener una sal de ácido maleico del Compuesto I como un polvo blanco (86% de rendimiento). La sal resultante se caracterizó por RMN 1H (Fig. 28), XRPD (Fig. 26), y TGA (Fig. 30). El TGA mostró que la sal de ácido maleico del Compuesto I demostró hasta una pérdida de hasta 2,9% en peso a 140°C. Sin estar atados por ninguna teoría, esta pérdida de peso puede atribuirse a la pérdida de disolvente.
Ejemplo 9.Preparación de una sal de ácido fumárico del Compuesto I:
El Compuesto I se disolvió en una mezcla de disolventes a una temperatura elevada, y después se añadió ácido fumárico a la mezcla. La suspensión resultante se enfrió, se agitó, se filtró, y se lavó para obtener una sal de ácido fumárico del Compuesto I como un polvo blanco (104% de rendimiento). La sal resultante se caracterizó por RMN 1H (Fig. 33), XRPD (Fig. 31), y TGA (Fig. 35). El TGA mostró que la sal de ácido fumárico del Compuesto I demostró una pérdida de hasta 6,6% en peso a 140°C.
Ejemplo 10.Preparación de una sal de ácido cítrico del Compuesto I:
El Compuesto I se disolvió en una mezcla de disolventes a una temperatura elevada, después se añadió ácido cítrico a la mezcla. La suspensión resultante se enfrió, se agitó, se filtró, y se lavó para obtener una sal de ácido cítrico del Compuesto I como un polvo blanco (93% de rendimiento). La sal resultante se caracterizó por RMN 1H (Fig. 38), XRPD (Fig. 36), y TGA (Fig. 40). El TGA mostró que la sal de ácido cítrico del Compuesto I demostró una pérdida de hasta 5,2% en peso a 140°C.
Ejemplo 11.Preparación de una sal de ácido L-málico del Compuesto I:
El Compuesto I se disolvió en una mezcla de disolventes a una temperatura elevada, después se añadió ácido L-málico a la mezcla. La suspensión resultante se enfrió, se agitó, se filtró, y se lavó para obtener una sal de ácido L-málico del Compuesto I como un polvo blanco (59% de rendimiento). La sal resultante se caracterizó por RMN 1H (Fig. 43), XRPD (Fig. 41), y TGA (Fig. 45). El TGA mostró que la sal de ácido cítrico del Compuesto I demostró una pérdida de hasta 4,7% en peso a 140°C.
Ejemplo 12.Ensayo de solubilidad y estabilidad de sales de ácidos del Compuesto I
La solubilidad de la sal de HCl, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido cítrico, y sal de ácido L-málico del Compuesto I se determinó suspendiendo aproximadamente 50 mg de cada sal en 0,25 ml de agua (x 2, añadida en porciones). La mezcla se agitó a 42°C durante 3 días, y cada disolución se analizó mediante HPLC en cuanto a concentración y pureza. La solubilidad y la pureza de cada sal después de 3 días de ensayo se muestran en la Tabla 11 a continuación.
Tabla 11 Solubilidad y pureza de las sales de adición de ácidos
* Muestra disuelta durante el ensayo de estabilidad de 3 días; NT = no ensayado
La estabilidad de las sales de ácidos también se evaluó almacenando las sales (formas sólidas) a una temperatura elevada de 45 y 802C. Los resultados del ensayo de estabilidad se muestran en la Tabla 12, a continuación.
Tabla 12 Estabilidad de las sales de adición de ácidos
NT = no ensayado

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de un Compuesto I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la forma cristalina es sal de ácido clorhídrico del Compuesto I.
  2. 2. Una composición que comprende una forma cristalina de la reivindicación 1 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Una forma cristalina de la reivindicación 1 o 2, para uso para tratar o mejorar un trastorno de proliferación celular, en el que el trastorno de proliferación celular es cáncer seleccionado de: cáncer hematológico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, sarcoma de Ewing, cáncer pancreático, cáncer de los ganglios linfáticos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de riñón, o cáncer de corazón.
  4. 4. Una forma cristalina de la reivindicación 1 o 2, para uso para reducir o inhibir la proliferación celular, en el que las células son células cancerosas seleccionadas de: cáncer hematológico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, sarcoma de Ewing, cáncer pancreático, cáncer de los ganglios linfáticos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de riñón, o cáncer de corazón.
  5. 5. La forma cristalina para uso de la reivindicación 3 o 4, en la que el cáncer hematológico se selecciona de leucemia, linfoma, mieloma, mieloma múltiple.
  6. 6. La forma cristalina para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en la que (a) el cáncer es un cáncer deficiente en la reparación de rotura de doble cadena (DSB) dependiente de recombinación homóloga (HR) o un cáncer deficiente en reparación de DSB de unión de extremos no homólogos (NHEJ); o (b) el cáncer comprende células cancerosas que albergan defectos en cáncer de mama 1 (BRCA1), cáncer de mama 2 (BRCA2), y/u otros miembros de la ruta de recombinación homóloga.
  7. 7. La forma cristalina para uso de la reivindicación 6, en la que el cáncer comprende células cancerosas deficientes en BRCA1 y/o BRCA2.
  8. 8. La forma cristalina para uso de la reivindicación 7, en la que (a) las células cancerosas son homocigotas para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2; o (b) las células cancerosas son heterocigotas para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2.
  9. 9. La forma cristalina para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 6-8, en la que el cáncer es cáncer de mama.
  10. 10. Una sal de HCl del Compuesto I
    ��
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