CN104274817A - Wrw三肽在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明请求保护WRW三肽在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的用途，属于医药领域。本发明WRW三肽动物给药量明确，而且可以制成片剂、微球剂、粉状剂、口服液、注射液，WRW三肽用于治疗阿尔茨海默症时，可以单独用药，也可以与其他作用机制不同的阿尔茨海默症药物联合用药，其中WRW三肽与汉防己甲素、雷公藤甲素组成的药物组合物用于阿尔茨海默症的治疗时，不仅能够降低药物毒副作用，而且可以取得协同治疗的效果，药理实验证实，WRW三肽能有效的抑制Aβ_1-42聚集和防止Aβ_1-42单聚体的低聚化的现象，显著抑制β淀粉样蛋白的沉积，其用于阿尔茨海默症预防或治疗疗效确切，副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。

Description

WRW三肽在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种已知药物的新用途，具体的说涉及WRW三肽在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以短期记忆丢失、持续性认知能力减退和行为紊乱为特征的神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病影响了全球庞大的人口，给人们的生活带来极大的痛苦。现在，AD的确切发病机制尚不明确，初步认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前也有很多种学说想证实AD的确切发病机制，其中最为广泛接受的是以聚合和原纤维形成的β淀粉样蛋白(Aβ)肽为生物标志物的淀粉样蛋白假说。Aβ是一种由38至42个氨基酸残基组成的短肽，来自于淀粉样前体蛋白（APP）的水解。而AD患者的大脑中有大量的Aβ_1-42。通过对AD患者的观察发现，Aβ在神经组织中的聚集和沉积与神经细胞的死亡和认知功能减退有关。因此，Aβ是对AD进行干预治疗的潜在靶点。并且已经有很多的研究以Aβ为靶点寻找不同的药物。

以Aβ为靶点寻找不同的药物是近年来的热门话题，据文献老年痴呆症（AD）发病的Aβ假说及相关药物研究进展（安徽教育学院学报，2007-5，第25卷第3期）详细的说明了干扰Aβ形成和沉积的药物和以Aβ为靶点的阻止老年斑形成的药物可在多个途径起到作用：（1）可减少Aβ前体蛋白的合成，在转录和翻译的水平上阻止APP的合成；（2）减少Aβ的生成，调节脑组织a、β分泌酶的活性；（3）由于Aβ聚集是其神经毒性作用的前提，该过程涉及Aβ由a-螺旋向-β-片层结构的转化，而这一过程与分子中特异肤段有关；（4）拮抗Aβ参与的炎症反应。即使提出了很多新的合成分子作为抑制Aβ_1-42聚积的潜在药物，但是这些分子的作用机制尚未完全阐明。中国专利CN101346396B公开了预防和治疗阿尔茨海默症的G蛋白偶联受体拮抗剂及其应用，该拮抗剂产生毒素，有严重的副作用，效果不明显，不利于大规模的推广应用。

随着药物研究结果的不明朗，针对Aβ的肽类抑制物的研究进展开始备受关注，很多的多肽片段被认为可以结合到Aβ聚合体的中央疏水核心从而防止Aβ的沉积。多种短肽也被证明是治疗AD的有效分子，例如作为抗氧化剂的谷胱甘肽。另有证据表明，WMDF和Ac-AVVIA对AD有疗效。此外，研究表明诸如KLVFF和LPFFD的多肽和肽类分子对AD的发病进程有较强的抑制特性。存在一种二十四肽，能够抗广泛的AD相关的细胞毒作用，包括在体外试验中暴露在Aβ的环境中，表现出抗细胞死亡活性。

第四军医大学唐都医院神经内科发表了一篇关于Aβ_20-29短肽阻断ApoE/Aβ结合并减少Aβ_1-42纤维化及其神经毒性的效应作用（Chin J Clin Neurosci 2009.17(1).1~6）中公开了利用硫磺素-T(Th-T)荧光分析和透射电镜法证实了人工合成的Aβ_20-29短肽无细胞毒性作用，能够竞争性地与ApoE4结合，从而阻断对Aβ_1-42与ApoE4结合，减少ApoE4对Aβ_1-42纤维化的促进作用及其神经毒性作用，说明Aβ_20-29短肽将能够成为抑制Aβ_1-42/ApoE4结合的新型阻断剂，为探索防止AD新的治疗方法提供有效的实验基础，但其效果尚进一步的研究。 

三肽是经三个氨基酸脱水缩合而成，利于体内吸收，无副作用的优点，三肽异亮氨酸-脯氨酸-脯氨酸(IPP)和缬氨酸-脯氨酸-脯氨酸(VPP)对临界高血压有一定的治疗作用。不同种类的三肽具有不同的药效作用。色氨酸-精氨酸-色氨酸（Trp-Arg-Trp，简称WRW三肽）三肽在哺乳动物体内易降解并且易于吸收的优点，利于药物的发挥。

发明内容

为了解决现有技术中存在治疗阿尔茨海默症的药物不明确，效果不明显，药物毒副作用大的缺陷，本发明的目的在于提供预防和治疗阿尔茨海默症的药物。由上述可知，Aβ_20-29短肽阻断ApoE/Aβ结合并减少Aβ_1-42纤维化及其神经毒性的效应作用，因此本发明涉及WRW三肽的一种药物用途，即WRW三肽用于制备预防或治疗老年痴呆症药物中的用途。本发明所提供的药物用于阿尔茨海默症的治疗或预防时疗效确切，药物毒副作用小，具有广泛的医学应用前景。

本发明的目的之一是提供WRW三肽在制备治疗和预防阿尔茨海默症药物中的应用。发明人经过探索性试验发现，WRW三肽具有显著地抑制β淀粉样蛋白沉积的作用，WRW三肽是通过与Aβ_1-42结合成复合物来稳定Aβ_1-42 的α-螺旋、螺旋结构和抑制β-折叠结构的形成，从而保持稳定Aβ_1-42的构象，从而抑制Aβ_1-42的聚集，由于Aβ的聚集与老年斑的形成以及阿尔茨海默症的发生和进展之间具有十分密切的关系，因此可以预见本发明中WRW三肽用于阿尔茨海默症的预防或治疗会改善患者的病情或延缓疾病的发生起到积极的作用。本发明药效实施例6和药效实施例7证实WRW三肽对Aβ_1-42所致大鼠阿尔茨海症模型和D-半乳糖所致小鼠阿尔茨海默症模型具有很好的治疗或预防作用。本发明的WRW三肽为口服制剂，其动物给药量为100mg/kg·d~500mg/kg·d，优选为50mg/kg·d~500mg/kg·d，更优选为100mg/kg·d~500mg/kg·d，进一步优选为100mg/kg·d~300mg/kg·d。

本发明的目的之二是提供一种含有WRW三肽的药物组合物在制备治疗和预防阿尔茨海默症药物中的应用，本发明的药物组合物包含WRW三肽、汉防己甲素和/或雷公藤甲素，所述药物组合物中WRW三肽：汉防己甲素：雷公藤甲素的重量比为（1-500）：（0.1-5）：（0.1-5）。

本发明的目的之三是公开含有WRW三肽并能够实现上述药物用途的药物制剂。以上所述的药物用途中，发明人通过试验将其制备成了制成片剂、微球剂、粉状剂、口服液和注射液。其中片剂含有两种以上如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述微球剂含有如下辅料：明胶、硫酸钠、甲醛溶液。所述WRW三肽利于哺乳动物体内降解并易于吸收，有利于药效的发挥，所述WRW三肽药物的口服制剂中每一制剂单位中含有WRW三肽的含量为0.1mg-200mg。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

（1）WRW三肽在哺乳动物体内易降解并且易于吸收，有利于药效的发挥；

（2）WRW三肽与Aβ_1-42结合的肽-Aβ_1-42复合物稳定，并且WRW三肽能稳定Aβ_1-42的α-螺旋、螺旋结构和抑制β-折叠结构的形成，能有效的抑制Aβ_1-42的聚集和防止Aβ_1-42单聚体的低聚化的现象；

（3）WRW三肽与其它作用机制并对老年痴呆症起到治疗作用的药物联用时，其药物作用机制互补，其与汉防己甲素和雷公藤甲素联用可以起到对老年痴呆症预防或治疗的协同作用，可以改善老年痴呆症患者的运动机能和治疗效果。 

附图说明

图1为WRW三肽与Aβ_1-42的硫磺素T试验结果示意图：

图2为WRW三肽与Aβ_1-42的圆二色谱试验结果示意图：

图3为WRW三肽与Aβ_1-42的透射电子显微镜(TEM)试验结果示意图。

具体实施方式

 下面采用具体实施例进一步说明本发明的内容。

以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

 实验例1、一种预防或治疗阿尔茨海默症的WRW三肽的硫磺素T试验：

  将Aβ_1-42溶解在PH7.4，浓度为0.01mol/L的磷酸盐缓冲剂中配成50μmol/L的混合溶液，该混合溶液中Aβ_1-42和肽的初始浓度为50μmol/L，直到最终浓度为2.5μmol/L时，放置在37℃孵育48 h，接着加入ThT（5μmol/L溶解于50 mmol/L甘氨酸-NaOH溶液中，PH8.50）检测 450 nm和485 nm的荧光性。每个样品测量3次，记录荧光强度。

结合图1所示，实施例1结果表明：硫磺素T可以迅速地与Aβ_1-42的聚合纤维结合，激发出一个新的波长为450nm的光，并表现为波长为482nm的光明显增强，而WRW三肽与Aβ_1-42共培养的WRW三肽-Aβ_1-42复合物的硫磺素T荧光强度会减少，这种荧光技术可用于检测WRW三肽对Aβ_1-42聚合或分解的调节能力。如图1所示，相较于白藜芦醇，WRW三肽的浓度为2.5μmol/L表现出对Aβ_1-42聚合体更好的抑制效果，表明WRW三肽是Aβ_1-42聚合体的抑制物。

 实验例2、一种预防或治疗阿尔茨海默症的WRW三肽的圆二色谱试验：

  将浓度为50μmol/L的Aβ_1-42溶解于磷酸盐缓冲溶液中，并在实验组加入浓度为50μmol/L的WRW三肽，接着放置37℃下孵育48 h，该混合溶液中Aβ_1-42和WRW三肽的最终浓度为5μmol/L，使用1mm厚度的容器皿，将Aβ_1-42单体和WRW三肽-Aβ_1-42复合物样品分别防止圆二色谱仪中检测结构，光谱在25℃，波长为190-260 nm，波宽0.5nm时被记录。

结合图2所示，实施例2结果表明：圆二色谱表明WRW三肽-Aβ复合物中β折叠结构会减少，如图2所示，圆二色谱检测Aβ_1-42单独时发现在217 nm附近有一条暗带，表明存在β-折叠结构，当检测WRW三肽-Aβ复合物时发现217nm附近的暗条纹显著减轻，则表明WRW三肽可以减少β-折叠结构的形成，从而抑制Aβ_1-42单体的聚合。

 实验例3、一种预防或治疗阿尔茨海默症的WRW三肽的透射电子显微镜(TEM)试验：

 用磷酸缓冲液（PBS, pH7.4）将Aβ_1-42样品溶解成1mg/ml的浓度，然后放置在浓度为25μmol/L的WRW三肽实验组和空白对照组，直到混合溶液的最终浓度为25μmol/L时共孵育48 h，将5μl的样品点样于300孔Formvar-carbon的铜网，加入1%的甲酸双氧铀染色1min，放在空气中烘干，再置于电镜下观察，检测Aβ_1-42和WRW三肽-Aβ_1-42复合物的结构。

结合图3所示，实施例3结果表明：如图3的电镜图所示，从Aβ_1-42单体，图中可以观察到高密度长线状的Aβ_1-42纤维，纤维聚集成平行束状，束与束之间又互相交叉；然而，从WRW三肽-Aβ_1-42复合物图中只看到少量短线性纤维以及无定型聚合物，短的Aβ_1-42纤维束随机互相交联，从而形成了不规则的聚合物；说明WRW三肽可以抑制Aβ_1-42单体的聚合。

 实施例4、WRW三肽片剂制备

   制备工艺：称取处方量的WRW三肽、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

 实施例5、 WRW三肽微球剂制备

 制备工艺：将WRW三肽溶于5%明胶形成混悬液和乳状液，用醋酸调节pH值为酸性，接着加入适量的60%硫酸钠，加热至50℃混匀形成凝聚囊，降温至15℃，用碱调节pH值为碱性时加入适量37%甲醛溶液形成固化囊，水洗至无甲醛即可得微球剂。

 实施例6、WRW三肽片剂制备

  制备工艺：称取处方量的、WRW三肽、汉防己甲素、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

 实施例7、WRW三肽片剂制备

 制备工艺：称取处方量的、WRW三肽、雷公藤甲素、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

 实施例8、WRW三肽片剂制备

 制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取WRW三肽、汉防己甲素、雷公藤甲素、与乳糖、甘露醇混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

 实施例 9、本发明WRW三肽对Aβ_1-42所致小鼠阿尔茨海默症模型的治疗作用

1 材料和方法

1.1 实验材料

实验动物为小鼠，鼠龄8周，体重35-40g，由南京实验动物中心提供，Aβ_1-42购自美国Sigma公司，WRW三肽由上海强耀公司合成提供，Morris水迷宫购自上海吉量公司。

1.2 小鼠阿尔茨海默症模型的建立及评价

1.2.1 脑室内注射用Aβ_1-42 溶液的配制：将Aβ_1-42溶于无菌生理盐水，使Aβ浓度为10 mmol／L，置37℃恒温箱内孵育3天进行老化。

1.2.2 动物模型的制作：标准环境下饲养，随机分为2组：对照组和模型组，每组12只。2组在鼠龄和体重上无显著性差异。动物予适应性喂养1周后，将小鼠用2％戊巴比妥钠腹腔麻醉(40～50 mg／kg体质量)，固定于脑立体定向仪上，剪去头顶部毛发，碘酊消毒后切开皮肤，参照《小鼠脑立体定位图》选择右侧侧脑室为注射靶区，于前囟向后1.0 mm，中线旁开1.6 mm处，用三棱针钻开颅骨，暴露硬脑膜，再用微量注射器以12 μm/s的速度自脑表面垂直进针4.0 mm，将10 mmol／L Aβ_1-42 溶液5μl缓慢注入，留针2 min后缓慢撤针，缝合切口。对照组注入等体积无菌生理盐水。

1.2.3 Morris水迷宫行为学测定：2组小鼠分别于术后第10天开始进行Morris水迷宫测试。测试程序为定位航行试验：历时5天，前2天为训练适应期，后3天记录成绩，如果小鼠在1 min内找到平台，记录其实际逃避潜伏期；如果在1 min内仍未找到平台，则由实验者将其引上平台并停留20 S，逃避潜伏期记录为1 min。

1.2.4 动物模型的评价

组别	第一天	第二天	第三天
				对照组	19.94±9.92	20.08±6.42	20.88±5.38
模型组	40.94±10.94	40.06±6.24	41.06±7.24

 由上表可以看出，模型组的逃避潜伏期从实验记录的第1天开始对照组就明显延长（P＜0.05或P＜0.01），而模型组3天之间的逃避潜伏期以及对照组3天之间逃避潜伏期无明显差异，表明采用该方法建立的阿尔茨海默症型可靠准确，可以用于阿尔茨海默症治疗药物的药效评价。

2 动物造模及分组给药

按照上述造模方法造模，并设置对照组、正常组，每组10只，标准环境下饲养。各组给药方式如下所述：

正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

对照组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

实验组1：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 200 mg/kg/d；

实验组2：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 250 mg/kg/d；

实验组3：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 300 mg/kg/d；

实验组4： 灌胃给予实施例6制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+汉防己甲素28 mg/kg/d；

实验组5：灌胃给予实施例7制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+雷公藤甲素5.6 mg/kg/d；

实验组6：灌胃给予实施例8制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+汉防己甲素28 mg/kg/d+雷公藤甲素5.6 mg/kg/d；

   上述给药组分别于造模后10天之后给药，第11天记录为第1天，每天给药一次，每天观察动物饮水与饮食情况，分别于给药第1天，给药第5天，给药第10天，给药第15天，给药20天用Morris水迷宫行为学测定方法测定小鼠的逃避潜伏期。最后一次测定完成后处死小鼠。各组小鼠Morris水迷宫行为学测定结果如下表所示。

表 1 各给药组对Aβ_1-42所致小鼠阿尔茨海默症模型的治疗效果（逃避潜伏期，单位S）

与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；

由表1可以看出：各给药组第1天的逃避潜伏期无显著性差异，但随着给药时间的延长，各给药组小鼠的逃避潜伏期差异加大，其中WRW三肽各给药组均具有积极的治疗作用。具体表现为：

1) WRW三肽各治疗组的小鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，均显著缩短小鼠的逃避潜伏期，其中药物治疗15天后，各治疗组的小鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异。WRW三肽对Aβ_1-42所致小鼠阿尔茨海默症模型具有显著的治疗效果；

2) WRW三肽各治疗组的小鼠逃避潜伏期有差异，由表 1 数据可知实验组2的效果是最佳的，这表明不同浓度的WRW三肽对Aβ_1-42所致小鼠阿尔茨海默症模型具有差异性，其中250 mg/kg/d 的WRW三肽对Aβ_1-42所致小鼠阿尔茨海默症模型的治疗效果最佳；

3）复方各治疗组与单药组相比具有显著性差异，这表明本发明所述实验组4、实验组5和实验组6组合存在显著的协同作用，在药物治疗效果上显著增强，加速阿尔茨海默症的治疗过程。

 实施例10、本发明WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠的阿尔茨海默症的治疗作用

1材料

WRW三肽由上海强耀公司合成提供，APP/PS1双转基因小鼠由南京实验动物中心提供，避暗自动测试仪为成都泰盟科技有限公司产品。

2实验方法

2.1 实验组的建立：取APP/PS1双转基因小鼠随机分成如下给药治疗组每组10只小鼠。各治疗组分别给予下述药物：

正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

对照组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

实验组1：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 200 mg/kg/d；

实验组2：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 250 mg/kg/d；

实验组3：灌胃给予实施例4制备的WRW三肽 300 mg/kg/d；

实验组4：灌胃给予实施例6制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+汉防己甲素28 mg/kg/d；

实验组5：灌胃给予实施例7制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+雷公藤甲素5.6 mg/kg/d；

实验组6：灌胃给予实施例8制备的WRW三肽 250 mg/kg/d+汉防己甲素28 mg/kg/d+雷公藤甲素5.6 mg/kg/d；

2.2避暗实验行为学检测

避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室，两室之间有一洞口，箱底通以铜栅。正式实验前对各组APP/PS1双转基因小鼠进行训练，将APP/PS1双转基因小鼠头背着洞口放人明室．先适应环境2min，然后给暗室铜栅通36V电流，APP/PS1双转基因小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室，铜栅持续通电5min，此为训练过程。24h后进行APP/PS1双转基因小鼠的记忆测验，记录APP/PS1双转基因小鼠第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期)，若APP/PS1双转基因小鼠5min内仍未进入暗室。其潜伏期计作300s。

3统计学方法

实验数据用±s表示，用SPSS11.5软件包进行统计分析，采用ANOVA和LSD’S posthoc test进行统计学分析，以P<0.05表示有显著性差异。

4  实验结果

 WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠避暗实验的影响如表2所示。

 表 2  WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期的影响（±s）

  与正常组相比，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；

由表2可以看出，WRW三肽治疗组相对于APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期显著延长（P＜0.01），提示WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠具有显著的预防和治疗效果。具体表现为：

1) WRW三肽各治疗组的APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异，均显著缩短APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期，存在显著性差异。WRW三肽对Aβ_1-42所致APP/PS1双转基因小鼠的阿尔茨海默症具有显著的治疗效果；

2）WRW三肽各治疗组的APP/PS1双转基因小鼠逃避潜伏期有差异，由表2数据可知实验组2的效果是最佳的，这表明不同浓度的WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠的阿尔茨海默症具有差异性，其中250 mg/kg/d 的WRW三肽对APP/PS1双转基因小鼠的阿尔茨海默症的治疗效果最佳；

3）复方各治疗组与单药组相比具有显著性差异，这表明本发明所述实验组4、实验组5和实验组6组合存在显著的协同作用，在药物治疗效果上显著增强，加速阿尔茨海默症的治疗过程。

本发明实施例9或实施例10中表明WRW三肽作用于阿尔茨海默症的机制与其他药物作用于阿尔茨海默症的药物并不冲突，其可以联合使用，并能够取得治疗上的协同作用。

Claims (10)

1.WRW三肽在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的用途。

2.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，WRW三肽的动物给药量为1mg/kg·d~500mg/kg·d。

3.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，WRW三肽的动物给药量为50mg/kg·d~500mg/kg·d。

4.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，WRW三肽的动物给药量为100mg/kg·d~500mg/kg·d。

5.如权利要求2所述的药物用途，其特征在于，所述的动物给药量为100mg/kg·d~300mg/kg·d。

6.如权利要求2-3任一所述的药物用途，其特征在于，所述的WRW三肽制成片剂、微球剂、粉状剂、口服液、注射液。

7.如权利要求1-4任一所述的药物用途，其特征在于，所述药物的口服制剂中每一制剂单位中含有WRW三肽的含量为0.1mg-200mg。

8.一种含有WRW三肽的药物组合物，其特征在于，它含有汉防己甲素。

9.如权利要求8所述的含有WRW三肽的药物组合物，其特征在于，它还含有雷公藤甲素。

10.如权利要求9所述的含有WRW三肽的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中WRW三肽：汉防己甲素：雷公藤甲素的重量比为（1-500）：（0.1-5）：（0.1-5）。