CN103690581B - 一种治疗老年痴呆症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗老年痴呆症的药物组合物，属于医药技术领域。为了降低老年痴呆症化学治疗药物的毒副作用，降低治疗成本，本发明请求保护一种治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物还可以进一步包括加兰他敏和冰片，两种药物成分可进一步增强药物组合物对老年痴呆症的治疗效果。该药物组合物包括利培酮和积雪草总苷，其用于治疗老年痴呆症时疗效确切，副作用低，因此具有广阔的医学应用前景。

Description

一种治疗老年痴呆症的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说涉及一种用于治疗老年痴呆症的药物组合物。

背景技术

神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致， 随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调。一类影响记忆以及相关的痴呆症。老年痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzhimer’s Disease，AD)，是一种中枢神经系统的退行性疾病，其临床表现为认知和记忆能力的不断恶化，日常生活能力进行性减退以及出现各种精神分裂症状和行为障碍。随着疾病的发展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给患者的个人家庭和社会带来沉重的负担。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为6%，而85岁人群的患病率为30%。目前我国超过60岁的老人约有1.29亿，占总人口的10.15%。因而，重视老年痴呆症的预防和治疗具有十分重要的社会意义和临床意义。

老年痴呆症的发病机制目前仍不明确，关于老年痴呆症发病机制的主流学说是β淀粉样蛋白级联假说。该假说认为β淀粉样蛋白样前体(APP)异常降解生成过量的Aβ蛋白，并在脑内沉积形成老年斑的核心，其可激活小胶质细胞，引起炎症反应，损伤线粒体引起能量代谢障碍，生成过多氧自由，导致机体的氧化应激损害，激活细胞凋亡途径。另一方面，Aβ还能激活蛋白激酶，促使tau蛋白异常磷酸化，损伤胆碱能神经元，引起中枢胆碱能系统的病变。这些病理变化又促进Aβ的生成和异常堆积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元的减少和递质释放异常。

目前治疗AD的药物主要包括以下几个方面：①乙酰胆碱酯酶抑制剂，针对AD患者脑内胆碱能神经元大量丢失，乙酰胆碱递质严重缺乏，运用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加脑内乙酰胆碱的含量，促进神经元的恢复。这一类的药物现在主要有他克林、多奈哌齐、利斯的明等②抗炎药物，由于在老年斑淀粉样变核心的周围存在着反应性的胶质细胞，有人因此提出AD的慢性炎症学说，并利用合适的抗炎药物来达到预防和治疗的目的。这一类的药物有阿司匹林等。③兴奋性谷氨酸受体拮抗剂，保护细胞免受兴奋性递质细胞毒性作用的攻击。这一类的药物有美金刚等。④神经生成因子，它能特异性的作用于神经元，刺激神经元的可塑性，促进神经元的生长、存活，维护细胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代疗法，脑细胞代谢激活剂，钙离子拮抗剂的运用等。虽然上述药物在临床应用上已经显示一定的疗效，但长期使用过程中存在着严重的不可避免的副作用。如他克林具有严重的肝脏毒性，需要定期监测肝功能,故他克林现在已极少用于病人。

利培酮，商品名为维思通，没有损害智力的副作用，极易产生锥体外反应。临床上一般用复方吡拉西坦脑蛋白水解物片替代治疗。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，该品可继续发挥其临床疗效。现已经研究证实其对于老年痴呆症具有一定的治疗作用，但其临床应用中较大的毒副作用限制了其临床应用范围。

当化学合成药物的毒副作用严重困扰着医学界时，人们开始更多的关注天然药物，近年来，天然药物应用于AD的防治已积累了大量的宝贵经验，运用天然药物治疗AD主要有一下两点优势：（1）作用于多靶点并能对人体机能经行整体性的调节；（2）副作用小。因此，对于AD的治疗，天然药物的开发和运用具有更大的优势和更广阔的前景。

积雪草总苷作为积雪草中最重要的药理活性成分，已经显示对多种神经系统疾病中具有积极地治疗效果。在印度草药医学中, 积雪草总苷早已经被用作神经滋补品服用。口服可以加速神经再生, 有体外增加轴突伸长的作用。轴突的再生对于受损的神经功能的恢复有至关重要的作用。据研究显示, 在神经细胞生长因子存在下, 积雪草总苷在100mg/kg体重时能引出人SH-SY5Y细胞轴突显著增长。在雄性Wistar 大鼠的饮水中加入积雪草总苷 ( 每天300-330mg/kg), 与对照组相比证明轴突生长加速而且功能得到迅速恢复 。这一显著性的作用必将能为临床提供很有意义的指导。另有研究表明积雪草总苷作为积雪草中最主要的抗焦虑活性药效物质,积雪草苷显著地降低了血清中肾上腺酮的水平, 而增加了5- HT、NE 以及DA 的含量, 在小鼠的大脑中均监测到了它们的代谢产物5- HIAA 以及MHPG的增量表达。积雪草总苷的抗抑郁作用是基于HPA 的功能以及增加了单胺类神经递质的含量,5-HT失调性的降低。

发明内容

本发明为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是老年痴呆症治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供药效时间长，价格低廉，副作用更小的一种药物组合物。

本发明目的之一是提供一种含有利培酮和积雪草总苷的治疗老年痴呆症，所述的利培酮与其他采用不同治疗机制的老年痴呆症药物联用可以取得意想不到的治疗或预防效果。实验证明，药物联用不仅可以增强药物的治疗效果，而且可以降低药物不良反应以及机体对药物的耐药性。基于此，本发明提供一种治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物中含有利培酮和积雪草总苷。积雪草总苷是积雪草的主要活性成分之一。积雪草总苷是传统中药积雪草中主要的活性成分, 现代药理学研究证实其具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、促创伤愈合、抗抑郁、以及恢复神经功能等多种药理活性, 同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的药理作用, 临床应用表明了确实的疗效。

优选地，上述药物组合物中利培酮和积雪草总苷的重量比为1：0.2-100，更优选为1：50。

作为本发明所优选的治疗老年痴呆症药物组合物的一种实施方式，所述药物组合物活性成分还可以进一步含有加兰他敏。加兰他敏最先由保加利亚的Sopharma制药公司研究和生产，最开始是从snowdrops的球茎中分离提取，目前在全球多个国家上市，商品名为：Nivalin。其抗胆碱酯酶作用较弱，易透过血脑屏障，故中枢作用较强，可用于重症肌无力的治疗。现有技术证实其可以用于AD（老年痴呆症）的治疗,是AD治疗目前临床上的首选药。在上述药物组合物基础上加用加兰他敏不但可以增强药物组合物的治疗效果，体现出显著的协同作用，更能降低老年痴呆症并发症的发生概率和改善老年痴呆症患者的运动机能。优选地，所述药物组合物中利培酮与加兰他敏的重量份数比为1：0.6-60，更优选为1：10。

本发明上述治疗老年痴呆症的药物组合物中还可以进一步含有冰片，冰片具有“引经上脑”的效果，其可以进一步提高本发明药物组合物中药物活性成分透过血脑屏障的速度和含量，起到降低药物起效时间和增强药物治疗效果的作用。优选地，药物组合物中利培酮与冰片的重量比为1：1-6。

作为本发明所优选的一种实施方式，本发明上述所述药物组合物中利培酮、积雪草总苷、加兰他敏以及冰片的重量比例为1：10：30：6时，其对老年痴呆症的治疗效果最好。如本发明实施例11中实施例十所对应的药物组合物，其对大鼠老年痴呆症模型的逃避潜伏期的降低效果最佳。

由于现代动物福利的提高和饮食的复杂性，动物患病病机率也明显增加。本发明所述的用途治疗对象可以为人或者动物，所述动物优选为哺乳动物。本发明所述含有利培酮的治疗老年痴呆症的药物组合物中，其用于预防或治疗老年痴呆症时可以根据病情和药物性质选择合适的给药途径，优选为口服给药。用于治疗或预防老年痴呆症的给药剂型可以为本发明上述所述的药物制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。

本发明目的之二是公开含有利培酮药物组合物的药物制剂。发明人通过试验将其制备成了比较稳定的口服制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。其中片剂含有两种以上如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述胶囊剂含有两种以上如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶；所述混悬剂含有两种以上如下辅料：硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆；所述缓释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料：微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）、预凝胶淀粉。上述含有利培酮的药物制剂中，每一制剂单位含有利培酮的有效量为0.1mg-100mg。

基于本发明的药效实施例，本发明还请求保护上述药物组合物在制备老年痴呆症治疗药物中的用途。上述药物组合物给药时优选为口服给药。如本发明实施例11所示，可以看出：各给药组第1天的逃避潜伏期物显著性差异，但随着给药时间的延长，各给药组大鼠的逃避潜伏期差异加大，其中利培酮各给药组以及含有利培酮的复方组均具有积极的治疗作用。具体表现为：

1)      利培酮各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且无论利培酮高组还是利培酮低组与阳性药物加兰他敏组相比，均显著缩短大鼠的逃避潜伏期，其中药物治疗15天后，其逃避潜伏期与阳性药物的逃避潜伏期具有显著性差异。利培酮对Aβ_25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性。

2)      复方各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且复方组无论与利培酮单药组相比还是与阳性药物加兰他敏组相比，其大鼠的逃避潜伏期均明显缩短，其中复方药物治疗15天后，其逃避潜伏期与单药治疗组逃避潜伏期相比具有显著性差异。这表明利培酮对Aβ_25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗作用与加兰他敏对其治疗作用并不排斥，两种药物对老年痴呆大鼠模型存在协同作用。

3)      复方各治疗组无论与其对应的单药组相比具有显著性差异，这表明本发明所述利培酮可以与积雪草总苷、或与积雪草总苷加兰他敏的组合，或与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合存在显著的协同作用，其中利培酮与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合不但在药物治疗效果上显著增强，更能改善老年痴呆症患者的运动机能，而且作用迅速，加速患者的痊愈过程。

本发明含有利培酮组合物用于治疗神经退行性疾病特别是老年痴呆症的治疗时，取得了意想不到的效果。该组合物能够显著改善帕金森氏病的病情，其与现有技术相比，具有以下突出的优势：

1)      利培酮与其它作用机制并对老年痴呆症起到治疗作用的药物联用时，其药物作用机制互补，其与积雪草总苷联用可以起到对老年痴呆症预防或治疗的协同作用，在上述联用基础上加用加兰他敏可以改善老年痴呆症患者的运动机能和治疗效果，加用冰片可以显著改善药物的起效速度和治疗效果。

2)      利培酮单药体现出了一定老年痴呆症治疗作用，但较大的毒副作用限制了其作为老年痴呆症的临床应用范围，其与积雪草总苷合用后不仅用量减少，而且联用毒副作用也显著降低，增加了老年痴呆症患者的用药依从性，从而更进一步巩固了药物组合物的治疗效果。

3)      积雪草总苷为从传统中药积雪草中提取的中药成分，现有技术中公开了较多的制备方法，其制备简单，成本简单，毒副作用低。其与现有的老年痴呆症治疗药物联用后可进一步降低患者的治疗费用，减轻患者的经济负担。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本发明的保护范围。

实施例1 药物组合物片剂制备

    处方：利培酮0.1g、积雪草总苷5g、淀粉25g、糊精35g、低取代羟丙基纤维素5g、60%乙醇适量、硬脂酸镁1g。

   制备工艺：称取处方量的利培酮、积雪草总苷、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例2 利培酮片剂制备

    处方：利培酮25g、积雪草总苷200g、微晶纤维素180g、羟丙基纤维素15g、8%淀粉浆适量、硬脂酸镁1.5g。制备工艺：称取处方量的利培酮、积雪草总苷、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例3 利培酮片剂制备

    处方：利培酮50g、积雪草总苷10g、淀粉25g、糊精35g、低取代羟丙基纤维素5g、60%乙醇适量、硬脂酸镁1g。

   制备工艺：称取处方量的利培酮、积雪草总苷、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例4 利培酮片剂制备

    处方：利培酮100g、积雪草总苷30g、淀粉80g、糊精90g、低取代羟丙基纤维素8g、60%乙醇适量、硬脂酸镁1.5g。

   制备工艺：称取处方量的、利培酮、积雪草总苷淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例5  利培酮片剂制备

    处方：利培酮100g、积雪草总苷30g、加兰他敏65g、乳糖80g、甘露醇10g、微粉硅胶20g、微晶纤维素100g、交联羧甲基纤维素钠25g、交联聚乙烯吡咯烷酮25g、60%乙醇适量、硬酯酸镁2g。

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取利培酮、积雪草总苷、加兰他敏与乳糖、甘露醇混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例6 利培酮胶囊剂制备

处方：利培酮25g、积雪草总苷50g、加兰他敏125g、可压性淀粉40g、乳糖30g、低取代羟丙基纤维素5g、60%乙醇适量。

   制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取利培酮、积雪草总苷、加兰他敏与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，于60℃干燥，16目筛整粒，装填胶囊，即得。

实施例7利培酮混悬剂的制备

处方：利培酮100g、积雪草总苷50g、加兰他敏200g、硫酸锌30g、樟脑醑250ml、羧甲基纤维素钠5g、甘油100ml、蒸馏水1000ml。     制备工艺：称取处方量的利培酮、积雪草总苷和加兰他敏置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。

实施例8 利培酮缓释片的制备

处方：利培酮100g、积雪草总苷40g、冰片120g、羧丙基甲基纤维素30g、乳糖2.5g、80%乙醇适量、硬脂酸镁0.12g。

制备工艺：分别称取处方量的利培酮、乳糖和羧丙基甲基纤维素粉碎后过80目筛后置于乳钵中混合均匀，加入适量80%乙醇制备软材，过筛制备湿粒，60-70℃干燥制备干颗粒后整粒，加入硬脂酸镁压片即可得到利培酮缓释片剂。

实施例 9 利培酮缓释胶囊剂的制备

处方：利培酮0.1g、积雪草总苷6g、冰片0.4g、羧丙基甲基纤维素30g、乙基纤维素6g、50%乙醇适量、微晶纤维素4.5g。

制备工艺：称取处方量利培酮与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1%～4%，取18～24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。

实施例 10 利培酮缓释胶囊剂的制备

处方：利培酮5g、积雪草总苷50g、加兰他敏150g、冰片30g、羧丙基甲基纤维素30g、乙基纤维素6g、50%乙醇适量、微晶纤维素4.5g。

制备工艺：称取处方量利培酮与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1%～4%，取18～24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。

实施例 11 本发明药物组合物对Aβ_25-35 所致大鼠老年痴呆模型的治疗作用

目前还没有发现AD独特的、公认的、理想的动物模型。现有的AD动物模型有2类：损伤性动物模型和转基因动物模型。损伤性动物模型主要包括物理、化学、有机物损伤和自身免疫损伤模型。转基因动物模型主要指与AD有关的前体样蛋白(APP)、载脂蛋白(Apo)E4、早老蛋白1(PSI)、早老蛋白2(psII)等有关基因的单转基因或多转基因动物模型。转基因模型是目前研究的热点，但造模过程复杂，费用昂贵，传代缺乏稳定性。AD患者主要的神经病理学特征之一是老年斑(sp)沉积，而Aβ是老年斑中的主要成分。体内、外试验都己证实Aβ的神经毒性作用，能导致神经元损伤和认知功能衰退，是AD形成和发展的关键因素，而海马注射A 建立的AD大鼠模型却观察到神经元损伤、Aβ沉积、tau蛋白的异常磷酸化(即神经纤维缠结)等多种病理改变。

1 材料和方法

1.1 实验材料

实验动物为雄性SD大鼠，鼠龄8～12周，体重250-300 g，由第二军医大学实验动物中心提供。Aβ_25-35购自美国Sigma公司，Morris水迷宫购自上海吉量公司。

1.2 大鼠老年痴呆模型的建立及评价

1.2.1 脑室内注射用Aβ_25-35 溶液的配制

将Aβ_25-35溶于无菌生理盐水，使Aβ浓度为10 mmol／L，置37℃恒温箱内孵育3 d进行老化。

1.2.2 动物模型的制作

标准环境下饲养，随机分为2组：对照组和模型组，每组10只。2组在鼠龄和体重上无显著性差异。动物予适应性喂养1周后，将大鼠用2％戊巴比妥钠腹腔麻醉(40～50 mg／kg体质量)，固定于脑立体定向仪上，剪去头顶部毛发，碘酊消毒后切开皮肤，参照《大鼠脑立体定位图》选择右侧侧脑室为注射靶区，于前囟向后1.0 mm，中线旁开1.7 mm处，用三棱针钻开颅骨，暴露硬脑膜，再用微量注射器以15 μm/s的速度自脑表面垂直进针4.0 mm，将10 mmol／L Aβ_25-35 溶液5μl缓慢注入，留针2 min后缓慢撤针，缝合切口。对照组注入等体积无菌生理盐水。

1.2.3 Morris水迷宫行为学测定

2组大鼠分别于术后第10天开始进行Morris水迷宫测试。测试程序为定位航行试验：历时5 d，前2 d为训练适应期，后3 d

记录成绩，如果大鼠在1 min内找到平台，记录其实际逃避潜伏期；如果在1 min内仍未找到平台，则由实验者将其引上平台并停留20 S，逃避潜伏期记录为1 min。

1.2.4 动物模型的评价

由下表可以看出，模型组的逃避潜伏期从实验记录的第1天开始对照组就明显延长（P＜0.05或P＜0.01），而模型组3天之间的逃避潜伏期以及对照组3天之间逃避潜伏期无明显差异，表明采用该方法建立的老年痴呆模型可靠准确，可以用于老年痴呆症治疗药物的药效评价。

2 动物造模及分组给药

按照上述造模方法造模，并设置对照组、正常组，每组10只，标准环境下饲养。各组给药方式如下所述：

正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

对照组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

利培酮高组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d；

利培酮低组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d；

积雪草总苷高组：灌胃给予积雪草总苷10mg/kg/d；

积雪草总苷低组：灌胃给予积雪草总苷1mg/kg/d；

加兰他敏高组：灌胃给予加兰他敏6mg/kg/d；

加兰他敏低组：灌胃给予加兰他敏3mg/kg/d；

冰片组：灌胃给予冰片0.6 mg/kg/d；

复方一组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和积雪草总苷10mg/kg/d；

复方二组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和积雪草总苷1mg/kg/d；

复方三组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d和积雪草总苷10mg/kg/d；

复方四组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d和积雪草总苷1mg/kg/d；

复方五组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷10mg/kg/d和加兰他敏6 mg/kg/d；

复方六组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和加兰他敏3mg/kg/d；

复方七组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和加兰他敏3mg/kg/d；

复方八组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和冰片0.6mg/kg/d；

复方九组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和冰片0.6mg/kg/d；

复方十组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d、加兰他敏3mg/kg/d和冰片0.6mg/kg/d。

   上述给药组分别于造模后10天之后给药，第11天记录为第1天，每天给药一次，每天观察动物饮水与饮食情况，分别于给药第1天，给药第5天，给药第10天，给药第15天，给药20天用Morris水迷宫行为学测定方法测定大鼠的逃避潜伏期。最后一次测定完成后处死大鼠。各组大鼠Morris水迷宫行为学测定结果如下表所示。

    表 1 各给药组对Aβ_25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果

由表1可以看出：各给药组第1天的逃避潜伏期物显著性差异，但随着给药时间的延长，各给药组大鼠的逃避潜伏期差异加大，其中利培酮各给药组以及含有利培酮的复方组均具有积极的治疗作用。具体表现为：

1)      利培酮各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且无论利培酮高组还是利培酮低组与阳性药物加兰他敏组相比，均显著缩短大鼠的逃避潜伏期，其中药物治疗15天后，其逃避潜伏期与阳性药物的逃避潜伏期具有显著性差异。利培酮对Aβ_25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性。

2)      复方各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且复方组无论与利培酮单药组相比还是与阳性药物加兰他敏组相比，其大鼠的逃避潜伏期均明显缩短，其中复方药物治疗15天后，其逃避潜伏期与单药治疗组逃避潜伏期相比具有显著性差异。这表明利培酮对Aβ_25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗作用与加兰他敏对其治疗作用并不排斥，两种药物对老年痴呆大鼠模型存在协同作用。

3)      复方各治疗组无论与其对应的单药组相比具有显著性差异，这表明本发明所述利培酮可以与积雪草总苷、或与积雪草总苷加兰他敏的组合，或与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合存在显著的协同作用，其中利培酮与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合不但在药物治疗效果上显著增强（特别是复方十组的治疗效果最为显著），更能改善老年痴呆症患者的运动机能，而且作用迅速，加速患者的痊愈过程。

实施例12 本发明药物组合物对D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型的治疗作用

1材料

D-半乳糖为上海试剂二厂产品；利培酮由本研究室自制。避暗自动测试仪为成都泰盟科技有限公司产品。

2实验方法

2.1老年痴呆模型小鼠的建立

取昆明系小鼠随机分成如下给药治疗组每组12只小鼠。除对照组外各治疗组小鼠每日按120mg/kg腹腔注射D-半乳糖，连续注射4周。各治疗组分别给予下述药物：

正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

利培酮高组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d；

利培酮低组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d；

积雪草总苷高组：灌胃给予积雪草总苷10mg/kg/d；

积雪草总苷低组：灌胃给予积雪草总苷1mg/kg/d；

加兰他敏高组：灌胃给予加兰他敏6mg/kg/d；

加兰他敏低组：灌胃给予加兰他敏3mg/kg/d；

冰片组：灌胃给予冰片0.6 mg/kg/d；

复方一组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和积雪草总苷10mg/kg/d；

复方二组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和积雪草总苷1mg/kg/d；

复方三组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d和积雪草总苷10mg/kg/d；

复方四组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d和积雪草总苷1mg/kg/d；

复方五组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷10mg/kg/d和加兰他敏6 mg/kg/d；

复方六组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和加兰他敏3mg/kg/d；

复方七组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和加兰他敏3mg/kg/d；

复方八组：灌胃给予利培酮5mg/kg/d和冰片0.6mg/kg/d；

复方九组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d和冰片0.6mg/kg/d；

复方十组：灌胃给予利培酮0.1 mg/kg/d、积雪草总苷1mg/kg/d、加兰他敏3mg/kg/d和和冰片0.6mg/kg/d。

2.2避暗实验行为学检测

避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室，两室之间有一洞口，箱底通以铜栅。正式实验前对各组小鼠进行训练，将小鼠头背着洞口放人明室．先适应环境3min，然后给暗室铜栅通36V电流，小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室，铜栅持续通电5min，此为训练过程。24h后进行小鼠的记忆测验，记录小鼠第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期)，若小鼠5min内仍未进入暗室。其潜伏期计作300s。

3 统计学方法

实验数据用±s表示，用SPSS11.5软件包进行统计分析，采用ANOVA和LSD’S posthoc test进行统计学分析，以P<0.05表示有显著性差异。

4  实验结果

利培酮对老年痴呆模型小鼠避暗实验的影响如表2所示。

     表 2  利培酮对老年痴呆模型小鼠避暗潜伏期的影响（±s）

 与正常组相比，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

由表2可以看出，利培酮治疗组相对于模型组小鼠避暗潜伏期显著延长（P＜0.01），提示利培酮对老年痴呆小鼠模型具有显著的预防和治疗效果，其治疗效果优于加兰他敏组。具体表现为：

1)      利培酮各治疗组的小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且无论利培酮高组还是利培酮低组与阳性药物加兰他敏组相比，均显著缩短小鼠避暗潜伏期，存在显著性差异。利培酮对小鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性。

2)      复方一组和复方二组的小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且复方组无论与利培酮单药组相比还是与阳性药物加兰他敏组相比，其小鼠避暗潜伏期均明显缩短，具有显著性差异。这表明利培酮对小鼠老年痴呆模型的治疗作用与加兰他敏对其治疗作用并不排斥，两种药物对老年痴呆小鼠模型存在协同作用。

3)      复方各治疗组无论与其对应的单药组相比具有显著性差异，这表明本发明所述利培酮可以与积雪草总苷、或与积雪草总苷加兰他敏的组合，或与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合存在显著的协同作用，其中利培酮与积雪草总苷加兰他敏冰片的组合不但在药物治疗效果上显著增强（特别是复方十组的治疗效果最为显著），更能改善老年痴呆症患者的运动机能，而且作用迅速，加速患者的痊愈过程。

本发明实施例11或实施例12中表明利培酮作用于老年性痴呆的机制与其他药物作用于老年痴呆症的药物并不冲突，其可以联合使用，并能够取得治疗上的协同作用。

Claims (4)

1.一种治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的药物活性成分由利培酮、积雪草总苷、加兰他敏和冰片组成，所述利培酮、积雪草总苷、加兰他敏以及冰片的重量比为1：10：30：6。

2.如权利要求1所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂。

3.如权利要求2所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂中每一制剂单位含有利培酮的有效量为0.1mg-100mg。

4.权利要求1所述治疗老年痴呆症的药物组合物在制备老年痴呆症治疗药物中的用途。